Síndrome de Li-Fraumeni: que es, síntomas, tratamiento, pronóstico

¿Qué es el síndrome de Li-Fraumeni?

Síndrome de Li-Fraumeni (SLF) es un historial familiar hereditario de una amplia gama de ciertos cánceres (carcinomas), a menudo raros. Está asociado con un cambio (mutación) en un gen supresor de tumores conocido como TP53. La proteína p53 resultante producida por el genoma está dañada (o funciona mal) y no puede ayudar a prevenir el desarrollo de tumores malignos. Los niños y los pacientes jóvenes son susceptibles al desarrollo de varios tipos de cáncer, principalmente sarcoma de tejidos blandos y huesos cáncer de mama, tumores cerebrales, carcinoma de corteza suprarrenal y leucemia aguda. Otros tipos de tumores malignos observados en pacientes con síndrome de Li-Fraumeni incluyen cánceres del tracto gastrointestinal y pulmón, riñón, glándula tiroides y piel, y órganos gonadales (cáncer de ovarios, testículos y próstata).

Es importante tener en cuenta que no todas las personas con una mutación genética TP53 El cáncer ciertamente se desarrollará, pero los riesgos son mucho mayores que en la población general. El diagnóstico de SLF es fundamental para que las familias afectadas puedan buscar el asesoramiento genético y el seguimiento adecuados para la detección temprana de tumores.

SLF fue reconocido por primera vez en 1969. Frederick Lee y Joseph Fraumeni Jr. mientras estudiaban cánceres pediátricos y familiares en el Instituto Nacional del Cáncer. Describieron cuatro familias con múltiples formas tempranas de cáncer en niños y pacientes jóvenes. El síndrome fue descrito por primera vez en una publicación titulada "Síndrome de Li-Fraumeni" en 1982 por investigadores del Reino Unido, quienes describieron dos familias con múltiples formas de cáncer.

En 1990, las variantes heredadas del gen TP53 se ha descubierto que es la principal causa de SLF. Este descubrimiento ha brindado una oportunidad especial para las pruebas genéticas y las intervenciones clínicas que pueden prevenir el cáncer, detectarlo temprano y tratarlo en personas con SLF. Este descubrimiento también sirvió de impulso para futuras investigaciones moleculares. TP53, que generalmente se encuentra en el tejido tumoral de pacientes con cáncer.

Signos y síntomas

Se puede sospechar el síndrome de Li-Fraumeni si alguien tiene antecedentes personales o familiares de cáncer. Además, existen ciertos cánceres raros asociados con este síndrome que deberían alertar a los médicos sobre la posibilidad de un diagnóstico de SLF. Pacientes y familias con múltiples cánceres infantiles o cánceres raros específicos como cáncer de corteza suprarrenal, carcinoma del plexo coroideo, anaplásico rabdomiosarcoma, meduloblastoma subtipo SHH (erizo sónico) o hipodiploide leucemia linfoblástica agudadebe alertar a los médicos sobre el potencial de un síndrome de cáncer hereditario como Li-Fraumeni. Aunque cada vez más se lo conoce como síndrome de cáncer hereditario, no todos los médicos conocen el diagnóstico de SLF.

Los tumores malignos más estrechamente asociados (cánceres mayores) con SLF incluyen:

• sarcoma de tejidos blandos;
• esteosarcoma;
• cáncer de mama;
• tumores del cerebro y del sistema nervioso central (glioma, carcinoma del plexo coroideo, meduloblastoma subtipo SHH, neuroblastoma);
• carcinoma de la corteza suprarrenal;
• leucemia aguda.

Pueden aparecer otros tipos de tumores, pero los riesgos son menores que para los principales tipos de cáncer:

• adenocarcinoma de pulmón;
• melanoma;
• tumores del tracto gastrointestinal (por ejemplo, cáncer de colon o cáncer de páncreas);
• carcinoma renal;
• carcinoma de tiroides;
• carcinomas de los órganos gonadales (por ejemplo, Cancer testicular, ovarios, próstata).

En pacientes con SLF, aproximadamente el 50% de los cánceres se desarrollarán a los 40 años y hasta el 90% probablemente a los 60 años, mientras que cómo las mujeres tienen un riesgo de casi el 100% de desarrollar cáncer durante su vida debido a su riesgo notablemente mayor de cáncer pechos Muchas personas con SLF desarrollan dos o más cánceres primarios en su vida.

Causas y factores de riesgo

El síndrome de Li-Fraumeni es causado por una variante patógena heredada (embrionaria) de un gen supresor de tumores TP53 en el cromosoma 17. El SLF se descubrió por primera vez en 1969 y, en 1979, más del 50% de todos los pacientes con cáncer se encontraron en el tejido tumoral. TP53Sin embargo, no fue hasta 1990 que se descubrió que la variante de la línea germinal TP53 es la causa del síndrome de Li-Fraumeni.

SLF sigue la herencia autosómica dominante. La mayoría de las enfermedades genéticas están determinadas por el estado de dos copias de un gen, una del padre y otra de la madre. Los trastornos genéticos dominantes ocurren cuando solo se necesita una copia de un gen alterado para causar una enfermedad específica. El gen anormal puede heredarse de cualquiera de los padres y puede resultar de una nueva mutación (cambio genético) en la persona afectada. El riesgo de transmitir el gen alterado del padre afectado a la descendencia es del 50% con cada embarazo. El riesgo es el mismo para hombres y mujeres.

La mayoría de los pacientes con SLF tienen una mutación genética TP53 línea germinal, pero en algunos, el síndrome de Li-Fraumeni se produce debido a una variante genética espontánea (nueva) que se produce en el óvulo o el esperma. En tales situaciones, el trastorno no se hereda de los padres.

Hay muchos fallos de funcionamiento conocidos. TP53y cada uno de ellos puede afectar a cada miembro de la familia de manera diferente. La mayoría de las familias con SLF tienen una incidencia muy alta de cáncer, mientras que otras no, e incluso la agresividad del síndrome varía de una familia a otra. La medida en que la opción TP53 causa tumores en una familia o en un individuo, se llama "penetrancia", un indicador de la manifestación fenotípica de un alelo en una población.

Las personas con SLF también pueden estar predispuestas a los riesgos carcinogénicos asociados con un estilo de vida particular o la exposición ambiental, como el tabaquismo o la exposición a la radiación. Los pacientes con SLF deben tomar medidas preventivas para reducir la exposición a factores de riesgo conductuales y carcinógenos.

Poblaciones afectadas

Aunque es difícil estimar la incidencia en una población, probablemente hay más de 1000 familias multigeneracionales en todo el mundo con SLF. Hasta la fecha, se ha solicitado el sitio web de SLF a 172 países.

No hay evidencia de diferencias étnicas o geográficas en la aparición del síndrome de Li-Fraumeni. pero se ha informado de una prevalencia excepcionalmente alta de la enfermedad en el sur y sureste Brasil. La población de SLF en esta área se asoció con una variante muy específica TP53, designado como R337H. Este cambio particular en la región ha llevado a los investigadores a sospechar un solo punto de origen, con líneas familiares que se remontan a un antepasado común que emigró de Portugal hace mucho tiempo. Curiosamente, sin embargo, en contraste con el 90% de riesgo de por vida de desarrollar carcinomas en la mayoría de los pacientes con síndrome de Li-Fraumeni, la población Brasil con esta "mutación fundadora" tiene un riesgo de cáncer de por vida de aproximadamente el 60%, que tiene una tasa relativamente favorable. tasa de supervivencia.

Diagnósticos

El síndrome de Li-Fraumeni se diagnostica en función de la presencia de una variante denominada patógena o probable patógena en el gen. TP53.

Prueba genética TP53 generalmente se considera en función de los siguientes criterios.

- Investigación clínica (cribado clínico y pruebas genéticas).

El potencial de las pruebas genéticas (y las implicaciones de los resultados) siempre debe incluir conversaciones con el asesor genético, los médicos y la familia.

Se pueden utilizar los siguientes criterios para determinar si se deben considerar las pruebas genéticas:

SLF clásico se diagnostica cuando una persona tiene todos los siguientes criterios:

1. Sarcoma diagnosticado antes de los 45 años.
2. Un pariente del primer grado de parentesco, es decir. un padre, hermano, hermana o hijo con cáncer menor de 45 años.
3. Un pariente del primer o segundo grado de parentesco, es decir. abuela / abuelo, tía / tío, sobrina / sobrino o nieto con cáncer menor de 45 años o sarcoma a cualquier edad.

Criterios de Hompret para el diagnóstico clínico del síndrome de Li-Fraumeni - un conjunto reciente de criterios que se han propuesto para identificar a las familias afectadas que van más allá de los criterios clásicos enumerados anteriormente. Diagnosticar SLF y realizar una prueba de mutación genética TP53 considerado para cualquier persona con antecedentes personales y familiares que cumpla con 1 de los siguientes 3 criterios:

1 Criterios.

• Tumor perteneciente al espectro tumoral SLF, hasta los 46 años. Esto significa cualquiera de las siguientes enfermedades: sarcoma de tejidos blandos, osteosarcoma, tumor de mama premenopáusico, tumor cerebral, carcinoma de la corteza suprarrenal, leucemia o cáncer de pulmón
• Al menos 1 miembro de una familia de primer o segundo grado con un tumor asociado con el síndrome de Li-Fraumeni para excluyendo el cáncer de mama si la persona tiene un tumor de mama maligno antes de los 56 años o con múltiples Tumores.

2 Criterios.

• Una persona con múltiples tumores, a excepción de múltiples tumores de mama, 2 de los cuales pertenecen al espectro tumoral SLF, y el primero ocurrió antes de los 46 años.

3 Criterios.

• Una persona diagnosticada con carcinoma de la corteza suprarrenal o un tumor del plexo coroideo, es decir, membranas alrededor del cerebro, independientemente de los antecedentes familiares.

Además, los pacientes con rabdomiosarcoma anaplásico, las mujeres con cáncer de mama menores de 31 años, los pacientes con La leucemia linfoblástica aguda hipodiploide y el meduloblastoma del subtipo SHH deben examinarse independientemente de la situación familiar. anamnesia.

Síndrome similar a Li-Fraumeni (LFPS) - otro conjunto similar de criterios para las familias afectadas que no cumplen los criterios clásicos (ver encima). Hay dos definiciones sugeridas de LFPS:

1 definición de LFPS, denominada definición de Birch:

• Una persona a la que se le haya diagnosticado cáncer, sarcoma, tumor cerebral o corteza suprarrenal infantil menores de 45 años.
• Un familiar de primer o segundo grado al que se le ha diagnosticado un cáncer de SLF típico, como sarcoma, carcinoma de mama, tumor cerebral, tumor de la corteza suprarrenal o leucemia, en cualquier la edad
• Familiares de primer o segundo grado de parentesco con diagnóstico de cáncer antes de los 60 años.

2 Definición de LFPS, denominada definición de Iles:

• 2 familiares de primer o segundo grado diagnosticados con cáncer de SLF típico, como sarcoma, carcinoma de mama, carcinoma cerebral, tumor de la corteza suprarrenal o leucemia, a cualquier edad.

- Otros factores de riesgo específicos del cáncer de mama a considerar:

Una mujer que tiene antecedentes de cáncer de mama a una edad más temprana y no tiene una mutación identificable en los genes 1 o 2 del cáncer de mama llamada BRCA1 o BRCA2, puede tener una mutación TP53.

Se estima que una mujer a la que se le diagnostica carcinoma de mama antes de los 30 años y no tiene una mutación BRCA tiene una mutación TP53 del 4% al 8%.

Las mujeres con cáncer de mama diagnosticado entre las edades de 30 y 39 también pueden tener un riesgo levemente mayor de mutación TP53.

En mujeres más jóvenes con carcinoma de mama, la mutación TP53 también puede ocurrir con cualquiera de los siguientes: antecedentes familiares de neoplasias malignas, especialmente aquellas asociadas con SLF, antecedentes personales de un tumor de mama positivo para marcadores de estrógeno, progesterona y HER2 / neu, también conocidos como cáncer de mama "triple positivo", y antecedentes personales de cáncer adicional asociado con el síndrome Li-Fraumeni.

Tratamientos estándar

Actualmente no existe un tratamiento estándar para el síndrome de Li-Fraumeni. Con algunas excepciones, la oncología en pacientes con SLF se trata de la misma manera que la oncología en otros pacientes, pero continúa la investigación sobre la mejor manera de manejar estos tipos de neoplasias malignas implicadas en SLF.

Los estudios han demostrado que los pacientes con SLF parecen tener un mayor riesgo de cáncer inducido por radiación, por lo que el uso de la radioterapia debe abordarse con precaución. Por esta razón, debe limitar las exploraciones por tomografía computarizada (TC) y otros métodos de diagnóstico asociados con la radiación ionizante. Sin embargo, no se debe evitar la radioterapia si los beneficios superan los riesgos.

Debido a que las personas que viven con SLF son propensas a desarrollar varios tipos diferentes de cáncer, las personas deben asegurarse de incluir medidas preventivas simples como protección solar y dejar de consumir tabaco.

Los pacientes con síndrome de Li-Fraumeni son propensos a la ansiedad, depresión y trastornos clínicamente significativos. El seguimiento psicológico es importante, al igual que el apoyo.

Pronóstico

No hay diferencia en el tratamiento del cáncer de SLF y otros tumores malignos que ocurren esporádicamente. Los avances en el tratamiento del cáncer en los niños han aumentado la tasa de supervivencia a largo plazo de la mayoría de los niños. Las complicaciones comunes en los sobrevivientes incluyen neoplasias primarias secundarias, que ocurren con mayor frecuencia dentro de los 6 a 12 años posteriores al primer tumor.

Un segundo cáncer puede surgir de una predisposición genética como mutaciones constitucionales. TP53. El riesgo de un segundo cáncer aumenta con la edad cuando se diagnostica el primer cáncer. El riesgo de un segundo tumor aumenta con la exposición a la radiación, por lo que las personas deben evitar o minimizar la exposición a la radiación diagnóstica y terapéutica siempre que sea posible. Tienen predisposición al desarrollo de tumores primarios posteriores (especialmente sarcomas) en los campos de radiación previos.

La probabilidad acumulada de que una persona afectada por SLF desarrolle un segundo cáncer es cercana al 60% 30 años después de desarrollar el primer cáncer.

Complicaciones

Las personas con síndrome de Li-Fraumeni pueden volverse resistentes a la quimioterapia. El riesgo de otros tipos primarios de carcinoma aumenta si se produce una mutación en la línea germinal. Existe evidencia de que una mutación genética TP53 puede hacer que una persona sea hipersensible a la radiación ionizante. Personas con mutaciones TP53 La exposición a la línea germinal debe evitarse o minimizarse tanto como sea posible.