Bloomin oireyhtymä: mikä se on, syyt, oireet, hoito, ennuste

Mikä on Bloom -oireyhtymä?

Bloomin oireyhtymä, kutsutaan myös Bloom-Torre-Macheikikin oireyhtymä tai synnynnäinen telangiektaattinen punoitus, on harvinainen genodermatoosi, jolle on ominaista genomin epävakaus ja alttius erilaisten syöpien kehittymiselle. Bloomin oireyhtymä johtuu geenin mutaatioista BLM, joka saa aikaan epänormaalin DNA -helikaasiproteiinin muodostumisen. Merkittävimpiä oireita ovat synnytystä edeltävä kasvuvaurio, lievä immuunipuutos, liiallinen valoherkkyys ja lupuksen kaltaiset ihovauriot kasvoilla, tyypin 2 diabetes mellitus ja hypogonadismi. Lisääntynyt pahanlaatuisten kasvainten riski Bloomin oireyhtymässä johtaa elinajanodotteen pienenemiseen ja potilaiden patologisten vaurioiden lisääntymiseen.

Merkit ja oireet

Johtavin Bloom -oireyhtymän kliininen merkki kaikissa elämänvaiheissa on huono kasvu, joka vaikuttaa pituuteen, painoon ja pään ympärysmittaan. Tämä kasvuvaje alkaa ennen syntymää, ja sikiö on yleensä alle normaalin raskausajan. Sairaiden poikien keskimääräinen syntymäpaino on 1760 g (vaihteluväli 900–3189 g) ja tyttöjen - 1754 g (vaihteluväli 700–2892 g). Kehon mittasuhteet ovat kuitenkin normaalit. Aikuisten miespotilaiden keskimääräinen korkeus on 149 cm (vaihteluväli 128–164 cm) ja 138 cm (vaihteluväli 115–160 cm).

Vaikka häiriöstä kärsivien ihmisten ulkonäkö voi olla erilainen kuin samanikäiset ja kokoiset terveet ihmiset, imeväisillä ja aikuisilla, joilla on Bloomin oireyhtymä, on yleensä selvästi kapea pää ja kasvot, mutta ne ovat normaalimittaisia vartalo. Ohennetun ihonalaisen rasvan vuoksi nenä ja / tai korvat voivat työntyä esiin. Hyvin pienestä pään ympärysmitasta huolimatta useimmilla potilailla on normaalit älylliset kyvyt.

Lisätietoja oireista on kirjoitettu alla "Historia ja fysiikka" -osioon..

Syyt

Bloomin oireyhtymä on harvinainen autosomaalinen resessiivinen kromosomaalisen epävakauden häiriö. Häiriö johtuu geenin mutaatioista BLMsijaitsee osoitteessa 15q26.1. Gene BLM koodaa BLM -helikaasia, joka muodostaa kompleksin kahden muun proteiinin, DNA -topoisomeraasi IIIa: n ja RMI: n kanssa. Geenimutaatiot BLM aiheuttaa virheitä DNA: n replikaation aikana ja johtaa useampiin kromosomien uudelleenjärjestelyihin ja hajoamiseen. Genomin suuren epävakauden vuoksi Bloomin oireyhtymää sairastavilla ihmisillä on suurempi riski sairastua pahanlaatuisiin kasvaimiin.

Epidemiologia

Bloom -oireyhtymä on erittäin harvinainen useimmissa populaatioissa, ja vain 281 potilasta on Bloom -oireyhtymärekisterissä vuodesta 2018. Sitä kuvattiin useimmiten askenazin juutalaisväestön keskuudessa. He muodostavat 25% tartunnan saaneista ihmisistä maailmanlaajuisesti (noin 1% ashkenazin juutalaisista kantaa BLMAsh -mutaatiota). Yhdysvalloissa on raportoitu noin 170 tapausta. Häiriö on yleisempi lapsilla, joiden vanhemmat ovat verisukulaisia ​​kuin väestössä. Miehillä on pieni ylivoima.

Patofysiologia

Gene BLM koodaa RecQ -helikaasia, RECQL3, joka tunnetaan myös nimellä Bloom -oireyhtymäproteiini. Helikaasit avaavat kaksijuosteisen ja monisäikeisen DNA: n tai RNA: n replikaation ja transkription aikana. Erityisesti RECQ -helikaasiperhe toimii genomin vartijana ja ylläpitää DNA: n vakautta vasteena replikatiiviseen, transkriptionaaliseen ja telomeeriseen stressiin. Tämä helikaasiperhe on erittäin säilynyt kaikissa lajeissa; nisäkkäissä on viisi RECQ-kaltaista (RECQL) helikaasia. Viidestä RECQL -helikaasista kolme liittyi progeroidi- ja / tai karsinogeenisiin sairauksiin ihmisillä. Näitä ovat Bloomin oireyhtymä, Wernerin oireyhtymä ja Rothmund-Thomsonin oireyhtymä, jossa on mutaatioita BLM, WRN ja RECQL4 vastaavasti. Mutoituneilla RECQL -helikaaseilla on haitallisia genomisia vaikutuksia DNA: n purkautumisen häiriintymisen vuoksi. Erityisesti Bloomin oireyhtymää sairastavilla potilailla sisarkromatidivaihtelut lisääntyvät kymmenkertaiseksi. Lisäksi Bloomin oireyhtymän kromosomikatkojen ja uudelleenjärjestelyjen hallitsevuus korostaa edelleen RECQL -helikaasien tärkeää tehtävää genomin säätelyssä.

Histopatologia

Bloom -oireyhtymän histopatologia jäljittelee usein lupus erythematosus. Siellä on voimakas tyhjiöraja, jossa on perusaineen nesteytyminen, retikulaaristen harjanteiden poistaminen ja follikkelien tukkeutuminen. Tyvikalvon sakeutumista voidaan havaita tai ei. Dermiksessä on kohtalainen pinnallinen imusolmuke lymfosyytteihin, pääasiassa T-lymfosyyteihin. Kapillaarilaajentumista esiintyy myös papillaarisessa dermiksessä. Suora immunofluoresenssi osoittaa epäspesifisiä IgM -kerrostumia vaurioituneen ihon tyvikalvon alueella.

Diagnostiikka

- Historia ja fysiikka.

Bloom -oireyhtymää sairastavilla henkilöillä on vaikea synnytyksen jälkeinen ja synnytyksen jälkeinen kasvun hidastuminen, mikrokefalia ja tyypilliset kasvonpiirteet (kiiltävä muoto, lonkkaluun hypoplasia, ulkonevat nenät ja ulkonevat korvat). Usein esiintyy myös korkeaa ääntä ja yläpuolisten etuhampaiden puuttumista. Bloomin oireyhtymästä kärsivien lasten vanhemmat hakevat usein lääkärin apua, koska lapsi on suhteellisen pienikokoinen. Siten näillä lapsilla diagnosoidaan usein virheellisesti kääpiö.

Ihon piirteitä ovat valoherkkyys ja tyypillinen lupuksen kaltainen ihottuma poskissa. UV -säteilyn aiheuttamia punoittavia vaurioita voi esiintyä samoin muilla auringonvalolle alttiilla alueilla, kuten käsivarsissa ja käsivarsissa. Teleangiektaasioita ja poikilodermioita esiintyy ensimmäisen tai toisen elinvuoden alussa vastauksena auringonvaloon. Pieniä telangiektaasiryhmiä esiintyy usein silmien ihottumassa ja kovakalvossa. Muita iho-oireita ovat suun halkeamat, maitomaiset täplät ja hyvin määritellyt dyskromian kohdat (hypo- ja hyperpigmentaatio).

Muita poikkeavuuksia ovat mm hypogonadismi, miesten hedelmättömyys, ennenaikainen vaihdevuodet naisilla, kehitysvammaisuus ja insuliinista riippumaton diabetes myöhäisellä aloituksella. Potilaat ovat lievästi immuunipuutteisia, mikä johtaa keskimääräiseen toistumiseen välikorvatulehdus ja synopulmonaaliset infektiot lapsuudessa. Tämä johtuu plasman immunoglobuliinien, mukaan lukien IgA, IgM ja joskus IgG, alentuneesta tasosta. Lapsena oksentelun vuoksi, ripuli gastroesofageaalinen refluksi voi olla vakava nestehukka. Palautusjäähdytys voi lisätä sairastuvuutta keuhkokuume ja kroonisten keuhkosairauksien kehittyminen näillä potilailla. Keuhkojen vajaatoiminta On toiseksi suurin kuolinsyy tässä väestössä.

Bloomin oireyhtymää sairastavilla potilailla on suuri taipumus erilaisiin pahanlaatuisiin kasvaimiin. Lähes 50 prosentilla Bloomin oireyhtymää sairastavista potilaista diagnosoidaan syöpä jossain elämänsä vaiheessa. Kasvain kehittyy keskimäärin aikaisemmassa iässä kuin väestössä. Potilailla voi olla useita, riippumattomia primaarisia syöpiä eri tyyppejä ja sijainteja. Keskimääräinen ikä syövän diagnosoinnissa on 23 vuotta ja kuolema tapahtuu yleensä ennen 30 vuotta. Leukemia (myelooinen tai lymfoidinen) ja ei-Khodkin-lymfoomat ovat yleisin syöpätyyppi kahden ensimmäisen vuosikymmenen aikana (keski -ikä 20 vuotta). Lymfoomia esiintyy 150–300 kertaa useammin kuin terveellä väestöllä. Valitettavasti 10% potilaista kehittää toisen pahanlaatuisen kasvaimen. Näitä voivat olla keuhkosyöpä, ruoansulatuskanava (erityisesti peräsuolen syöpä), rinta, maksa, iho (tyvisolusyöpä ja okasolusyöpä), osteosarkooma, retinoblastooma ja aivokasvaimia. Pahanlaatuisten kasvainten komplikaatiot ovat tärkein kuolinsyy.

- Analyysit.

Jos on kliinisiä epäilyjä, Bloomin oireyhtymän diagnoosi vahvistetaan sytogeneettisellä analyysillä lisääntynyt määrä sisarkromatidivaihtoja tai nelikulmaisia ​​kokoonpanoja lymfosyyteissä, tai fibroblastit. Kohdistettu mutaatioanalyysi voidaan myös suorittaa. Geneettistä ja synnytystä edeltävää testausta suositellaan riskialttiille kantajille.

Laboratoriokokeisiin kuuluu täydellinen verenkuva, jossa on matala normaali lymfosyyttimäärä. Näillä potilailla on usein korkeammat muistin efektori -T -solut, mutta alhaisemmat B -solut. IgM-, IgA- ja joskus IgG -pitoisuudet plasmassa vähenevät.

Hoito

Monialainen lähestymistapa on erityisen tärkeä näiden potilaiden hoidossa. Tämän tilan harvinaisuuden ja monimutkaisuuden vuoksi hoidosta tai hoidosta ei ole yksimielisyyttä. Vastasyntyneen aikana nesteen saantia on valvottava tarkasti hengenvaarallisen nestehukan estämiseksi. Gastrostomy -putken lisäravinteet voivat auttaa ehkäisemään nestehukkaa ja aliravitsemusta, mutta eivät näytä parantavan lineaarista kasvua. Kasvuhormonin antaminen näyttää olevan tehotonta aikuisen kasvun tai kasvun nopeuttamisessa. Lisäksi se voi lisätä kasvaimen kehittymisen riskiä. Infektioiden hoitoon käytetään sopivia antibiootteja. Immunoglobuliinikorvaushoitoa voidaan käyttää potilailla, joilla on merkittävä immuunipuutos. Diabetes mellituksen hoitoon tarvitaan endokrinologin tarkka valvonta.

Erään tutkimuksen mukaan lasten pahanlaatuisten kasvainten hematologista seulontaa tulisi välttää, koska varhaisessa diagnoosissa ei ole ennustettavia etuja. Karsinoomien varhainen kirurginen poisto on kuitenkin hyödyllistä aikuisille, joten on suositeltavaa, että sinua tutkitaan vuosittain rinta-, kohdunkaulan ja paksusuolen syöpien varalta. Koska kromosomirikkoutumisen riski on suuri, säteilyaltistus on minimoitava. Syövän seulonnassa ja diagnosoinnissa on käytettävä magneettikuvausta ja ultraääntä tietokonetomografian ja radiografian sijasta. Lisääntyneen toksisuuden riskin vuoksi kemoterapia -aineet saattavat joutua muuttamaan annosta. Erityisesti 5-fluorourasiilin on osoitettu indusoivan korkeampaa DNA-sirpaloitumista. Sädehoitoa tulee välttää. Protonisädehoidon on osoitettu olevan turvallisempi vaihtoehto sädehoidolle.

Ennuste

Monet potilaat, joilla on Bloomin oireyhtymä, selviävät aikuisuuteen. Keski -ikä on 26 vuotta, useimmiten pahanlaatuisen kasvaimen komplikaatioista. Toiseksi yleisin kuolinsyy on krooninen keuhkosairaudet.

Komplikaatiot

Potilaille kehittyy usein vakava luuytimen masennus ja toksisuus jopa pienemmillä kemoterapia- ja säteilyannoksilla. Näin ollen pahanlaatuisia kasvaimia on erittäin vaikea hoitaa; vaikka protonisädehoidolla on ollut jonkin verran menestystä. Kuitenkin jopa syövän remissiossa olevat potilaat kuolevat usein keuhkokuumeen, kroonisen keuhkosairauden, maksasairaus tai sepsis.