Laroni sündroom: mis see on, põhjused, sümptomid, ravi, prognoos

Mis on Laroni sündroom?

Laroni sündroom See on äärmiselt haruldaste geneetiliste häirete rühm, mille puhul keha ei saa kasvuhormooni kasutada (lühend. GR), mida see toodab. Laroni sündroomi võivad põhjustada kasvuhormooni retseptori (GH) geeni mutatsioonid või geenide mutatsioonid osaleb rakus toimimisrajal pärast seda, kui kasvuhormoon seondub oma retseptoriga, takistades selle tootmist insuliinitaoline kasvufaktor 1 (IGF-1, IGF-1), aine, mis vastutab kasvuhormooni mõju eest kehale. Veelgi harvemini tekivad rekombinantse GH -ga ravitud GH geeni deletsiooniga lastel antikehad, mis blokeerivad kasvuhormooni seondumist selle retseptoriga. Mõjutatud lapsed ei saa normaalselt kasvada.

STH puudulikkusega lastel, keda ravitakse IGF-1-ga enne puberteeti, on paranenud kasv, kuid Erinevalt GH puudulikkusega lastest, kes saavad ravi rekombinantse GH -ga, ei taastu nad normaalsest kasvu. Nende seisundite ravi on efektiivne ainult siis, kui kasvavad luud on veel avatud, st. enne noorukiea lõppu. IGF-1 tundlikkus, mis on tingitud IGF-1 retseptori mutatsioonist, jäljendab Laroni sündroomi, kuid põhjustab vähem tõsist kasvuhäiret ja reageerib mõnevõrra ravile rekombinantse GH-ga.

Laroni sündroomi iseloomustab lühike ja aeglane luude kasv ning normaalne kuni kõrge ringleva kasvuhormooni tase. Muud levinud sümptomid on hilinenud puberteet, punnis laup, madal veresuhkur imikueas ja varases lapsepõlves ning rasvunud täiskasvanueas. Välja arvatud äärmiselt haruldane sündroomi vorm, kus IGF-1 geen on defektne, kuid aju areng on normaalne, ilmselt seetõttu, et IGF-1 on võimalik saada loote elu jooksul ilma kasvuhormooni stimuleerimiseta teistes tingimused. Mõnedel, kuid kindlasti mitte kõigil, patsientidel, kellel esineb harvemini IGF-1 retseptori puudulikkus, võib olla kerge vaimupuue.

Ajalugu

Laron ja tema kolleegid Iisraelist teatasid STH puudulikkusest esimest korda 1966. aastal, tuginedes 1958. aastal alanud ja praeguseni kestvatele tähelepanekutele. Nende kirjeldatud sündroomi molekulaarne alus - STH geeni mutatsioon mõnedel Iisraeli patsientidel oli esimest korda kirjeldatud 1989. aastal ja sellest ajast alates on paljud teadlased leidnud selle geenist üle 60 erineva mutatsiooni orav. Viimase 15 aasta jooksul on kirjeldatud geenide mutatsioone kasvuhormooni toimerajal pärast selle seondumist kasvuhormooniga ja seostatud IGF-1 puudulikkuse erinevate mõjudega.

Märgid ja sümptomid

Sõltuvalt geenimutatsioonidest on palju erinevaid sümptomeid (vt allpool). jaotis "Põhjused"). Väga vähestel IGF-1 geenimutatsiooniga inimestel on raske vaimupuue ja emakasisene kasvuhäire koos kurtuse ja mikrognaatiaga. GH puudus põhjustab tõsist kasvuhäiret, mõjutamata seejuures negatiivselt emakasisest kasvu või aju arengut ning mutatsiooni STAT5b, mis vastutab olulise aktivaatorvalgu eest, omab sarnast mõju kasvule, kuid on seotud ka immuunpädevuse tõsise halvenemisega. IGFALS mutatsioonid, mis mõjutavad tsirkuleeriva IGF-1 olulist stabiliseerivat koostisosa, kuigi on seotud väga madala tsirkuleeriva IGF tasemega, mõjutavad kasvu vaid mõõdukalt.

Laroni sündroomi iseloomustab raske, kuid proportsionaalne lühike kasv, mis tuleneb sündimisest algavast kasvuhäirest. Koos kasvupeetusega esineb hammaste tekkimise viivitusi. Samuti on ebavõrdsus kolju ja näo kasvu, sadula nina ja sügavalt asetsevate silmade vahel. Seksuaalne areng on mõlemast soost mõõdukalt hilinenud. Nende häiretega naistel algab menstruatsioon tavaliselt vanuses 16-19 aastat. Käed ja jalad on tavapärasest väiksemad proportsionaalselt kogu keha suurusega. Samuti võib täiskasvanud patsientidel esineda kõrge hääl ja ülekaalulisuseriti naistel.

GH kõrget taset veres leidub lastel, kuid täiskasvanutel ei pruugi see ilmneda ilma stimuleerimiseta. Paljudel noortel patsientidel on madal veresuhkur (hüpoglükeemia), mis võib olla seotud krampidega mõnedel väga väikestel lastel. Hiljuti leidsid teadlased, et Ecuadori (kus umbes 1/3 maailma elanikkonnast on tuvastatud GH-retseptorite puudulikkus) GH-puudulikkusega elanikkonnal ei olnud vähki ja diabeet koos molekulaarsete tõenditega, mis kaitsevad nende DNA vananemise muutuste eest. Selle põhjuseks võib olla kaitsev toime madala IGF-1 taseme eest ja diabeedi puudumisel hoolimata ülekaalulisusest kasvuhormooni vastureguleeriva toime puudumise tõttu.

Põhjused

Laroni sündroom on päritud autosomaalse retsessiivse geneetilise häirena ja selle põhjuseks on kasvuhormooni geeni mutatsioon või mutatsioonide tõttu geenides, mis on seotud raku toimimisrajaga pärast seda, kui GH seondub oma retseptoriga, kaasa arvatud STAT5b, IGF-1 ja IGFALS.

Retsessiivsed geneetilised häired tekivad siis, kui inimene pärib sama tunnuse ebanormaalse geeni kaks eksemplari, ühe mõlemalt vanemalt. Kui inimene pärib haiguse jaoks ühe normaalse geeni ja ühe geeni, on ta haiguse kandja, kuid tavaliselt asümptomaatiline. Kahe kandjavanema risk, kes mõlemad muudetud geeni edasi kannavad ja last nakatavad, on iga raseduse korral 25%. Lapse saamise oht, kes saab kandjaks, nagu vanem, on iga raseduse korral 50%. Tõenäosus, et laps saab normaalseid geene mõlemalt vanemalt, on 25%. Risk on meestel ja naistel sama.

Vanemad, kes on lähisugulased (vend ja õde), on suuremas riskis kui mitteseotud vanemad, kellel on sama ebanormaalne geen, mis suurendab retsessiivse geneetikaga lapse saamise riski häire.

Mõjutatud populatsioonid

Kogu maailmas on STH puudulikkuse tõttu teatatud ainult umbes 300 Laroni sündroomi juhtumist. Enamiku (90%) teatatud juhtumite etniline päritolu on teada. Kogu maailmas tuvastatud ligikaudu 250 sündroomiga haigestunud inimesest on umbes kaks kolmandikku semiidid ja pooled ülejäänud Vahemere või Lõuna-Aasia päritolu. Semiitide rühmitus hõlmab araablaste, ida- või Lähis -Ida juutide elanikkonda ja suurima rühma, geneetiliselt homogeenne 100+ Converse Ecuadoris (juudid, kes pöördusid ajal ristiusku Inkvisitsioon).

Sümptomaatilised häired

Järgmiste häirete sümptomid võivad olla sarnased Laroni sündroomiga. Võrdlused võivad olla kasulikud diferentsiaaldiagnostikas:

Lisaks Laroni sündroomi geneetilistele vormidele on võimetus normaalseks kasvuks vaatamata piisavale GH tootmisele levinud mitmetes tingimustes, sealhulgas kroonilised haigused, alatoitumine, neeruhaigus, maksahaigus ja kaasasündinud sündroomid.

• Kirstu-Sirise sündroom See on teadmata põhjusega haigus. See esineb sünnil ja mõjutab mõlemat sugu. Haigust iseloomustavad peamiselt toitumisprobleemid, sagedased hingamisteede infektsioonid ja halb kasv.
• Cockayne'i sündroom Kas progresseeruv häire, mis avaldub teisel eluaastal. Seda iseloomustab suurenenud tundlikkus päikesevalguse suhtes ja kasvupeetus.
• Kasvuhormooni puudus (GDR) on oma kõige raskemas vormis väga sarnane primaarse Laroni sündroomiga, peamine erinevus on see Laroni sündroomiga lastel on kõrge GH tase veres ja rekombinantse GH manustamine ei vii normaliseerumiseni kasvu. GHR põhjus on sageli teadmata, kuid kasvuhormooni retseptori geneetilised defektid, mis vabanevad ajust ja GH molekulist pärinev hormoon, samuti tegurid, mis põhjustavad teiste hormoonide puudust koos hormooniga kasvu. Seda saab üsna lihtsalt ja usaldusväärselt ravida rekombinantsete GH süstidega.
• Vesipea - haigusseisundit võib segi ajada Laroni sündroomiga, mis on tingitud STH puudulikkusest imikueas, mis on tingitud lauba punnitamisest. sklera (tunica albuginea) silma iirise kohal, väike nägu kolju suhtes ja punnis veenid pea. Pea kiiret kasvu ei ole aga Laroni sündroomi puhul näha, nagu võib näha hüdrotsefaalia korral.

Häireid, mida lühike kasv võib põhjustada, on palju rohkem.

Diagnostika

Laroni sündroomi diagnoos tehakse tavaliselt siis, kui võimetusega kasvada kaasneb tüüpiline näo välimus ja keskne turse, mis viitab GH puudulikkusele, kuid koos suurenenud taseme tuvastamisega GR.

Standardravi

Haruldaste haiguste ravim rhIGF-1 (rekombinantne IGF-1) on heaks kiidetud lastele, kelle kasvuhäired on seotud GH puudulikkusega või GH-d inaktiveerivate antikehadega.

Laroni sündroomi ravi inimese rekombinantse GH -ga ei ole efektiivne, kuna keha ei saa hormooni kasvamiseks kasutada. Rekombinantne IGF-1-ravi on seotud hüpoglükeemia ohuga, mida saab vältida söötmisega. Õnneks ei täheldatud hüpoglükeemia pikaajalisi mõjusid.

Geneetilist nõustamist soovitatakse ka patsientidele ja nende peredele.

Prognoos

Pikaajaline prognoos näib olevat normaalne STH puudulikkusega ja retseptorijärgsete defektidega patsientidel, välja arvatud mutatsioon STAT5b. Tegelikult on STH puudulikkusega isikutel vaatamata rasvumisele suurenenud tundlikkus insuliini ja neil ei arene diabeet ning neid saab ka vähi eest kaitsta.

Inimesed, kellel on mutatsioon STAT5bon tõenäoliselt kroonilise eluea tõttu madal eeldatav eluiga kopsuhaigused.