Mukopolüsahharidoos: mis see on, tüübid, sümptomid, ravi, prognoos

Mis on mukopolüsahharidoos?

Mukopolüsahharidoosid (lühend. IPU)Kas pärilike ainevahetushaiguste rühm, mis on põhjustatud teatud ensüümide puudumisest või talitlushäiretest, on vajalik, et keha saaks lagundada glükosaminoglükaanideks nimetatavaid molekule, mis on pikad suhkruahelad (süsivesikud). meie rakkudest. Need rakud aitavad ehitada luid, kõhre, kõõluseid, sarvkesta, nahka ja sidekoe. Glükoosaminoglükaane (varem nimetati mukopolüsahhariidideks) leidub ka liigeseid määrivas vedelikus.

Mukopolüsahharoosiga patsiendid ei tooda piisavalt ühte 11 -st ensüümist, mis on vajalik lagundamiseks need suhkruahelad muutuvad valkudeks ja lihtsamateks molekulideks või toodavad ensüüme, mis ei tööta korralikult tee. Aja jooksul kogunevad need glükosaminoglükaanid vererakkudesse, ajusse ja seljaaju ning sidekoesse. Tulemuseks on püsiv, progresseeruv rakkude kahjustus, mis mõjutab välimust inimlikud, füüsilised võimed, organite ja süsteemide toimimine ning enamikul juhtudel ka vaimsed arengut. Sümptomid võivad erinevat tüüpi häirete puhul olla sarnased või erinevad.

Mukopolüsahharidoosid liigitatakse laiemasse haiguste rühma, mida nimetatakse lüsosomaalsed ladustamishaigused. Need on haigused, mille puhul suur hulk molekule laguneb tavaliselt väiksemateks osadeks rakusisesed sektsioonid, mida nimetatakse lüsosoomideks, kogunevad kahjulikes kogustes keha rakkudesse ja kudedesse, eriti lüsosoomides. Lüsosoomide põhiülesanne on mittefunktsionaalsete rakkude ja muude materjalide (sealhulgas bakterite ja rakujäätmete) seedimine.

Teine lüsosomaalne säilitushaigus, mida sageli segatakse mukopolüsahharidoosiga, on mukolipidoos. Selle haiguse korral koguneb lisaks väiksematele süsivesikutele, mida nimetatakse suhkruteks, liigne kogus rasvhappeid, mida tuntakse lipiididena (teine ​​elusrakkude põhikomponent). Mukolipidoosiga patsientidel võivad olla mukopolüsahharoosiga seotud ühised kliinilised tunnused (teatud näojooned, luude kõrvalekalded ja ajukahjustused), aga need haigused erinevaid.

Märgid ja sümptomid

Mukopolüsahharidoosidel on palju ühiseid kliinilisi tunnuseid, kuid erineva raskusastmega. Need tunnused võivad sündides ilmneda või mitte, kuid glükoosaminoglükaani kogunemine mõjutab luid, luustikku, sidekoe ja elundeid. Vanus, mil sümptomid ilmnevad, on väga erinev.

Neuroloogilised sümptomid ja tüsistused võivad hõlmata neuronite (spetsiaalsete närvirakkude, mis saadavad ja võtavad vastu signaale kogu kehas) kahjustusi. Valu ja motoorsed funktsioonid (võime alustada ja kontrollida lihaste liikumist) võivad olla seljaaju või perifeerse närvi närvide või närvijuurte kokkusurumise tulemus süsteem. Perifeerne närvisüsteem ühendab aju ja seljaaju sensoorsete organitega, nagu silmad, aga ka teiste organite, lihaste ja kudedega kogu kehas. MPS -iga inimestel võib olla normaalne intelligentsus või sügav vaimne alaareng, arenguhäired või tõsised käitumisprobleemid. Paljudel inimestel on probleeme hüperaktiivsusega, depressioon, kõne- ja kuulmispuue. Vesipea, tserebrospinaalvedeliku liigne kogunemine ajus, mis võib põhjustada suurenenud intrakraniaalne rõhk, leidub sageli mõningates mukopolüsahharoosides.

Füüsiliste sümptomite hulka kuuluvad tavaliselt karedad näojooned (sealhulgas lame ninasild, paksud huuled ning suu ja keele laienemine), ebaproportsionaalne lühike kasv. lühike torso (kääbus), luude ebanormaalne suurus ja / või kuju (düsplaasia) ja muud skeleti ebakorrapärasused, paksenenud nahk, suurenenud organid, kuidas maks või põrn, hernias, kusepidamatus ja liigsed karvad kehal. Lühikesed ja sageli küünistega sarnased käed, progresseeruv liigesejäikus ja karpaalkanali sündroom võib piirata käte liikuvust ja funktsiooni. Korduvad hingamisteede infektsioonid, obstruktiivsed kopsuhaigused ja obstruktiivne uneapnoe. Paljud patsiendid kannatavad ka südamehaiguste all, sageli laienenud või kahjustatud südameklapid. MPS -iga inimestel on ka oluliselt lühem eluiga.

Mukopolüsahharooside tüübid

On tuvastatud seitse erinevat kliinilist tüüpi ja palju mukopolüsahharidooside alatüüpe. Kuigi iga mukopolüsahharidoos (MPS) on kliiniliselt erinev, kogeb enamik inimesi normaalse arengu perioodi, millele järgneb füüsilise ja / või vaimse funktsiooni halvenemine.

I tüüpi MPS Sümptomite raskusastme alusel on see ajalooliselt jagatud kolmeks suureks rühmaks - Gurler, Gurler-Scheie ja Sheye (raskuse kahanevas järjekorras). (Scheie sündroom oli varem tuntud kui V tüüpi MPS, enne kui see lisati I tüüpi MPS -i.) I tüüpi mukopolüsahharidoosi võib vaadelda pideva spektrina haigused, mille ühes otsas on kõige raskemini haigestunud ja teises vähem (nõrgenenud) patsient ning nende vahel lai valik erinevaid raskusastmed. Kõigil MPS I-ga inimestel puudub glükoosaminoglükaanide lagundamiseks vajalik ensüüm alfa-L-iduronidaas või see on ebapiisav.

MPS l -ga lastel ei esine sageli sündides mingeid sümptomeid, kuid neil tekivad komplikatsioonid pärast esimest eluaastat. Neuroloogiliste sümptomite hulka võivad kuuluda hüdrotsefaalia (tserebrospinaalvedeliku liigne kogunemine ajus), laienenud pea ja sarvkesta hägusus lapse kasvades. Muud tavalised neuroloogilised tüsistused võivad hõlmata nägemiskahjustust ja nägemise kaotust, karpaalkanali sündroomi või muud närvi kokkusurumist ning liigeste liikuvuse piiramist.

• Kergema MPS l -ga lastel võib olla normaalne intelligentsus või kerge kuni keskmine vaimupuue või õpiraskused. Mõnel lapsel võib olla vaimseid probleeme. Noorukieas hingamisprobleemid, uneapnoe ja südamehaigused. Inimesed, kellel on kõige raskem MPS, võivad ellu jääda täiskasvanueas, samas kui teised selle spektri esindajad võivad elada teismelise või 20ndate eluaastate lõpuni.
• MPS I (Hurleri sündroom) kõige raskema vormi korral tekib arengupeetus esimese eluaasta lõpuks. Tavaliselt lõpetavad lapsed arengu 2–4 -aastaselt. Sellele järgneb vaimse võimekuse järkjärguline langus ja füüsiliste oskuste kadumine. Keel võib kuulmislanguse tõttu olla piiratud. Füüsilised sümptomid hõlmavad kasvu aeglustumist esimese eluaasta lõpuni, lühikest kasvu, luustiku mitmeid kõrvalekaldeid, herniat, erinevaid näojooni ja laienenud elundeid. Mõnel imikul võib olla raske toita. Raske MPS I -ga lapsed surevad sageli enne 10 -aastaseks saamist obstruktiivse hingamisteede haiguse, hingamisteede infektsioonide või südame tüsistuste tõttu.

II tüüpi MPS (nimetatud ka jahimehe sündroom) on põhjustatud ensüümi iduronaat-2-sulfataasi puudumisest (mis lagundab rakkudes glükoosaminoglükaane, hepariinsulfaati ja dermataansulfaati). Ehkki seda jagati kunagi sümptomite raskusastme alusel kahte rühma, peetakse II tüüpi mukopolüsahharidoosi ka pidevaks haiguste spektriks. MPS II on ainus mukopolüsahharidoos, mille korral ainult ema saab defektse geeni oma pojale edasi anda (nn X-seotud retsessiivne pärand). Haigus esineb peaaegu eranditult noortel meestel, kuigi juhtumeid on teatatud naistest.

• Raskema II tüüpi MPS -iga lastel on palju samu neuroloogilisi ja füüsilisi omadusi, mis on seotud raske I tüüpi MPS -iga, kuid millel on kergemad sümptomid. Tavaliselt algab haigus 2–4 -aastaselt. Arengu vähenemine toimub tavaliselt vanuses 18 kuni 36 kuud, millele järgneb järkjärguline oskuste kaotus. Teised neuroloogilised sümptomid võivad hõlmata koljusisese rõhu tõusu, liigesejäikust, võrkkesta degeneratsiooni ja progresseeruvat kuulmislangust. Valkjas nahakahjustusi võib leida õlgadel, seljal ja ülemistel jäsemetel. Tavaliselt sureb 15 -aastaselt ülemiste hingamisteede haigused või kardiovaskulaarne puudulikkus.
• Kergema MPS II -ga lapsi diagnoositakse sageli teisel elukümnendil. Intelligentsust ja sotsiaalset arengut see ei mõjuta. Nende laste füüsiline puue on vähem ilmne ja areneb palju aeglasemalt ning luustiku probleemid võivad olla vähem tõsised. Kergema MPS II -ga inimesed võivad elada 50 -aastaseks või vanemaks, kuigi hingamisteede ja südame tüsistused võivad kaasa aidata enneaegsele surmale.

MPS tüüp III (nimetatud ka sündroom Sanfilippo) iseloomustavad rasked neuroloogilised sümptomid, sealhulgas progresseeruv dementsusagressiivne käitumine, hüperaktiivsus, epilepsia, teatud kurtus ja nägemise kaotus ning võimetus magada kauem kui paar tundi korraga. III tüüpi mukopolüsahharidoos mõjutab lapsi erinevalt ja mõnel lapsel areneb see kiiremini kui teistel. Vaimsete ja motoorsete oskuste varane areng võib mõnevõrra edasi lükata. Haigetel lastel on õppimisvõime märgatavalt vähenenud vanuses 2 kuni 6 aastat, millele järgneb võimalik keeleoskuse kaotus ja osaline või täielik kuulmislangus. Need lapsed kipuvad esmalt kaotama õpitud sõnad ja seejärel kaotama motoorse funktsiooni. Mõni laps ei pruugi kunagi rääkima õppida. Haiguse progresseerudes muutuvad lapsed jalgadel ebastabiilsemaks ja enamik neist ei saa 10 -aastaselt kõndida.

III tüüpi MPS -iga patsientide eeldatav eluiga on äärmiselt mitmekesine. Enamik inimesi, kellel on MPS III, elab noorukieas ja mõned elavad 20–30-aastaseks.

III tüüpi mukopolüsahharoosil on neli erinevat alatüüpi, millest igaüks on põhjustatud mõne teise ensüümi muutusest, mis on vajalik heparaansulfaadi suhkruahela täielikuks lõhkumiseks. Nende nelja tüübi vahel on vähe kliinilisi erinevusi, kuid sümptomid tunduvad olevat kõige tõsisemad ja arenevad kiiremini A -tüüpi lastel.

• MPS IIIA põhjustab puuduv või muutunud ensüüm heparaan N- sulfataas.
• MPS IIIB on põhjustatud ensüümi alfa puudumisest või puudusest N- atsetüülglükoosaminidaas.
• MPS IIIC tuleneb atsetüül-CoA ensüümi puudumisest või muutumisest: alfa-glükoosamiidatsetüültransferaas
• MPS IIID on põhjustatud ensüümi puudumisest või puudusest N- atsetüülglükoosamiin-6-sulfaat.

MPS IV tüüp (nimetatud ka Morquio sündroom) on kaks alatüüpi, mis tulenevad ensüümide puudumisest või puudumisest N- atsetüülgalaktoosamiin-6-sulfataas (tüüp A) või beeta-galaktosidaas (tüüp B), mis on vajalikud keratiinsulfaadi suhkruahela lagundamiseks. Kliinilised tunnused on mõlemat tüüpi sarnased, kuid IVB tüüpi MPS -i puhul vähem väljendunud. Tekib vanuses 1 kuni 3 aastat. Neuroloogilised tüsistused hõlmavad seljaajunärvi ja närvijuure kokkusurumist äärmuslike, progresseeruvate skeleti muutuste tagajärjel, samuti kuulmislangust ja sarvkesta hägustumist.

Füüsiline kasv aeglustub ja peatub sageli 8 -aastaselt. Morquio sündroomiga inimestel täheldatud paljude skeleti kõrvalekallete hulgas võivad luud, mis stabiliseerivad pea ja kaela vahelist ühendust olla deformeerunud (odontoidne hüpoplaasia) ja kirurgiline protseduur, mida nimetatakse emakakaela fusiooniks, võib päästa elu lapsele. Teised skeleti muutused hõlmavad väljaulatuvat rinnaluud, kõverdatud selgroogu küljelt küljele ja tagant ettepoole ning põlveliigese deformatsiooni (kui põlved painduvad ja puudutavad üksteist). Sageli esineb ka hingamispiiranguid, liigesejäikust ja südamehaigusi. Raskema IV tüüpi MPS-iga lapsed võivad elada mitte rohkem kui 20-30 aastat.

MPS VI tüüp (nimetatud ka Maroto-Lamy sündroom) on põhjustatud ebapiisavast ensüümist N- atsetüülgalaktoosamiin-4-sulfataas. VI tüüpi MPS -il on mitmesuguseid raskeid sümptomeid. Kuigi lastel on tavaliselt normaalne intellektuaalne areng, jagavad nad paljusid üldisi füüsilisi sümptomeid, mis esinevad raske I tüüpi mukopolüsahharoosi korral. Lisaks paljudele neuroloogilistele tüsistustele, mida täheldati teiste MPS -i häirete korral, said VI tüüpi MPS -iga inimesed esineb kõvakesta (aju ja seljaaju ümbritseva ja kaitsva membraani) paksenemine, mis võib põhjustada kurtus. Silmaprobleemid hõlmavad sarvkesta hägusust, glaukoom (rühm haigusi, mis kahjustavad nägemisnärvi), nägemisnärvi või ketta turse ja nägemisnärvi degeneratsioon.

Laste kasv on alguses normaalne, kuid peatub järsult 8 -aastaselt. Skeleti muutused on progresseeruvad ja see piirab liikumist. Peaaegu kõigil lastel on mingi südamehaigus, tavaliselt klapi düsfunktsioon.

MPS VII tüüp (nimetatud ka Sly sündroom) - üks vähem levinud mukopolüsahharoosi vorme. Haigus on põhjustatud ensüümi beeta-glükuronidaasi puudusest. Kõige harvemal kujul põhjustab VII tüüpi MPS loote turse, mille puhul kehasse jääb liigne kogus vedelikku. Sellistel juhtudel on elulemus tavaliselt mitu kuud või vähem. Enamik VII tüüpi MPS -iga lapsi kannatab vähem tõsiselt. Neuroloogilised sümptomid võivad hõlmata kerget kuni mõõdukat vaimset alaarengut 3 -aastaselt, hüdrotsefaaliat, närvi pigistamist, mõningast nägemiskaotust, liigesejäikust ja liikumispiiranguid. Lisaks luustiku probleemidele võivad mõnedel inimestel esimestel eluaastatel esineda korduvaid krampe. kopsupõletik. Enamik VII tüüpi MPS -iga lapsi jääb ellu noorukieas või noorukieas.

MPS IX tüüp tekib hüaluronidaasi puuduse tagajärjel. See on äärmiselt haruldane mukopolüsahharoosi tüüp. Liikumist ja intelligentsust see ei mõjuta. Sümptomiteks on pehmete kudede sõlmed, mis paiknevad liigeste ümber, millega kaasnevad valulikud koemasside tursed ja valu, mis möödub spontaanselt 3 päeva jooksul. Muud märgid hõlmavad kergeid näomuutusi, lühikest kasvu, mitut pehmete kudede massi ja mõningast luude erosiooni, mida on näha vaagna röntgenikiirgusel.

Põhjused ja riskitegurid

Kõik MPS -i häired tulenevad teatud lüsosomaalse defitsiidist või talitlushäiretest ensüüm, mis on vajalik dermataansulfaadi, heparaansulfaadi või keratiinsulfaadi eraldi lagundamiseks või koos. Nende mukopolüsahhariidide lagunemise ebaõnnestumine põhjustab nende kogunemist rakkudesse, kudedesse ja elunditesse kogu kehas. Kõik need häired päritakse autosomaalselt retsessiivsel viisil, välja arvatud Hunteri sündroom (MPS tüüp 2), mis on X-seotud retsessiivne häire.

Geneetilised haigused on määratletud iga haiguse ensüümigeeni ebanormaalsete muutustega, millest üks kandub edasi isalt ja teine ​​emalt. Retsessiivsed geneetilised häired tekivad siis, kui inimene pärib igalt vanemalt sama tunnuse ebanormaalse geeni. Kui inimene saab haiguse jaoks ühe normaalse geeni ja ühe geeni, on ta haiguse kandja, kuid tavaliselt asümptomaatiline. Kahe kandjavanema risk vigase geeni edasikandmiseks ja seetõttu haige lapse sünnitamiseks on iga raseduse korral 25%. Lapse saamise risk, kes saab kandjaks, nagu ka vanemad, on iga raseduse korral 50%. Tõenäosus, et laps saab mõlemalt vanemalt normaalseid geene ja on selle tunnuse jaoks geneetiliselt normaalne, on 25%.

X-seotud retsessiivsed geneetilised häired on seisundid, mis on põhjustatud X-kromosoomi ebanormaalsest geenist. Naistel on kaks X -kromosoomi, kuid üks X -kromosoomidest on välja lülitatud ja kõik selle kromosoomi geenid on inaktiveeritud. Naine, kellel on ühes X -kromosoomis ebanormaalne geen, on haiguse kandja. Naiskandjatel tavaliselt haiguse sümptomeid ei esine, kuna tavaliselt on see X -kromosoom, mille ebanormaalne geen on puudega. Meestel on üks X -kromosoom ja kui nad pärivad haiguse geeni sisaldava X -kromosoomi, areneb neil haigus. X-seotud häiretega mehed kannavad haiguse geeni edasi kõigile oma tütardele, kes on selle kandjad. Isased ei saa X-ga seotud geeni oma poegadele edasi anda, kuna isased edastavad oma Y-kromosoomi alati X-kromosoomi asemel isastele järglastele.

Mõjutatud populatsioonid

Kõikide mukopolüsahharidoosivormide esinemissagedus on hinnanguliselt üks 25 000 sünnist. Kuna aga mukopolüsahharidoosid, eriti kerged haigusvormid, jäävad sageli tundmatuks, haigused on aladiagnoositud või valesti diagnoositud, mistõttu on raske kindlaks teha nende tegelikku esinemissagedust üldine elanikkond.

Konkreetsete mukopolüsahharoosi tüüpide hinnangud on vahemikus: 1: 100 000 Hurleri sündroomi korral; 1 500 000 -st Sheye sündroomi korral; Ühel 115 000-st on Hurler-Scheie sündroom; 1 70 000 Sanfilippo sündroomiga; 1 200 000 -st Morquio sündroomiga; ja vähem kui ühel inimesel 250 000 -st on Sly sündroom. Hunteri sündroom esineb peamiselt meestel. Äärmiselt harvadel juhtudel on seda haigust täheldatud naistel. Hunteri sündroomi esinemissagedus on hinnanguliselt üks 100 000–150 000 vastsündinud poisist.

Üle 40 erineva lüsosomaalsed ladustamishaigused.

Diagnostika

Kliiniline läbivaatus ja testid mukopolüsahhariidide liigse eritumise tuvastamiseks uriinis on MPS -i haiguse diagnoosimise esimesed sammud. Lõpliku diagnoosi saamiseks on vaja ensüümianalüüse (erinevate rakkude või vere analüüsimine kultuuris ensüümipuuduse suhtes). Sünnieelne diagnoos, kasutades amniotsenteesi ja koorioni proovide võtmist, võib kinnitada, kas loode on mõjutatud. Geneetiline nõustamine võib aidata vanematel, kellel on perekonna anamneesis MPS, kindlaks teha, kas nad kannavad häiret põhjustavat muteerunud geeni.

Standardravi

Praegu pole nende häirete jaoks ravi. Arstiabi eesmärk on süsteemsete haiguste ravi ja inimeste elukvaliteedi parandamine. Toitumise muutmine ei takista haiguse progresseerumist.

Operatsioon võib aidata liigsest tserebrospinaalvedelikust ajust välja voolata ning vabastada luustiku ja muude kõrvalekallete tõttu kokkusurutud närvid ja närvijuured. Sarvkesta siirdamine võib parandada nägemist inimestel, kellel on sarvkesta hägusus. Mandlite ja adenoidide eemaldamine võib parandada hingamist obstruktiivsete hingamisteede häirete ja uneapnoega inimestel. Mõnedel inimestel võib hingamise hõlbustamiseks vaja endotrahheaaltoru kirurgiliselt sisestada.

Ensüümide asendusravi kasutatakse praegu MPS I, MPS II, MPS IVA, MPS VI ja MPS VII tüübid ning seda testitakse ka muude haigustega seotud häirete suhtes mukopolüsahharoosid. Ensüümi asendusravi hõlmab lahuse intravenoosset manustamist, mis sisaldab ensüümi, mida kehas ei esine. See ei ravi haiguse neuroloogilisi ilminguid, kuid on osutunud tõhusaks mitte-neuroloogiliste sümptomite ja valu vähendamisel.

Luuüdi siirdamine (BMT) ja nabaväädi vere siirdamine (CBCT) on mukopolüsahharoosi ravis olnud piiratud eduga. Ebanormaalseid füüsilisi tunnuseid, välja arvatud need, mis mõjutavad luustikku ja silmi, saab parandada, kuid neuroloogilised tulemused on erinevad. BMT ja TPK on kõrge riskiga protseduurid ja neid tehakse tavaliselt alles pärast pereliikmete hoolikat uurimist ja konsulteerimist.

Füüsiline teraapia ja igapäevane treening võivad edasi lükata liigeseprobleeme ja parandada liikuvust.

Prognoos

Hurleri sündroomiga patsiendid surevad tavaliselt vanuses 5-10. Scheye sündroomiga patsientide eeldatav eluiga võib olla peaaegu normaalne. Patsiendid võivad elada viienda või kuuenda elukümnendini ja saada terveid järglasi. Hunteri ja Sanfilippo sündroomiga patsientide surm saabub tavaliselt puberteedieas. Morquio sündroomi klassikalises vormis ei ela ka inimesed kaua, tavaliselt surm saabub 20–40-aastaselt. Raske Maroto-Lamy sündroomiga patsientidel esineb surm tavaliselt varases täiskasvanueas.

- I tüüpi mukopolüsahharidoos (Hurleri sündroom).

Hurleri sündroomiga patsientidel on halb prognoos. Selle seisundiga lastel on märkimisväärne progresseeruv füüsiline ja vaimne puue. Surm võib ilmneda hilises lapsepõlves, varases noorukieas või täiskasvanueas.

- II tüüpi mukopolüsahharidoos (Hunteri sündroom).

Eeldatav eluiga varases (raskes) vormis on 10-20 aastat; hilises vormis (kerge vorm) - 20-60 aastat.

- III tüüpi mukopolüsahharidoos (Sanfilippo sündroom).

Tõsine letargia on kõige olulisem kliiniline probleem. Patsientide IQ võib olla alla 50. Rasked juhtumid põhjustavad surma enne patsiendi 20 -aastaseks saamist.

- IV tüüpi mukopolüsahharidoos (Morquio sündroom).

Luu kõrvalekalded on tõsine probleem. Väikesed selgroolülid kaela ülaosas võivad kahjustada seljaaju, mis võib põhjustada halvatust. Surm võib tuleneda südame tüsistustest.

- VI tüüpi mukopolüsahharidoos (Maroto-Lamy sündroom).

Oodatav eluiga jääb teise ja kolmanda elukümnendi vahele, kusjuures patsiendid surevad südamepuudulikkus. Sõltuvalt haiguse tõsidusest võivad patsiendid südame- või neuroloogiliste komplikatsioonide tõttu varem surra.

- VII tüüpi mukopolüsahharidoos (Sly sündroom).

Kergetel juhtudel on teatatud, et patsiendid elavad kuni 19-20 aastat. Oodatav eluiga lüheneb ülemiste hingamisteede sagedaste infektsioonide, neurodegeneratiivsete tüsistuste ja seedetrakti häirete tõttu.