Osteopetroosi (marmoritauti): mikä se on, oireet, hoito, ennuste

Mikä on osteopetroosi?

Osteopetroosi(tunnetaan myös "marmoritauti», Albers-Schoenbergin tauti) On kuvaileva termi ryhmälle harvinaisia ​​perinnöllisiä luustosairauksia, joille on tunnusomaista lisääntynyt luutiheys johtuen luun uudelleen imeytymisvirheestä osteoklastit. Tämä johtaa luiden kertymiseen, joiden arkkitehtuuri on viallinen, mikä tekee niistä hauraita ja alttiita murtumille. Vaikka oireet eivät aluksi välttämättä näy ihmisillä, joilla on lievä marmorisairaus, triviaalit vammat voivat aiheuttaa luunmurtumia haurauden vuoksi. Varhainen diagnoosi on tärkeä näiden sairauksien vakavimmissa muodoissa, koska ne aiheuttavat peruuttamattomia komplikaatioita ja niitä voidaan hoitaa hematopoieettisilla kantasolusiirroilla.

Osteopetroosia on kolme perinnöllisesti luokiteltua tyyppiä: autosomaalinen hallitseva, autosomaalinen resessiivinen ja X-sidottu resessiivinen. Autosomaalinen hallitseva muoto on yleisin: potilailla on yleensä lieviä oireita, jotka ilmenevät myöhäisessä lapsuudessa ja aikuisuudessa. Autosomaalinen resessiivinen muoto, jota kutsutaan myös pahanlaatuiseksi infantiiliksi, ilmestyy pian syntymän jälkeen ja lyhentää usein elinajanodotetta. Lopuksi X-kytketty osteopetroosi on erittäin harvinainen, ja vain muutamia tapauksia on raportoitu. On myös keskityyppinen osteopetroosi, mukaan lukien sekä lievät autosomaaliset resessiiviset muodot että hallitsevat muodot, joilla on varhainen ja vaikea ilmeneminen.

Osteopetroosin löysi ensimmäisen kerran radiologi Albers-Schoenberg vuonna 1904.

Merkit ja oireet

Osteopetroosille on ominaista liiallinen luun tiheys koko kehossa. Oireita ovat murtumat, alhainen verisolujen tuotanto ja kallon hermotoiminnan menetys, mikä aiheuttaa sokeutta, kuuroutta ja / tai kasvojen hermohalvausta. Potilailla voi olla usein hampaiden ja leuan luiden infektioita.

- osteopetroosi, autosomaalinen resessiivinen; pahanlaatuinen lapsityyppi.

Vakavin osteopetroosityyppi, lapsuuden pahanlaatuinen tyyppi, ilmenee syntymästä lähtien, ja jos sitä ei hoideta, se voi johtaa kuolemaan elämän ensimmäisen vuosikymmenen aikana. Oireet vaihtelevat riippuen geenin tarkasta muutoksesta (mutaatio). Potilailla voi olla epänormaalin suuri pää (makrokefalia). Heillä voi myös olla vesipääjolle on ominaista aivo -selkäydinnesteen (CSF) normaalin virtauksen tukahduttaminen ja epänormaali laajentuminen (laajentuminen) aivojen aivotiloihin (kammioihin), mikä aiheuttaa CSF: n kertymistä kalloon ja mahdollisesti lisää painetta kudoksiin aivot. Silmiin vaikuttavia oireita voivat olla:

• verkkokalvon tuhoutuminen (surkastuminen);
• suuret silmät (hypertelorismi);
• silmämunan siirtyminen eteenpäin (exophthalmos);
• strabismus;
• tahattomat rytmiset silmien liikkeet (nystagmus);
• sokeus.

Muita pahanlaatuiseen lapsuuden marmorisairauteen liittyviä oireita ovat kuulon heikkeneminen, epänormaalin pieni leuka (mikrognatia), nenän limakalvojen krooninen tulehdus (nuha), vaikeus syödä ja / tai viivästyminen kasvu. Joillakin potilailla on viivästynyt taitojen hankkiminen, jotka edellyttävät lihaskoordinaatiota ja vapaaehtoista liikettä (psykomotorinen hidastuminen). Joillakin potilailla hampaiden kehitys voi olla viivästynyt tai vaikeita kariesta. Lisäksi havaitaan seuraavaa:

• epänormaali nousu maksa ja perna (hepatosplenomegalia);
• joidenkin luiden epänormaali kovettuminen (osteoskleroosi);
• murtumat, yleensä kylkiluut ja pitkät luut;
• lannerangan tulehdus (osteomyeliitti);
• kallon luiden tiheyden lisääntyminen (kallon hyperostoosi), mikä johtaa hermojen puristumiseen;
• lisääntynyt paine kallon sisällä.

Potilaat voivat myös kokea kouristuksia alhaisen veren kalsiumpitoisuuden vuoksi. Harvinaisissa tapauksissa pahanlaatuista osteopetroosia imeväisillä voi esiintyä vakavan neurodegeneraation oireita (hermosolujen rakenteen tai toiminnan menetys).

Jotkut potilaat, joilla on pahanlaatuinen lapsen tyyppinen osteopetroosi, voivat myös kokea tilan supistumisen vaikutuksia. luuydin: vakava puutos kaikentyyppisissä verisoluissa (pansytopenia), verisolujen muodostuminen ja kehittyminen luuytimen ulkopuolella, esimerkiksi pernassa ja maksassa (ekstramedullaarinen hematopoieesi) ja myelooisen kudoksen esiintyminen ekstramedullaarisissa kohdissa (myeloidi metaplasia). Tämä voi johtaa usein esiintyviin infektioihin, kuten keuhkokuume ja virtsatieinfektiot. Potilailla voi myös olla alhainen raudan määrä punasoluissa (anemia) johtuen luuytimen tilan pienenemisestä ja punasolujen tuhoutumisen lisääntymisestä johtuen pernan laajentuminen. On huomattava, että hematologiset viat yleensä edeltävät neurologisia vikoja.

- osteopetroosi, autosomaalinen hallitseva; aikuinen tyyppi.

Lievämpi osteopetroosin muoto, aikuinen tyyppi, diagnosoidaan yleensä myöhäisessä lapsuudessa tai aikuisuudessa. Luun oireet ovat hallitsevia, mukaan lukien osteoskleroosi, vähäisen trauman (yleensä kylkiluiden ja pitkien luiden) murtumat, osteomyeliitti (erityisesti leuan) ​​ja kallon hyperostoosi. Joissakin tapauksissa sairastuneilla voi olla pussi täytettyjä pusseja hampaiden ympärillä (hampaat) paise). Monissa tapauksissa oireita ei välttämättä ole.

Potilaille voi myös kehittyä nuha, hepatosplenomegalia, anemia ja ekstramedullaarinen hematopoieesi.

- Osteopetroosi, keskitason autosomaalinen resessiivinen.

Välityyppi esiintyy yleensä lapsilla, ja se voidaan periä autosomaalisena resessiivisenä tai autosomaalisena hallitsevana piirteenä. Taudin vakavuus vaihtelee. Oireita voivat olla:

• joidenkin luiden epänormaali kovettuminen;
• murtumat;
• osteomyeliitti, erityisesti alaleuan;
• epätavallisen lähellä polvia;
• epänormaalin leveät nilkat;
• kallon hyperostoosi.

Välivaiheen osteopetroosin oireita voivat olla myös optisten hermojen asteittainen heikkeneminen (optinen atrofia), näön menetys, lihasheikkous ja nuha. Joillakin potilailla voi olla epänormaali ulkonema alaleuasta (alaleuka ennustaminen), hammaspatologia, maidonpidätys, hampaan kruunun muodonmuutos, hammaskaries ja kasvojen halvaus hermo. Muita oireita ovat hepatosplenomegalia, anemia, verihiutaleiden määrän lasku verenkierrossa (trombosytopenia), pansytopenia ja ekstramedullaarinen hematopoieesi.

- X-sidottu resessiivinen osteopetroosi.

X-sidottu osteopetroosi on erittäin harvinainen, mutta vakava, ja vain muutamia tapauksia on raportoitu maailmanlaajuisesti. Osteopetroosiin liittyvien klassisten oireiden lisäksi siihen liittyy immuunipuutos, paikallinen retentio neste- ja kudosödeema (lymfedeema) sekä hiusten, ihon, kynsien ja hikirauhasten patologiat (ektodermaalinen dysplasia).

Syyt

Osteopetroosi voi periytyä autosomaalisesti hallitsevaan tai resessiiviseen malliin ja hyvin harvoin X-sidottuun resessiiviseen malliin. Suurin vika luun uudelleen imeytymisessä on osteoklasteiksi kutsuttujen solujen riittämätön tuotanto tai toimintahäiriö. Nämä solut ovat vastuussa luun resorptiosta ja auttavat ylläpitämään luun terveyttä, mikä riippuu niiden välisestä tasapainosta luun resorptio (osteoklastit) ja luun muodostuminen (muita erikoissoluja kutsutaan osteoblastit). Ihmisen luuranko uudistuu kokonaan 10 vuoden välein. Tässä yhteydessä osteoklasteja tarvitaan luun uudistamiseen (vanhan luun korvaaminen uuteen), luun uudistamiseen ja mikrohalkeamien korjaamiseen.

Ihmisen piirteet, mukaan lukien klassiset geneettiset sairaudet, ovat kahden geenin vuorovaikutuksen tulos tietyssä tilassa, toinen isältä ja toinen äidiltä.

Aikuisten osteopetroosityyppi periytyy autosomaalisena hallitsevana geneettisenä piirteenä. Hallitsevia geneettisiä häiriöitä esiintyy, kun vain yksi geenin mutatoitu kopio riittää aiheuttamaan tietyn sairauden. Geenin mutatoitu kopio voidaan periä joltakin vanhemmalta tai se voi olla seurausta mutaatiotapahtumasta, joka tapahtuu suoraan sairastuneessa. Riski välittää epänormaali kopio geenistä sairastuneelta vanhemmalta jälkeläisille on 50% jokaisen raskauden aikana. Riski on sama miehillä ja naisilla.

Pahanlaatuinen lapsuuden osteopetroosi periytyy autosomaalisena resessiivisenä geneettisenä piirteenä. Taantumavaikeuksia esiintyy, kun henkilö perii kaksi epänormaalia kopiota geenistä, yhden kummaltakin vanhemmalta. Jos henkilö saa yhden normaalin ja yhden epänormaalin kopion sairausgeenistä, hän on taudin kantaja, mutta yleensä oireeton. Riski kahdelle kantaja -vanhemmalle välittää epänormaalin kopion samasta geenistä ja siten saada sairas lapsi, on 25% jokaisen raskauden aikana. Riski saada kantajalapsia, kuten vanhempi, on 50% jokaisen raskauden aikana. Todennäköisyys, että lapsi saa normaalin kopion molemmista vanhemmista, on 25%. Riski on sama miehillä ja naisilla.

X-sidottu osteopetroosin muoto on resessiivinen ja erittäin harvinainen. X-sidoksissa olevat resessiiviset sairaudet johtuvat epänormaalista geenistä X-kromosomissa ja esiintyvät pääasiassa miehillä. Naiset, joilla on epänormaali kopio yhdestä X -kromosomistaan, ovat taudin kantajat: heillä ei yleensä ole oireita, koska naisilla on kaksi X kromosomia. Miehillä on yksi X -kromosomi peritty äidiltään, ja jos mies perii X -kromosomin, joka sisältää epänormaalin (epänormaalin) geenin, hän kehittää sairauden. Naisilla, jotka ovat X-sidoksissa olevan resessiivisen häiriön kantajia, on 25% riski saada kantajan tytär kuin itsensä jokaisen raskauden aikana, 25% mahdollisuus saada tytär, joka ei ole taudin kantaja, 25% riski sairastua poikaan ja 25% mahdollisuus terveeseen poika.

Osteopetroosin välityyppi voidaan periä autosomaalisesti resessiivisenä tai autosomaalisesti hallitsevana geneettisenä ominaisuutena.

Vaikuttavat populaatiot

Yleisväestössä yksi 250 000 ihmisestä syntyy pahanlaatuiseen lapsuuden osteopetroosiin. Korkeammat hinnat todettiin tietyillä Costa Rican, Lähi -idän, Ruotsin ja Venäjän alueilla. Miehet ja naiset kärsivät tasavertaisesti.

Aikuisten osteopetroosityyppi vaikuttaa noin 1 potilaalle 20000: sta. Miehet ja naiset kärsivät tasavertaisesti.

X-sidottu osteopetroosin muoto vaikuttaa pääasiassa miehiin mutaation perintötavan vuoksi. Tapausten harvinaisuuden vuoksi populaatiotutkimuksia ei ole.

Oireelliset häiriöt

Seuraavien tilojen oireet voivat olla samanlaisia ​​kuin osteopetroosin oireet. Vertailusta voi olla hyötyä differentiaalidiagnoosissa:

• Meloreostoosi - harvinainen sairaus, joka ilmenee luun ulkokerroksen (aivokuoren) epänormaalin kehityksen seurauksena, joka muuttuu hyperdenseksi ja suurenee. Vaikuttaa myös ympäröivään pehmytkudokseen. Melorheostoosille on tunnusomaista yhden tai useamman raajan epämuodostuma, johon liittyy kipua ja raajan liikkuvuuden rajoittaminen. Yleensä esiintyy satunnaisesti.
• OsteopoikiloosiSe tunnetaan myös synnynnäisenä silmänpohjan moninkertaisena osteopatiana, ja se on harvinainen sairaus, jota voi esiintyä melorheostoosin yhteydessä. Yleensä röntgentutkimus voi havaita osteopoikiloosin ilman näkyviä oireita. Diagnoosi tehdään yleensä 15–60 -vuotiaana. Täplät varjot näkyvät ranteen ja nilkan luiden, sormien tai varpaiden luiden, pitkien luiden, lantion, kallon ja / tai kylkiluiden röntgensäteissä. Nämä täplät ovat halkaisijaltaan alle senttimetriä ja niiden tiheys on yleensä sama. Luu kasvavat kyhmyt voivat kasvaa tai kutistua ja kadota. Osteopoikiloosi voidaan välittää autosomaalisesti hallitsevassa geneettisessä mallissa; satunnaisia ​​muotoja on myös olemassa.
• Osteogenesis imperfecta tai "kristallimies" -tauti on ryhmä perinnöllisiä sidekudossairauksia, joille on ominaista luiden epätavallinen hauraus ja taipumus murtua. Perinteisesti tauti on jaettu kahteen muotoon: osteogenesis imperfecta, joka ilmenee syntyessään, ja myöhäinen osteogenesis, joka yleensä ilmenee varhaislapsuudessa lievemmillä oireilla. On kuitenkin tärkeää huomata, että tällä hetkellä on 17 osteogenesis imperfecta -muotoa, jotka eroavat erilaisten geneettisten ja kliinisten tietojen osalta.
• Osteopetroosi munuaistiehyen kanssa asidoosi, joka tunnetaan myös nimellä tyypin II hiilihappoanhydraasin puutos ja Guibault-Wanselin oireyhtymä, on harvinainen perinnöllinen sairaus, jolle on ominaista useita murtumia ensimmäisten vuosien aikana elämää. Imeväisillä lapsilla on epänormaalia hapon kertymistä elimistöön (metabolinen asidoosi), mukaan lukien munuaisputket (munuaistiehyiden asidoosi). Sairauteen liittyviä fyysisiä oireita ovat lyhytkasvuisuus, osteoskleroosi, hepatosplenomegalia, ylä- ja alahampaiden väärä liitos (väärä tukkeuma), hyperostoosi kallo ja / tai anemia. Joillakin lapsilla voi olla kehitysvammaisuutta ja aivojen kalkkeutumista. Osteopetroosi munuaisten tubulaarisen asidoosin kanssa periytyy autosomaalisesti resessiivisenä ominaisuutena.

Diagnostiikka

Osteopetroosin diagnoosi perustuu huolelliseen kliiniseen arviointiin, potilaan yksityiskohtaiseen historiaan ja moniin muihin erikoistutkimukset, kuten röntgenkuvat ja luutiheyden mittaukset, jotka kasvaa. Luuston röntgenkuva on hyvin spesifinen ja sitä pidetään riittävänä diagnoosin tekemiseen. Biokemialliset löydökset, kuten isoentsyymikreatiinikinaasin BB ja tartraattiresistentin happofosfataasin (TRAP) kohonneet pitoisuudet, voivat myös auttaa diagnoosissa.

- Kliininen testaus ja tutkimus.

Geneettinen testaus voi havaita mutaation yli 90%: ssa tapauksista: se voi tunnistaa osteopetroosin muodot, joilla on ainutlaatuisia kliinisiä yhteyksiä tai komplikaatioita, ja määrittää hoitosuunnitelman. Luun biopsia tehdään joskus diagnoosin vahvistamiseksi, mutta sitä ei yleensä tehdä, koska se on invasiivinen toimenpide, jolla on huomattavia riskejä.

Diagnoosin tekemisen jälkeen on tehtävä seuraavat verikokeet: seerumin kalsium, lisäkilpirauhashormoni, fosfori, kreatiniini, 25-hydroksivitamiini D, täydellinen verenkuva, jossa on erilaiset kreatiinikinaasi-isoentsyymit (erityisesti BB-isoentsyymi kreatiinikinaasi), ja laktaattidehydrogenaasi. Näiden aineiden analyysi määrittää lisäravinteiden tarpeen ja asiantuntijoiden lähettämisen. Aivojen magneettikuvaus on tehtävä peruskalvon hermovaurioiden, vesipää ja verisuonten poikkeavuuksien arvioimiseksi.

Silmälääkärin on tarkastettava säännöllisesti näköhermon osallisuutta sairastuneille henkilöille ja otettava monitieteinen lähestymistapa, joka sisältää endokrinologian, silmälääketiede, genetiikka ja hammaslääketiede, johon osallistuvat ortopedian, otorinolaryngologian, neurologian, neurokirurgian, nefrologian, tartuntatautien ja hematologian asiantuntijat välttämättömyys.

Teoreettisesti synnytystä edeltävä diagnoosi on mahdollista perheissä, joissa geneettinen mutaatio on tunnistettu.

Vakiohoidot

Tällä hetkellä ainoa parannuskeino autosomaaliseen resessiiviseen pahanlaatuiseen lapsuuden osteopetroosiin on tapauskohtainen hematopoieettinen kantasolusiirto (HSCT). Näin voit palauttaa luun resorption luovuttajaperäisten osteoklastien avulla. Geneettiset tutkimukset ovat kuitenkin tärkeitä HSCT: n toteutettavuuden määrittämiseksi, koska tietyt spesifiset mutaatiot eivät hyödytä siirtoa (geenissä olevat RANKL); lisäksi joillakin potilailla (kaikilla on mutaatioita geenissä) OSTM1 ja joillakin potilailla, joilla on kaksi geenin mutaatiota CLCN7) kehittyy progressiivinen neurodegeneraatio, jota ei voida parantaa HSCT -hoidolla. Lievemmissä osteopetroosin muodoissa on tärkeää punnita riskit ja hyödyt, koska ne eivät välttämättä vastaa HSCT: hen liittyviä vaarallisia riskejä, kuten hylkäämistä (siirteen vastaan ​​isäntätauti), vakavia infektioita ja erittäin korkeita veren kalsiumpitoisuuksia, mikä johtaa merkittävään kuolleisuuteen ensimmäisen vuoden aikana. Mahdollisuus käyttää potilaita, joilla HSCT: tä ei pidetty sopivana kortikosteroiditmutta ei ole riittävästi näyttöä niiden rutiinikäytön tueksi.

Interferoni gamma-1b (Actimmun) on FDA: n ja Yhdysvaltain lääkitys taudin etenemisen hidastamiseksi ihmisillä, joilla on vakava pahanlaatuinen lapsuus osteopetroosi. Actimmunea valmistaa Horizon Pharma. Inc.

Osteopetroosia sairastaville potilaille oikea ravitsemus on erittäin tärkeää, mukaan lukien kalsiumlisien ja D-vitamiini joilla on alhainen veren kalsiumpitoisuus. Muut hoidot ovat oireenmukaisia ​​ja tukevia. Geneettistä neuvontaa suositellaan perheille, joilla on tämä sairaus.

Ennuste

Osteopetroosin vakavat lapsuusmuodot liittyvät elinajanodotteen lyhenemiseen, ja useimmat hoitamattomat lapset kuolevat ensimmäisen vuosikymmenen aikana luuydinsuppression vuoksi. Elinajanodote aikuisilla alkumuotoilla on normaali.