Apoptoos: mis see on, mehhanism, anatoomiline patoloogia, kliiniline tähtsus

Mis on apoptoos?

Apoptoos Kas ATP-sõltuv, ensüümide vahendatud, geneetiliselt programmeeritud rakkude surm, mida pole enam vaja või mis ohustavad keha. Apoptoos tekib siis, kui tsütoskelett (proteaasid) ja DNA (endonukleaasid) hävitavad. Mõlemat vahendavad kaspaasid.

Anatoomiline patoloogia

Surevad rakud kahanevad raku tsütoskeleti katkemise tõttu, peamiselt kaspaaside tõttu. Rakud muutuvad sügavalt eosinofiilseteks. Rakk eemaldub naabritest, kaotades rakkude vahelise kontakti. Sureva raku tuum muutub sügavalt basofiilseks.

Apoptoosi tunnuseks on püknoos, mille korral tuumakromatiin kondenseerub, moodustades tuumaümbrise taustal ühe või mitu tumedat massi. Tuumamembraan lahustub ja endonukleaas lõikab DNA lühikesteks fragmentideks, mis on ühtlaselt jaotunud (karyorrhexis). See kondenseerunud tsütoplasma ja tuum lagunevad seejärel fragmentideks, mida nimetatakse apoptootilisteks kehadeks, mis eralduvad rakust nagu puudelt langevad lehed. Seejärel eemaldavad makrofaagid need apoptootilised kehad protsessis, mida nimetatakse eferotsütoosiks. Rakumembraan jääb põletikuta puutumatuks, erinevalt nekroosist, mille korral on rakkude turse ja põletik tavaline. Makrofaagid eemaldavad kiiresti apoptootilised rakud, samas kui ümbritsevates kudedes põletikku praktiliselt pole.

Biokeemiline ja geneetiline patoloogia

Nagu eespool kirjeldatud, kui rakk saab stressisignaale teistelt rakkudelt, tuleb mängu väline rada.

- viis TNF.

TNF-alfa on makrofaagide poolt toodetud tsütokiin ja see on apoptoosi peamine väline vahendaja. Kasvaja nekroosifaktor (TNF-alfa) seondub oma retseptoriga TNFR1, mis viib kaspaaside aktiveerumiseni.

- Fas PATH.

Fas retseptor on TNF perekonna transmembraanne valk, mis seob Fas ligandi (FasL). See interaktsioon Fas retseptori ja Fas L vahel põhjustab kaspaasi aktiveerimise.

Näiteks eemaldab apoptoos aktiveeritud T -lümfotsüüdid pärast nakkuse kõrvaldamist. T -rakud toodavad pinna FAS -retseptorit. Infektsiooni ajal suureneb FAS -i tootmine ja mõne päeva pärast hakkavad aktiveeritud T -lümfotsüüdid tootma FAS -i ligandi. FAS -i seondumine FAS -ligandiga samadel või erinevatel rakkudel käivitab apoptoosi kaspaaside aktiveerimise kaudu.

- Mitokondriaalse apoptoosi geneetiline reguleerimine ja tsütokroom C roll.

Kui rakk on seestpoolt stressis, tuleb mängu Bcl-2 perekonna valkude roll, mis reguleerivad mitokondrite läbilaskvust vastuseks apoptootilistele signaalidele.

- Bcl-2 geeniperekond.

Need geenid, mis asuvad kromosoomis 18, on apoptoosivastased, kuna toodavad Bcl-2 valku. Bcl-2 seondub ja pärsib APAF-1, takistades seeläbi tsütokroom c vabanemist mitokondritest. Mitokondrite sisemise ja välimise membraani vahel on tsütokroom c. Pärast vabastamist seondub see APAF-1-ga ja aktiveerib prokaspaasi 9.

- Supressorgeen TP53.

See geen kodeerib valku, mis reguleerib rakutsüklit ja põhjustab kasvaja supressiooni. Kui DNA on kahjustatud näiteks ioniseeriva kiirguse, kemoterapeutiliste ainete või hüpoksia tõttu, siis TP53 peatab raku rakutsükli G1 faasis ja takistab kahjustatud DNA -ga rakkude vohamist ja DNA taastamine. Kuid kui DNA kahjustus on liiga suur, soodustab see apoptoosi, aktiveerides BAX apoptoosi geene. BAX geeniproduktid inaktiveerivad BCL 2 antiapoptootilise geeni.

Mehhanismid

Mitmerakuliste organismide kõigis normaalsetes kudedes on rakkude proliferatsioon ja rakusurm tasakaalus. Seda normaalset rakusurma, mis on oluline rakkude normaalseks arenguks ja terviseks, nimetatakse apoptoosiks ja see hõlmab järgmisi teid. Kõik rajad hõlmavad kaspaaside aktiveerimist viimase tööriistana.

- Sisemine rada (mitokondriaalne rada).

See aktiveerub, kui rakku seestpoolt väljastpoolt mõjutavad mitmesugused tegurid, näiteks röntgenkiirte või UV-kiirguse kahjustus; kemoterapeutilised ained; hüpoksia; valesti volditud valkude kogunemine raku sisse, näiteks näiteks Alzheimeri tõbi, Parkinsoni tõbi või Huntingtoni tõbi; ja palju muud. Kui rakk puutub kokku stressiga, lekib tsütokroom c mitokondrite membraanidevahelisest ruumist tsütosooli, mis viib kaspaaside aktiveerumiseni 9. Bcl-2 ja TP53 perekonna geenid reguleerivad seda rada.

- Väline tee.

See rada käivitatakse, kui rakk saab surmasignaale teiselt rakult. Väline rada on seotud retseptoriga ja teiste rakkude ligandid seonduvad nende surmiretseptoritega rakupinnal, mille tulemuseks on apoptoosi aktiveerimine. See hõlmab järgmisi rakupinna retseptoreid ja vastavaid ligande, mis viivad lõpuks kaspaas 8 aktiveerumiseni:

• FasL (Fas ligand) aktiveeritud Fas retseptor (CD95);
• Tsütokiini TNF poolt aktiveeritud TNFR.

- Tsütotoksiline CD8 + T-rakkude vahendatud rada.

CD8 + T -rakud eritavad perforiine, mis tekitavad sihtrakkudesse augud. Seejärel eritavad CD8 + T -rakud granüüme, mis sisenevad nende aukude kaudu sihtrakkudesse ja aktiveerivad kaspaasid.

- Caspas.

Kaspaasid on proteaasi ensüümide rühm. Nad on apoptootilise vastuse peamised efektorid. Need on jagatud kahte tüüpi:

Kaspaasi initsiaator.

Initsiaatorkaspaasid on 2, 8, 9, 10, 11, 12 ja efektorkaspaasid — need on kaspaasid 3,6,7. Kaspaasid eksisteerivad rakus mitteaktiivses vormis ja vajavad proteolüütilist lõhustamist aktiivseks vormiks.

Effektorkaspaasid.

Aktiveeritud initsiaatorkaspaasid põhjustavad efektorkaspaaside aktiveerimist. Need aktiivsed efektorkaspaasid põhjustavad rakus mitme valgu lõhustumist, mille tulemuseks on rakusurm ja lõpuks fagotsütoos ning rakujäätmete eemaldamine.

Kõigist kaspaasidest aktiveeritakse kõige sagedamini kaspaas 3, mis katalüüsib põhiliste rakuliste valkude lõhustumist ja kromatiini kondenseerumist. Kaspaas aktiveerib ka DNaasi ensüüme, mis põhjustavad DNA killustumist, millele järgneb nukleosoomidevaheline killustumine.

Kliinilised ja patoloogilised seosed

- Embrüogeneesi ajal (normaalseks arenguks).

Sõrmede moodustumine loote embrüogeneesi ajal toimub interdigitaalsete kudede apoptoosi teel.

Mülleri struktuuride kadumine isaslootel Sertoli rakkude poolt sünteesitud Mülleri inhibeeriva faktori mõjul.

- menstruaaltsükli ajal.

Emaka sisemise voodri (endomeetriumi) eraldumine pärast östrogeeni ja progesterooni ärajätmist menstruaaltsükli.

— Apoptoos vajalik ohtlike rakkude hävitamiseks (keha heaoluks).

• Viirusega nakatunud rakud: tsütotoksilised T-rakud tapavad viirusega nakatunud rakke apoptoosi teel.
• DNA kahjustusega rakud: rakud, mille DNA on kiirgusest või kemoterapeutilistest ainetest kahjustatud, lükatakse rakutsükli G1 faasis edasi, et taastuda p53 aktiveerimisega. P53 on kasvaja supresseeriv geen. P53 mutatsioon pärsib apoptoosi, mis viib ebanormaalsete rakkude ellujäämiseni ja kartsinoomide tekkeni.
• Autoreaktiivsed T -rakud: Tüümuse autoreaktiivsed T -rakud tapetakse apoptoosi teel.

- Apoptoos on tervisliku immuunsüsteemi jaoks hädavajalik.

Apoptoos on tervisliku immuunsüsteemi arendamiseks ja säilitamiseks hädavajalik. B- ja T -lümfotsüütide esmakordsel moodustamisel kontrollitakse, kas need reageerivad mõnele keha enda komponendile. Rakud, mis reageerivad, surevad apoptoosi tagajärjel. Kui neid rakke ei eemaldata, võivad kehasse siseneda isereageerivad rakud, mis võivad rünnata kudesid ja põhjustada autoimmuunhaigusi.

Apoptoos on vajalik immuunsüsteemi väljalülitamiseks pärast haiguse tekitaja kõrvaldamist organismist; näiteks ägedate põletikuliste rakkude, näiteks neutrofiilide, eemaldamine paranemiskohtadest.

Lisaks B- ja T -lümfotsüütide hävitamine kortikosteroidid tekib apoptoosi teel.

- valesti volditud valkude eemaldamine.

See toimub apoptoosi kaudu; näiteks amüloid, valgud prioonidega seotud haiguste korral.

Kliiniline tähtsus

Liiga vähe või liiga palju apoptoosi võivad olla tõsised kliinilised tagajärjed, näiteks järgmised:

- Kasvaja moodustumine.

Apoptoosi vähenemine viib rakkude ellujäämise suurenemiseni, mis viib vähi tekkeni.

1. Kell follikulaarne lümfoom toimub geeni translokatsioon BCL 2 kromosoomist 18 kuni kromosoomini 14. See viib kõrgendatud taseme ülekirjutamiseni BCL 2, mis põhjustab APAF-1 liigset pärssimist ja seega kaspaaside ja apoptoosi inaktiveerimist, põhjustades follikulaarset lümfoomi.
2. P53 geenide mutatsioon või kustutamine suurendab dramaatiliselt kasvaja tekkimise võimalusi, kuna kahjustatud DNA -ga rakud jagunevad jätkuvalt kontrollimatult. Kemikaalid, kiirgus ja viirused võivad P53 kahjustada. Li-Fraumeni sündroomiga patsientidel on ainult üks funktsionaalne p53 koopia, nii et neil on kasvaja tekkimise tõenäosus varases täiskasvanueas.

— Autoimmuunhaigused.

Autoreaktiivsete immuunrakkude apoptoosi vähenemine võib põhjustada autoimmuunhaigused, nagu näiteks reumatoidartriit, süsteemne erütematoosne luupus (SLE), autoimmuunne lümfoproliferatiivne sündroom ja teised.

- Neurodegeneratiivsed haigused.

Rakusurm on seotud ka paljude neurodegeneratiivsete häiretega. Nii nekroos kui ka apoptoos esinevad ägeda neuroloogilise haiguse, näiteks ägeda isheemilise sündroomi korral. Krooniliste neurodegeneratiivsete häirete korral on neuronite rakusurm peamiselt apoptoosi tõttu seotud selliste haigustega nagu Parkinsoni tõbi, Alzheimeri tõbi ja Huntingtoni tõbi.

- Müokardiinfarkt.

Nekroosi on pikka aega peetud ainsaks põhjuseks müokardiinfarktkuid hiljutised uuringud on näidanud, et apoptoos esineb ka peamiselt ägeda infarkti järgselt reperfusiooni faasis, põhjustades müokardi edasist kahjustamist.