Hemofagotsüütiline lümfohistotsütoos: mis see on, sümptomid, ravi, prognoos

Mis on hemofagotsüütiline lümfohistotsütoos?

Hemofagotsüütiline lümfohistotsütoos (HLH) on haruldane, eluohtlik seisund, mis on põhjustatud üliaktiivsest ebanormaalsest immuunvastusest. Immuunsüsteem on keha loomulik kaitsesüsteem võõraste või sissetungivate organismide või ainete eest. Immuunsüsteem on kompleksne rakkude, kudede, elundite ja valkude võrgustik, mis töötavad koos, et hoida keha tervena. HLH korral reageerib immuunsüsteem stiimulile või vallandajale, sageli infektsioonile, kuid vastus on ebaefektiivne ja ebanormaalne. See ebaefektiivne ebanormaalne reaktsioon põhjustab palju märke ja sümptomeid, mis võivad ravi puudumisel muutuda eluohtlikuks. Mõnedel patsientidel võib olla geneetiline eelsoodumus hemofagotsüütilise lümfohistotsütoosi tekkeks. Seda nimetatakse esmaseks või perekondlikuks vormiks. Teistel juhtudel esineb haigus juhuslikult, tavaliselt eelsoodumuse või häirega. Seda nimetatakse sekundaarseks vormiks. Sekundaarsed vormid on tavalisemad kui perekondlikud. Hemofagotsüütiline lümfohistiotsütoos mõjutab kõige sagedamini imikuid sünnist kuni 18. elukuuni, kuid võib mõjutada igas vanuses inimesi. Varajane diagnoosimine ja kiire ravi on hädavajalikud.

Hemofagotsüütiline lümfohistotsütoos (HLH) on haigus, millel on erinevad põhjused. Selle seisundi kirjeldamiseks kasutatakse mitmeid nimesid. Perekondlik hemofagotsüütiline lümfohistotsütoos (perekondlik HLH) viitab geneetilistele vormidele, mis on põhjustatud ebanormaalsest geenivariantist. 2018. aasta aprilli seisuga on põhjustena tuvastatud mitu geenide kõrvalekallet. Makrofaagide aktiveerimise sündroom (CAM) on termin, mida kasutatakse autoimmuun- või põletikuliste haigustega inimestel esineva hemofagotsüütilise lümfohistotsütoosi kirjeldamiseks. See on teatud tüüpi sekundaarne HLH. CAM -iga kõige sagedamini seotud haigused on alaealiste süsteemsed artriit, täiskasvanu Stilli tõbi ja süsteemne erütematoosne luupus.

Märgid ja sümptomid

Hemofagotsüütilise lümfohistiotsütoosi tekkimine ja raskusaste võib inimestel olla väga erinev. Spetsiifilised sümptomid, mis arenevad, võivad samuti väga erineda, kuigi haigus põhjustab sageli mitmete elundite kahjustusi. Tavaliselt tekib patsientidel palavik, lööve, maksa suurenemine (hepatomegaalia) ja suureneb põrn (splenomegaalia). Palavik võib olla pikaajaline ja püsiv, sageli ilma antibiootikumidele reageerimata. Mõnikord suurenevad ka lümfisõlmed (lümfadenopaatia). Lümfisõlmed on osa lümfisüsteemist, veresoontest, kanalitest ja sõlmedest, mis filtreerivad ja levitavad teatud valgurikkaid (lümfi-) ja vererakke keha. Lümfisõlmed on väikesed struktuurid, mis paiknevad kogu keha klastrites ja aitavad filtreerida või eemaldada kehast kahjulikke aineid.

Neid esialgseid märke ja sümptomeid kirjeldatakse kui mittespetsiifilisi. See tähendab, et need nähud ja sümptomid on ühised paljudele teistele haigustele või seisunditele, mistõttu võib õige diagnoosi seadmine olla keeruline.

Patsientidel võib olla ka madal ringlevate punaste vereliblede tase (aneemia) ja tsirkuleerivate trombotsüütide madal tase (trombotsütopeenia). Punased verelibled kannavad kehasse hapnikku ja trombotsüüdid võimaldavad kehal moodustada verehüübeid, mis peatavad verejooksu. Aneemiaga patsientidel võib tekkida väsimus, suurenenud unevajadus, nõrkus, pearinglus, ärrituvus, peavalud, kahvatu nahk, õhupuudus (õhupuudus) ja südameprobleemid. Trombotsütopeeniaga patsiendid on vastuvõtlikumad verevalumitele pärast minimaalset traumat ja limaskestade, eriti igemete ja nina spontaansele verejooksule.

Mõnedel inimestel võivad tekkida neuroloogilised sümptomid, sealhulgas epilepsia, vaimse seisundi ja ärrituvuse muutused, teatud kraniaalnärvide halvatus ja vabatahtlike liigutuste koordineerimise probleemid (ataksia). Patsientidel on oht tagumise pöörduva entsefalopaatia sündroomi tekkeks, mis põhjustab kiireid peavalusid, teadvuse muutusi, krampe ja nägemiskahjustusi. Neuroloogilised probleemid tekivad kõige sagedamini perekondliku hemofagotsüütilise lümfohistotsütoosiga.

Sõltuvalt inimese konkreetsest elundisüsteemist võivad ilmneda täiendavad sümptomid. Need sümptomid võivad hõlmata olulisi hingamisprobleeme (kopsufunktsiooni häired), tõsiseid madalaid vererõhk (hüpotensioon), maksapõletik (hepatiit), neerupuudulikkus, naha ja valkude kollasus silm (kollatõbi), turse vedeliku kogunemise tõttu, puhitus vedeliku kogunemise tõttu (kõhu astsiit) ja mitmesugused nahaprobleemid, sealhulgas põletikust tingitud naha laialdane punetus (erütroderma), lööbed, vereplekid (purpur) ja väikesed täpid nahal (petehhiad).

Põhjused ja riskitegurid

Hemofagotsüütiline lümfohistotsütoos jaguneb primaarseks ja sekundaarseks (omandatud) vormiks. Seisund tuleneb immuunsüsteemi ebaefektiivsest ebanormaalsest vastusest stiimulile või vallandajale. Märkide ja sümptomite tekkimise aluseks olevad mehhanismid on keerulised. Tekib ületootmine ja üleaktiivsed immuunsüsteemi rakud, mida nimetatakse histiotsüütideks ja T -rakkudeks. Need on valgete vereliblede tüübid, mis on immuunsüsteemi esmane rakk ja aitavad organismil infektsiooniga võidelda.

Histiotsüüdid (nimetatakse ka makrofaagideks) on suured fagotsüütilised rakud, mis tavaliselt mängivad rolli infektsioonile ja vigastustele reageerimisel. Fagotsüütiline rakk on mis tahes püüdurrakk, mis neelab ja hävitab sissetungivad mikroorganismid või rakujäätmed. Makrofaagid eritavad ka tsütokiine, valke, mis stimuleerivad või pärsivad teisi immuunsüsteemi rakke ja soodustavad põletikku vastuseks haigustele. Tsütokiinide ületootmine põhjustab lõpuks tõsiseid koekahjustusi. Makrofaagid võivad ekslikult haarata ja hävitada ka terveid kudesid, sealhulgas terveid vererakke, mida nimetatakse hemofagotsütoosiks. Tsütotoksilised lümfotsüüdid, sealhulgas T -rakud ja looduslikud tapjarakud, ei tööta korralikult. Need rakud kõrvaldavad muud kahjustatud, stressis või nakatunud rakud. HLH korral ei suuda tsütotoksilised lümfotsüüdid aktiveeritud makrofaage tappa, mis võimaldab kogunevad ebanormaalselt keha organitesse ja kudedesse, mis veelgi aktiveerib selle ebaefektiivse immuunvastus. Need immuunsüsteemi kõrvalekalded põhjustavad seda seisundit iseloomustavat liigset põletikku ja kudede hävitamist.

- primaarne hemofagotsüütiline lümfohistotsütoos.

HLH esmane vorm on seotud teatud geenide ebanormaalsete variantidega. Geenid annavad juhiseid valkude valmistamiseks, mis mängivad olulist rolli paljudes kehafunktsioonides. Geenimutatsiooni ilmnemisel võib valguprodukt olla rikkega, ebaefektiivne, puudub või on ületootmine. Sõltuvalt konkreetse valgu funktsioonidest võib see mõjutada paljusid kehasüsteeme.

On tuvastatud vähemalt neli erinevat geeni, mis põhjustavad geneetilist eelsoodumust HLH tekkeks. Geneetiline eelsoodumus tähendab, et inimesel on konkreetse häire geen või geenid, kuid häire ei arene, kui muud tegurid ei aita haigust esile kutsuda. Tuvastati neli geeni - need on PRF1 (perekondlik II tüüpi hemofagotsüütiline lümfotsütoos), UNC13D (perekondlik 3. tüüpi hemofagotsüütiline lümfotsütoos), STX11 (perekondlik hemofagotsüütiline lümfotsütoos tüüp 4 ja STXBP2 (perekondlik hemofagotsüütiline 1. tüüpi lümfotsütoos).

Need geenid toodavad valke, millel on oluline roll immuunsüsteemis. Nad mängivad rolli aktiveeritud immuunrakkude sulgemisel või tapmisel, kui neid enam ei vajata. Nende geenide variatsioonide (mutatsioonide) tõttu ei tooda geenid piisavalt või toodavad nende valkude ebaefektiivseid versioone. Selle tulemusena püsivad aktiveeritud immuunrakud, mis tavaliselt tuleb välja lülitada või hävitada, ning jätkavad oma tööd, kahjustades lõpuks terveid rakke ja kudesid.

Geneetilised haigused on määratletud teatud tunnuse geenide kombinatsiooniga, mis leidub isalt ja emalt saadud kromosoomidel. Pärilikud häired retsessiivses mustris tekivad siis, kui inimene pärib igalt vanemalt sama variandi sama variandi. Kui inimene saab haiguse jaoks ühe normaalse geeni ja ühe geeni, on ta haiguse kandja, kuid tavaliselt asümptomaatiline. Kahe kandjavanema risk vigase geeni edasikandmiseks ja seetõttu haige lapse saamiseks on iga raseduse korral 25%. Lapse saamise risk, kes saab kandjaks, nagu ka vanemad, on iga raseduse korral 50%. Tõenäosus, et laps saab mõlemalt vanemalt normaalseid geene ja on selle tunnuse jaoks geneetiliselt normaalne, on 25%. Risk on meestel ja naistel sama.

Mõnel inimesel võivad olla erinevad variandid, mis mõjutavad ühe haiguse geeni (keerulised heterosügootid) iga koopiat, samas kui teistel inimestel võib olla digeenne pärand. Digeenne pärand tähendab, et neil on ebanormaalne variant kahes erinevas geenis, mis on teadaolevalt seotud hemofagotsüütilise lümfohistotsütoosiga.

Mõnel patsiendil on hemofagotsüütiline lümfohistotsütoos osa laiemast geneetilisest häirest. Need haigused hõlmavad II tüüpi Griszelli sündroomi, Chédiak-Higashi sündroom, X-seotud lümfoproliferatiivne sündroom, interleukiin-2-indutseeritud T-rakukinaasi puudulikkus, defitsiit CD27, germaani-Pudlaki sündroom, lüsinuurilise valgu talumatus ja krooniline granulomatoos haigus. Mõnel patsiendil võib hemofagotsüütiline lümfohistotsütoos olla ainus kliiniline probleem.

- sekundaarne hemofagotsüütiline lümfohistotsütoos.

Sekundaarse (või omandatud) HLH -ga inimestel areneb haigus immuunsüsteemi suurenenud patoloogilise reaktsiooni tõttu, mis tekib teadmata põhjustel. Selle häire perekonnas pole anamneesi ja teadaolevaid geneetilisi tegureid ei ole võimalik tuvastada. Tingimused, mis võivad põhjustada sekundaarset hemofagotsüütilist lümfohistotsütoosi, hõlmavad eriti viirusinfektsioone Epsteini-Barri viirusmuud infektsioonid, sealhulgas bakteriaalsed, viirus- ja seeninfektsioonid, nõrgenenud või pärsitud immuunsüsteem, autoimmuunhaigused, auto põletikulised haigused, reumatoloogilised haigused nagu juveniilne idiopaatiline artriit, ainevahetushäired. ja vähi moodi mitte-Hodgkini lümfoom.

Täpne viis, kuidas need eelsoodumust põhjustavad nähud ja sümptomid tekivad, ja eriti kuidas need tekivad põhjustada ebaefektiivset, ebanormaalset immuunvastust hemofagotsüütilise lümfohistiotsütoosi korral, mitte täielikult õppinud.

Mõjutatud populatsioonid

Hemofagotsüütiline lümfohistotsütoos mõjutab kõige sagedamini imikuid või väikelapsi, kuid võib mõjutada igas vanuses inimesi. Haigus mõjutab võrdselt poisse ja tüdrukuid. Täiskasvanud mehed on veidi tõenäolisemad kui naised. Täpne esinemissagedus ja levimus pole teada. Harvaesinevad häired on sageli valesti diagnoositud või valesti diagnoositud, mistõttu on üldise elanikkonna tegeliku esinemissageduse määramine keeruline. Umbes 25% selle haigusega inimestest on perekondlikud.

Sümptomaatilised häired

Järgmiste haiguste sümptomid võivad olla sarnased hemofagotsüütilise lümfohistiotsütoosiga ja on väga oluline neid häireid sellest eristada.

On palju erinevaid seisundeid, millel võivad olla sarnased nähud ja sümptomid nagu hemofagotsüütilise lümfohistotsütoosi korral. Need sisaldavad

• Di Georgi sündroom (Di Georgie);
• Kawasaki haigus;
• tuberkuloos;
• leišmaniaas;
• mitme organi düsfunktsiooni sündroom;
• entsefaliit;
• ravimireaktsioon eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega (DRESS sündroom);
• autoimmuunne lümfoproliferatiivne sündroom;
• trombootiline trombotsütopeenia purpur;
• hemolüütiline ureemiline sündroom.

Maksahaigus ja mõned infektsioonid võivad sarnaneda ka hemofagotsüütilise lümfohistiotsütoosiga.

Diagnostika

Diagnoos põhineb iseloomulike sümptomite kindlakstegemisel, patsiendi üksikasjalikul ajalool, hoolikal kliinilisel hindamisel ja erinevatel spetsiaalsetel testidel. Avaldatud on juhised, milles kirjeldatakse üksikasjalikult HLH diagnoosimiseks vajalikke kriteeriume. Kui järgnevatest kaheksast sümptomist esineb viis, saab teha kliinilise diagnoosi.

Need kaheksa sümptomit hõlmavad järgmist:

• palavik;
• põrna suurenemine (splenomegaalia);
• madal punaste vereliblede, valgete vereliblede või trombotsüütide tase (tsütopeenia);
• ebanormaalselt kõrge rasvasisaldusega triglütseriidide sisaldus veres (hüpertriglütserideemia) või teatud vere hüübimisvalgu madal tase (hüpofibrinogeemia);
• vererakkude hävitamine makrofaagide poolt (hemofagotsütoos) luuüdis;
• looduslike tapjarakkude madal või puuduv aktiivsus;
• Rauaga seonduva valgu ebanormaalselt kõrge tase veres (ferritineemia)
• kõrgenenud lahustuva interleukiin-2 retseptori (sCD25)-spetsialiseeritud valgu, mis koguneb immuunsüsteemi stimuleerimisel veres.

Kuna hemofagotsüütilise lümfohistiotsütoosi sümptomid ei ole spetsiifilised, võivad patsiendid sageli pikaajalise haiguse üle elada ja enne diagnoosimist haiglasse sattuda.

- Analüüsid.

Arstid võivad tellida vereanalüüse, et määrata kogu vererakkude arv, mis mõõdab punaste vereliblede, valgete vereliblede ja trombotsüütide taset. Vereanalüüsid võivad paljastada ka ebanormaalselt kõrge ferritiini või kõrge triglütseriidide taseme. Arstid võivad kasutada ka vereanalüüse, et otsida verest nakkusnähte ja teha teste, et määrata, kui hästi verehüübed (hüübimisuuringud). Arstid võivad tellida ka teste, mis võivad hinnata maksa tervist ja funktsiooni.

Mõnikord luuüdi biopsia (kirurgiline eemaldamine ja koeproovi mikroskoopiline uurimine) ja uurige seda hemofagotsütoosi, nakkuse või nakkusohtlike organismide või ülekoormuse tunnuste suhtes makrofaagid.

Molekulaarne geneetiline testimine võib mõnedel patsientidel kinnitada hemofagotsüütilise lümfohistotsütoosi diagnoosi. Molekulaarse geneetilise testimisega saab tuvastada mutatsioone ühes neljast teadaolevast geenist põhjustada selle häire perekondlikke vorme, kuid on saadaval ainult spetsialiseeritud diagnostikateenusena laborid.

Standardravi

Hemofagotsüütilise lümfohistiotsütoosi ravi eesmärk on kõrvaldada igal inimesel ilmnevad spetsiifilised sümptomid. Ravi võib nõuda spetsialistide meeskonna koordineeritud jõupingutusi. Lastearstid, verehaiguste diagnoosimise ja ravi spetsialistid (hematoloogid), vähi diagnoosimise ja ravi spetsialistid (onkoloogid), haiguste diagnoosimise ja ravi spetsialistid immuunsüsteem (immunoloogid), geneetikud (perekondlike vormide jaoks), sotsiaaltöötajad ja teised tervishoiutöötajad võivad vajada süstemaatilist ja integreeritud planeerimist ravi. Psühhosotsiaalne tugi on oluline ka kogu perele. Geneetiline nõustamine võib olla kasulik mõjutatud inimestele ja nende peredele.

Spetsiifilised terapeutilised protseduurid ja sekkumised võivad varieeruda sõltuvalt paljudest teguritest, näiteks põhjusest; teatud sümptomite olemasolu või puudumine; sümptomite ja häirete üldine raskusaste; inimese vanus ja üldine tervis; ja / või muud elemendid. Tuleb teha otsuseid konkreetsete raviskeemide ja / või muu ravi kasutamise kohta arstid ja teised meditsiinimeeskonna liikmed pärast hoolikat konsulteerimist patsiendiga, lähtudes tema eripärast juhtum; põhjalik arutelu võimalike eeliste ja riskide, sealhulgas võimalike kõrval- ja pikaajaliste mõjude üle; patsiendi eelistused; ja muud olulised tegurid.

Ohvrid, kelle üldine tervislik seisund on piisavalt tugev, saavad ravida põhihaigust, näiteks ravimid, mis on ette nähtud nakkuse raviks või autoimmuunhaiguste sobiv ravi, või vähk. Põhitingimuste ravimine võib eemaldada päästiku, mis viis immuunsüsteemi ebanormaalse vastuseni.

Ohvrid, kelle tervislik seisund halveneb, vajavad kohest HLH -ravi. 1994. aastal avaldas Histiocyte Society selle haigusseisundi ravimise juhised (HLA-94). Avaldati ka 2004. aasta uuringuid (HLA-2004), mis olid veidi erinevad.

Need raviskeemid hõlmavad keemiaravi ja immuunsüsteemi pärssivaid ravimeid (immunosupressandid). Need on suunatud ja hävitavad immuunsüsteemi üliaktiivseid rakke, vähendades eluohtlikku põletikku, mis on iseloomulik hemofagotsüütilisele lümfohistotsütoosile.

Pärast esialgset ravi, mis kestab umbes 8 nädalat, lülitatakse patsiendid järk -järgult teistest ravimitest välja. Kui ohvrid ei ole sellele ravile hästi reageerinud, võib soovitada allogeensete tüvirakkude siirdamist. Seda ravi soovitatakse ka inimestele, kellel on teadaolevate kesknärvisüsteemi HLH geenide mutatsioonid süsteem ja verevähk (pahaloomuline hematoloogiline neoplasm), mis ei allu ravi.

Allogeenne tüvirakkude siirdamine on protseduur, mille käigus haige inimese tüvirakud asendatakse sobiva terve doonori tüvirakkudega. Tüvirakud on luuüdi spetsiaalsed rakud, mis toodavad erinevat tüüpi vererakke (näiteks punased verelibled, valged verelibled, trombotsüüdid).

Patsiendid saavad tüvirakkude hävitamiseks suuri annuseid keemiaravi või kiirgust. Seejärel asendatakse tüvirakud doonorrakkudega. Allogeenne tüvirakkude siirdamine on kõrge riskiga protseduur, millel on võimalikud kõrvaltoimed.

Mõned inimesed võivad vajada vereülekannet, kuna neil on madal ringlevate punaste vereliblede või trombotsüütide tase. Mõned arstid võivad infektsiooni vältimiseks soovitada antibiootikume (profülaktiline ravi).

Aastal kiideti heaks Hamifant (emapalumab) esmase HLH -ga laste ja täiskasvanud patsientide raviks. kellel on tulekindel, korduv või progresseeruv haigus või kes ei talu traditsioonilist HLH -ravi.

Prognoos

Üldine suremus on 50%. Ebasoodsad prognostilised tegurid hõlmasid pahaloomuliste kasvajatega seotud HLH -d pooled patsientidest surid 1,4 kuu pärast, võrreldes 22,8 kuuga patsientidel, kellel oli HLH kasvaja.

Mõnel juhul võib sekundaarne HLH olla ise piiratud, kuna patsiendid saavad seda täielikult teha taastuda pärast ainult toetavat ravi (nt ainult intravenoosselt) immunoglobuliin). Pikaajaline remissioon ilma tsütotoksilist ja immunosupressiivset ravi kasutamata on aga ebatõenäoline enamikul HLH -ga täiskasvanutel ja kesknärvisüsteemiga (pea ja / või seljaaju) patsientidel aju).