Neurofibromatosis: que es, síntomas, tratamiento, pronóstico

¿Qué es la neurofibromatosis?

Neurofibromatosis (NF) es una enfermedad neurocutánea caracterizada por tumores del sistema nervioso y la piel. Los tipos más comunes de neurofibromatosis son los tipos 1 y 2, y ambos son autosómicos dominantes. La neurofibromatosis tipo 1 (NF1), también conocida como enfermedad de von Recklinghausen, se manifiesta como neurofibromas, manchas de café y leche, pecas y gliomas. La neurofibromatosis tipo 2 (NF2) se caracteriza por schwannomas vestibulares y meningiomas. El tratamiento de la neurofibromatosis tipo 1 y 2 incluye seguimiento clínico y, si es necesario, intervención médica.

Existe una tercera condición relacionada llamada schwannomatosis. Aunque la schwannomatosis puede compartir muchas similitudes con la NF1 y la NF2, la evidencia actual sugiere que es un trastorno genético separado. La schwannomatosis se diagnostica con mayor frecuencia en adultos de 30 años o más.

Signos y síntomas

Los síntomas de la neurofibromatosis tipo 1 incluyen:

• la presencia de manchas de color marrón claro en la piel (manchas de “café con leche”);
• La aparición de dos o más neurofibromas (protuberancias del tamaño de un guisante) que pueden crecer en el tejido nervioso o debajo de la piel.
• la manifestación de pecas debajo de las axilas o en el área de la ingle;
• La aparición de pequeños bultos de pigmento amarillo-marrón en el iris de los ojos (nódulos de Lish);
• tumores a lo largo del nervio óptico del ojo (óptica glioma);
• curvatura severa de la columna (escoliosis);
• agrandamiento o deformación de otros huesos del sistema esquelético.

Los síntomas de la NF1 varían de un paciente a otro. Los relacionados con la piel suelen estar presentes al nacer, en la infancia y en el décimo cumpleaños del niño. Los neurofibromas pueden aparecer entre los 10 y los 15 años. Los síntomas como las manchas de capuchino, las pecas y los nódulos de Lish presentan un riesgo mínimo o nulo para la salud de una persona. Aunque los neurofibromas suelen ser un problema cosmético para las personas con NF1, a veces pueden causar angustia psicológica. Los síntomas pueden aliviarse gravemente en el 15% de los pacientes con NF1. Los neurofibromas pueden crecer dentro del cuerpo y afectar los sistemas de órganos. Los cambios hormonales durante la pubertad y / o incluso el embarazo pueden aumentar el tamaño de los neurofibromas. Aproximadamente el 50% de los niños con NF1 tienen problemas del habla, problemas de aprendizaje, epilepsia, hiperactividad.

Los síntomas de la neurofibromatosis tipo 2 incluyen:

• tumores a lo largo del octavo par craneal (schwannomas);
• meningiomas y otros tumores cerebrales;
• ruido en los oídos y la cabeza (tinnitus), pérdida de audición y / o sordera;
• catarata En edad temprana;
• tumores espinales;
• problemas de equilibrio;
• pérdida muscular (amiotrofia)

Los pacientes con NF2 desarrollan tumores que crecen en el octavo par craneal y en el nervio vestibular. Estos tumores a menudo ejercen presión sobre los nervios auditivos, lo que resulta en pérdida de audición. La pérdida auditiva puede comenzar desde la adolescencia. Durante la adolescencia también pueden aparecer acúfenos, mareos, entumecimiento facial, problemas de equilibrio y dolores de cabeza crónicos. Puede producirse entumecimiento en otras partes del cuerpo debido a tumores de la médula espinal.

Una afección relacionada, la schwannomatosis, no se desarrolla en el octavo par craneal y no causa pérdida de audición. La schwannomatosis causa dolor principalmente en cualquier parte del cuerpo. Aunque la schwannomatosis también puede provocar entumecimiento, debilidad o problemas de equilibrio como NF1 y NF2, los síntomas son menos graves.

Causas y factores de riesgo

La NF1 es una enfermedad hereditaria autosómica dominante. El gen NF-1 se encuentra en el cromosoma 17 y codifica un producto génico llamado neurofibromina. Esta proteína se expresa ampliamente en varios tejidos y actúa como un gen supresor de tumores al suprimir el producto génico. RAS. Mutación o deleción genética NF-1 conduce a la neurofibromatosis tipo 1 y, como resultado, a la proliferación de muchos neurofibromas y otros tumores. Como enfermedad autosómica dominante (EA) con una penetrancia del 100%, afecta a todas las generaciones de pacientes.

En algunos pacientes, la NF2 también se hereda de forma autosómica dominante. El gen anormal puede heredarse de cualquiera de los padres y el riesgo de transmitir el gen a la descendencia de uno de los padres es del 50%. Algunos pacientes con NF2 no tienen antecedentes familiares; y la enfermedad ocurre como una mutación esporádica (nueva) en el gen NF. La neurofibromatosis tipo 2 es causada por mutaciones en el gen NF2ubicado en el brazo largo del cromosoma 22 (22q12.2). Gene NF2 codifica una proteína conocida como merlin (neurofibromin 2 o schwannomine) que actúa como un gen supresor de tumores. Merlín se encuentra en las células de Schwann del sistema nervioso.

Epidemiología

La neurofibromatosis tipo 1 representa aproximadamente el 96% de todos los casos. La prevalencia es de 1 de cada 3000 nacimientos. Esto ocurre por igual entre sexos y razas. El 50% de los pacientes tiene una mutación espontánea y la otra mitad tiene una mutación hereditaria. Penetrancia 100% con expresividad variable. La neurofibromatosis tipo 2 representa aproximadamente el 3% de todos los casos y tiene una prevalencia de 1 de cada 33.000 nacimientos a 1 de cada 87.410. No hay prejuicios raciales ni de género. La NF tipo 2 se manifiesta de manera diferente en diferentes familias.

Fisiopatología

La neurofibromatosis tipo 1 es causada por una mutación en el cromosoma 17, que codifica una proteína citoplasmática conocida como neurofibromina. Esta proteína es un supresor de tumores y, por tanto, actúa como regulador de las señales de proliferación y diferenciación celular. La disfunción o la falta de neurofibromina puede interferir con la regulación y causar una proliferación celular descontrolada, lo que da lugar a tumores (neurofibromas) que caracterizan a la NF1. Neurofibromas causados ​​por NF-1, están compuestos por células de Schwann, fibroblastos, células perineuronales, mastocitos y axones incrustados en la matriz extracelular. Otra función de la neurofibromina es unirse a los microtúbulos, que juegan un papel en la liberación de adenilato ciclasa y su actividad. La adenilil ciclasa juega un papel importante en el sistema cognitivo (cognitivo). El papel de la neurofibromina en la actividad de la adenilato ciclasa explica por qué los pacientes con NF1 experimentan deterioro cognitivo.

La neurofibromatosis tipo 2 es causada por una mutación en el cromosoma 22. La mutación ingresa al gen supresor de tumores. NF2. El gen generalmente codifica una proteína citoplasmática conocida como merlín. La función normal del merlin es regular la actividad de varios factores de crecimiento, una copia mutada del gen conduce a la pérdida de función del merlin. La pérdida de función conduce a un aumento en la actividad de los factores de crecimiento, generalmente regulados por merlin, lo que conduce a la formación de tumores asociados con NF2.

Diagnósticos

La neurofibromatosis se diagnostica mediante una combinación de síntomas. Para que los niños sean diagnosticados con NF1, deben mostrar al menos dos de los síntomas anteriores asociados con NF1. El examen físico generalmente lo realiza un médico familiarizado con la afección. Los médicos pueden usar lámparas especiales para examinar la piel en busca de imperfecciones. Los médicos también pueden confiar en la resonancia magnética (MRI), los rayos X, la tomografía computarizada (TC) y los análisis de sangre para buscar defectos en el gen. NF1.

En el caso de la NF2, los médicos prestarán mucha atención a la pérdida auditiva. Las pruebas de audición, así como las pruebas de diagnóstico por imágenes, se utilizan para buscar tumores en los nervios auditivos, la médula espinal o el cerebro y sus alrededores. La audiometría y las respuestas evocadas auditivas del tronco encefálico pueden ayudar a determinar si el octavo par craneal está funcionando correctamente. Los antecedentes familiares de NF2 también son un enfoque diagnóstico clave.

Las pruebas genéticas también se utilizan para diagnosticar enfermedades. Las pruebas realizadas antes del nacimiento (prenatales) ayudan a identificar a las personas que tienen antecedentes familiares de la enfermedad pero que aún no presentan síntomas. Sin embargo, las pruebas genéticas no predicen la gravedad de la neurofibromatosis. Las pruebas genéticas se realizan mediante análisis directo de mutaciones genéticas o mediante análisis de ligamiento. El análisis de mutaciones tiene como objetivo identificar cambios genéticos específicos que causan neurofibromatosis. El análisis de ligamiento es útil cuando el análisis de mutaciones no proporciona suficiente información concluyente. El análisis de ligamiento toma análisis de sangre de varios miembros de la familia para rastrear el cromosoma que lleva el gen causante de la enfermedad dos o más generaciones después. Una prueba de adhesión con una precisión de aproximadamente el 90% determina la presencia de neurofibromatosis en un paciente.

Tratamiento

Las manchas café con leche y los neurofibromas benignos no requieren tratamiento. La extirpación quirúrgica se puede realizar en lesiones sintomáticas, pero puede ocurrir una recaída. Los neurofibromas plexiformes tienen potencial maligno. El riesgo de desarrollar neurofibromas plexiformes en tumores malignos de la vaina del nervio periférico es del 8% al 13%. Deben sospecharse si el dolor dura más de un mes, aparecen nuevos déficits neurológicos, el neurofibroma cambia de suave a duro o un rápido aumento de tamaño. Estos cánceres se tratan con una escisión local amplia. Se ha demostrado que imatinib reduce el tamaño del neurofibroma plexiforme.

El seguimiento de cualquier cambio neurológico y la derivación a un neurólogo es de suma importancia. Estos cambios pueden estar asociados con el desarrollo de un tumor. Se recomienda un examen oftalmológico continuo para controlar el desarrollo de gliomas ópticos. La quimioterapia es el tratamiento de elección para los gliomas del nervio óptico.

Es muy importante vigilar a los niños para detectar dificultades de aprendizaje y problemas de conducta. El asesoramiento puede ser beneficioso para los pacientes, ya que mantiene un patrón de herencia autosómico dominante de la enfermedad.

- Neurofibromatosis tipo 2.

Los pacientes con neurofibromatosis tipo 2 requieren una evaluación auditiva. La evaluación oftálmica, la resonancia magnética, la audiología y los potenciales evocados del tronco encefálico son importantes para el tratamiento de estos pacientes. La cirugía sigue siendo el tratamiento de primera línea para los tumores sintomáticos, pero la tasa de recurrencia es del 44%. Se puede utilizar radiación, pero aumenta el riesgo de transformación maligna. Bevacizumab, un inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (anti-VEGF), es un anticuerpo monoclonal que puede usarse para el tratamiento médico de pacientes con neurofibromatosis tipo 2. El fármaco redujo el tamaño del tumor en el 53% de los casos y mejoró la audición en el 57%. Los pacientes con sospecha de neurofibromatosis tipo 2 deben someterse a una resonancia magnética de la cabeza y la columna. Es muy importante realizar incisiones finas a través de los canales del oído interno. El tratamiento se realiza si el tumor comprime el tronco del encéfalo.

Pronóstico

El pronóstico de los pacientes con NF1 y NF2 depende de la gravedad de la enfermedad, la presencia de malignidad y el grado de deformidad. Las personas con una enfermedad leve pueden tener una expectativa de vida razonable, pero las personas con una enfermedad de moderada a grave tienen una mala calidad de vida. Si los tumores se detectan tarde en NF2, los resultados son malos y la calidad de vida se reduce.

- Para resumir.

La neurofibromatosis se maneja mejor con un equipo interprofesional que incluye dermatólogos, neurólogos, pediatras y asesores genéticos. La clave es monitorear al paciente en busca de tumores del SNC que, si se detectan tardíamente, tienen un pronóstico desfavorable. Debe haber asesoramiento genético disponible para los pacientes con un niño afectado. Un dermatólogo, oftalmólogo, neurocirujano, neurólogo y cirujano general deben monitorear a los pacientes con regularidad para asegurarse de que no se desarrollen lesiones masivas en el cuerpo.