Hemofagosyyttinen lymfohistiosytoosi: mikä se on, oireet, hoito, ennuste

Mikä on hemofagosyyttinen lymfohistiosytoosi?

Hemofagosyyttinen lymfohistiosytoosi (HLH) on harvinainen, hengenvaarallinen tila, jonka aiheuttaa yliaktiivinen, epänormaali immuunivaste. Immuunijärjestelmä on kehon luonnollinen puolustusjärjestelmä vieraita tai hyökkääviä organismeja tai aineita vastaan. Immuunijärjestelmä on monimutkainen solujen, kudosten, elinten ja proteiinien verkosto, joka toimii yhdessä kehon terveyden ylläpitämiseksi. HLH: ssa immuunijärjestelmä reagoi ärsykkeeseen tai laukaisimeen, usein infektioon, mutta vaste on tehoton ja epänormaali. Tämä tehoton, epänormaali reaktio aiheuttaa monia merkkejä ja oireita, joista voi tulla hengenvaarallisia, jos niitä ei käsitellä. Joillakin potilailla voi olla geneettinen taipumus kehittyä hemofagosyyttiseen lymfohistiosytoosiin. Sitä kutsutaan ensisijaiseksi tai perhemuodoksi. Toisissa tauti esiintyy satunnaisesti, yleensä alttiilla tilalla tai häiriöllä. Sitä kutsutaan toissijaiseksi muotoksi. Toissijaiset muodot ovat yleisempiä kuin perheelliset. Hemofagosyyttinen lymfohistiosytoosi vaikuttaa yleisimmin imeväisiin syntymästä 18 kuukauden ikään, mutta voi vaikuttaa kaikenikäisiin ihmisiin. Varhainen diagnoosi ja nopea hoito ovat välttämättömiä.

Hemofagosyyttinen lymfohistiosytoosi (HLH) on sairaus, jolla on erilaisia ​​syitä. Tätä ehtoa kuvataan useilla nimillä. Perheen hemofagosyyttinen lymfohistiosytoosi (perinnöllinen HLH) viittaa geneettisiin muotoihin, jotka johtuvat epänormaalista geenimuunnoksesta. Huhtikuusta 2018 lähtien useat geenipoikkeavuudet on tunnistettu syiksi. Makrofagien aktivaatio -oireyhtymä (CAM) on termi, jota käytetään kuvaamaan hemofagosyyttistä lymfohistiosytoosia, jota esiintyy ihmisillä, joilla on autoimmuunisairaus tai autoinflammatorinen sairaus. Se on eräänlainen toissijainen HLH. Yleisimmin CAM: ään liittyvät sairaudet ovat nuorten systeemisiä niveltulehdus, aikuisen Stillin tauti ja systeeminen lupus erythematosus.

Merkit ja oireet

Hemofagosyyttisen lymfohistiosytoosin puhkeaminen ja vakavuus voivat vaihdella suuresti henkilöstä toiseen. Kehittyvät erityiset oireet voivat myös vaihdella suuresti, vaikka tauti usein vahingoittaa useita elimiä. Yleensä potilaille kehittyy kuumetta, ihottumaa, maksan suurenemista (hepatomegalia) ja kasvaa perna (splenomegalia). Kuume voi olla pitkittynyt ja jatkuva, usein ilman vastetta antibiooteille. Joskus myös imusolmukkeet suurenevat (lymfadenopatia). Imusolmukkeet ovat osa imunestejärjestelmää, verisuonia, kanavia ja solmuja, jotka suodattavat ja jakavat tiettyjä proteiinipitoisia (imusolmukkeita) ja verisoluja kaikkialle runko. Imusolmukkeet ovat pieniä rakenteita, jotka sijaitsevat ryhmissä koko kehossa ja jotka auttavat suodattamaan tai poistamaan haitallisia aineita kehosta.

Näitä ensimmäisiä oireita kuvataan epäspesifisiksi. Tämä tarkoittaa, että nämä merkit ja oireet ovat yhteisiä monille muille sairauksille tai tiloille, mikä voi vaikeuttaa oikean diagnoosin tekemistä.

Potilailla voi myös olla alhainen verenkierron punasolujen määrä (anemia) ja alhainen kiertävien verihiutaleiden määrä (trombosytopenia). Punasolut kuljettavat happea kehoon, ja verihiutaleet antavat keholle mahdollisuuden muodostaa hyytymiä (verihyytymiä), jotka pysäyttävät verenvuodon. Potilaat, joilla on anemia, voivat kokea väsymystä, lisääntynyttä unen tarvetta, heikkoutta, huimausta, ärtyneisyyttä, päänsärkyä, vaaleaa ihoa, hengenahdistusta (hengenahdistus) ja sydänongelmia. Potilaat, joilla on trombosytopenia, ovat alttiimpia mustelmille minimaalisen trauman jälkeen ja spontaanille verenvuodolle limakalvoista, erityisesti ikenistä ja nenästä.

Jotkut ihmiset voivat kehittää neurologisia oireita, mukaan lukien epilepsia, muutokset henkisessä tilassa ja ärtyneisyydessä, tiettyjen kallonhermojen halvaantuminen ja vapaaehtoisten liikkeiden koordinointiongelmat (ataksia). Potilaat ovat vaarassa kehittää posteriorisen palautuvan enkefalopatian oireyhtymän, joka aiheuttaa nopeita päänsärkyjä, tajunnanmuutoksia, kohtauksia ja näköhäiriöitä. Neurologisia ongelmia esiintyy useimmiten perinnöllisen hemofagosyyttisen lymfohistiosytoosin yhteydessä.

Muita oireita voi esiintyä henkilön erityisestä elinjärjestelmästä riippuen. Näihin oireisiin voi kuulua merkittäviä hengitysvaikeuksia (keuhkohäiriö), vakava matala verenpaine (hypotensio), maksatulehdus (hepatiitti), munuaisten vajaatoiminta, ihon ja proteiinien keltaisuus silmä (keltaisuus), turvotus nesteen kertymisen vuoksi, turvotus nesteen kertymisen vuoksi (vatsan askiitti) ja erilaisia ​​iho -ongelmia, mukaan lukien tulehduksen aiheuttama ihon punoitus (erytroderma), ihottumat, veritahrat (purppura) ja pienet täplät iholla (petechiat).

Syyt ja riskitekijät

Hemofagosyyttinen lymfohistiosytoosi on jaettu ensisijaiseen ja toissijaiseen (hankittuun) muotoon. Tila johtuu immuunijärjestelmän tehottomasta, epänormaalista vasteesta ärsykkeelle tai laukaisimelle. Merkkien ja oireiden kehittymisen taustalla olevat mekanismit ovat monimutkaisia. On ylituotantoa ja yliaktiivisia immuunijärjestelmän soluja, joita kutsutaan histiosyytteiksi ja T -soluiksi. Nämä ovat valkosolutyyppejä, jotka ovat immuunijärjestelmän ensisijainen solu ja auttavat kehoa torjumaan infektioita.

Histiosyytit (kutsutaan myös makrofageiksi) ovat suuria fagosyyttisoluja, joilla on yleensä rooli infektion ja vamman vastauksessa. Fagosyyttinen solu on mikä tahansa solu, joka imee ja tuhoaa hyökkäävät mikro -organismit tai solujätteet. Makrofagit erittävät myös sytokiinejä, proteiineja, jotka stimuloivat tai tukahduttavat muita immuunijärjestelmän soluja ja edistävät tulehdusta vastauksena tautiin. Sytokiinien ylituotanto johtaa lopulta vakaviin kudosvaurioihin. Makrofagit voivat myös vahingossa imeä ja tuhota terveen kudoksen, mukaan lukien terveet verisolut, nimeltään hemofagosytoosi. Sytotoksiset lymfosyytit, mukaan lukien T -solut ja luonnolliset tappajasolut, eivät toimi kunnolla. Nämä solut poistavat muut vahingoittuneet, stressaantuneet tai tartunnan saaneet solut. HLH: ssa sytotoksiset lymfosyytit eivät voi tappaa aktivoituja makrofageja, mikä sallii niiden kertyy epänormaalisti kehon elimiin ja kudoksiin, mikä aktivoi tämän tehottomuuden entisestään immuunivaste. Nämä immuunijärjestelmän poikkeavuudet aiheuttavat liiallisen tulehduksen ja kudosten tuhoutumisen, jotka luonnehtivat tätä tilaa.

- Ensisijainen hemofagosyyttinen lymfohistiosytoosi.

HLH: n ensisijainen muoto liittyy epänormaaleihin variantteihin tietyissä geeneissä. Geenit antavat ohjeita proteiinien valmistamiseksi, joilla on kriittinen rooli monissa kehon toiminnoissa. Kun geenimutaatio tapahtuu, proteiinituote voi olla toimintahäiriöinen, tehoton, puuttua tai ylituotettu. Tietyn proteiinin toiminnoista riippuen se voi vaikuttaa moniin kehon elinjärjestelmiin.

Ainakin neljä erilaista geeniä on tunnistettu, jotka johtavat geneettiseen alttiuteen HLH: n kehittymiselle. Geneettinen taipumus tarkoittaa, että henkilöllä on geeni tai geenejä tietylle häiriölle, mutta häiriö ei kehity, elleivät muut tekijät auta aiheuttamaan häiriötä. On tunnistettu neljä geeniä - nämä ovat PRF1 (perinnöllinen hemofagosyyttinen lymfosytoosi tyyppi 2), UNC13D (perinnöllinen hemofagosyyttinen lymfosytoosi, tyyppi 3), STX11 (perinnöllinen hemofagosyyttinen lymfosytoosi tyyppi 4 ja STXBP2 (perinnöllinen hemofagosyyttinen lymfosytoosi tyyppi 1).

Nämä geenit tuottavat proteiineja, joilla on tärkeä rooli immuunijärjestelmässä. Niillä on rooli aktivoitujen immuunisolujen sulkemisessa tai tappamisessa, kun niitä ei enää tarvita. Näiden geenien vaihtelujen (mutaatioiden) vuoksi geenit eivät tuota riittävästi tai tuottavat tehottomia versioita näistä proteiineista. Tämän seurauksena aktivoidut immuunisolut, jotka normaalisti on poistettava käytöstä tai tuhottava, säilyvät ja jatkavat toimintaansa vahingoittaen lopulta terveitä soluja ja kudoksia.

Geneettiset sairaudet määritellään tietyn ominaisuuden geenien yhdistelmällä, joka löytyy isältä ja äidiltä saaduista kromosomeista. Perinnöllisiä häiriöitä recessiivisessä mallissa esiintyy, kun henkilö perii saman variantin saman varianttigeenin jokaiselta vanhemmalta. Jos henkilö saa yhden normaalin geenin ja yhden geenin taudille, hän on taudin kantaja, mutta yleensä oireeton. Riski kahdelle kantaja -vanhemmalle siirtää viallisen geenin ja saada sairas lapsi on 25% jokaisen raskauden aikana. Riski saada lapsi, joka tulee kantajaksi, kuten vanhemmat, on 50% jokaisen raskauden aikana. Todennäköisyys, että lapsi saa normaaleja geenejä molemmilta vanhemmilta ja on geneettisesti normaali tälle piirteelle, on 25%. Riski on sama miehillä ja naisilla.

Joillakin ihmisillä voi olla erilaisia ​​variantteja, jotka vaikuttavat jokaisen taudigeenin kopioon (monimutkaiset heterotsygootit), kun taas toisilla ihmisillä voi olla digeeninen perintö. Digeeninen perintö tarkoittaa, että heillä on epänormaali variantti kahdessa eri geenissä, joiden tiedetään liittyvän hemofagosyyttiseen lymfohistiosytoosiin.

Joillakin potilailla hemofagosyyttinen lymfohistiosytoosi on osa laajempaa geneettistä häiriötä. Näitä häiriöitä ovat tyypin 2 Griszelli -oireyhtymä, Chédiak-Higashin oireyhtymä, X-sidottu lymfoproliferatiivinen oireyhtymä, interleukiini-2-indusoidun T-solukinaasin puute, puutos CD27, germaani-Pudlakin oireyhtymä, lysinurinen proteiini-intoleranssi ja krooninen granulomatoosi sairaus. Joillakin potilailla hemofagosyyttinen lymfohistiosytoosi voi olla ainoa kliininen ongelma.

- Toissijainen hemofagosyyttinen lymfohistiosytoosi.

Henkilöillä, joilla on toissijainen (tai hankittu) HLH, tauti kehittyy immuunijärjestelmän lisääntynyttä patologista vastetta johtuen tuntemattomista syistä. Tästä häiriöstä ei ole sukututkimusta eikä tunnettuja geneettisiä tekijöitä voida tunnistaa. Olosuhteet, jotka voivat johtaa sekundaariseen hemofagosyyttiseen lymfohistiosytoosiin, ovat erityisesti virusinfektiot Epstein-Barrin virusmuut infektiot, mukaan lukien bakteeri-, virus- ja sieni -infektiot, heikentynyt tai heikentynyt immuunijärjestelmä, autoimmuunisairaudet, autoinflammatoriset sairaudet, reumatologiset sairaudet, kuten nuorten idiopaattinen niveltulehdus, aineenvaihduntahäiriöt. ja syövän kaltaisia ei-Hodgkin-lymfooma.

Tarkka tapa, jolla nämä altistavat olosuhteet aiheuttavat merkkejä ja oireita, ja erityisesti miten ne aiheuttaa tehottoman, epänormaalin immuunivasteen hemofagosyyttisessä lymfohistiosytoosissa, ei kokonaan opiskellut.

Vaikuttavat populaatiot

Hemofagosyyttinen lymfohistiosytoosi vaikuttaa yleisimmin imeväisiin tai pikkulapsiin, mutta voi vaikuttaa kaikenikäisiin ihmisiin. Sairaus koskee yhtä paljon poikia ja tyttöjä. Aikuiset miehet ovat hieman todennäköisempiä kuin naiset. Tarkkaa esiintymistiheyttä ja esiintyvyyttä ei tunneta. Harvinaiset häiriöt diagnosoidaan usein väärin tai diagnosoidaan väärin, mikä vaikeuttaa todellisen esiintymistiheyden määrittämistä väestössä. Noin 25% ihmisistä, joilla on tämä sairaus, on perhettä.

Oireelliset häiriöt

Seuraavien sairauksien oireet voivat olla samanlaisia ​​kuin hemofagosyyttisen lymfohistiosytoosin oireet, ja on erittäin tärkeää erottaa nämä häiriöt siitä.

On monia erilaisia ​​tiloja, joilla voi olla samanlaisia ​​merkkejä ja oireita kuin hemofagosyyttisessä lymfohistiosytoosissa. Nämä sisältävät

• Di Georgin oireyhtymä (Di Georgie);
• Kawasakin tauti;
• tuberkuloosi;
• leishmaniaasi;
• useiden elinten toimintahäiriöoireyhtymä;
• aivotulehdus;
• lääkereaktio, johon liittyy eosinofiliaa ja systeemisiä oireita (DRESS -oireyhtymä);
• autoimmuuninen lymfoproliferatiivinen oireyhtymä;
• tromboottinen trombosytopenia purppura;
• hemolyyttinen ureeminen oireyhtymä.

Maksasairaus ja jotkut infektiot voivat myös muistuttaa hemofagosyyttistä lymfohistiosytoosia.

Diagnostiikka

Diagnoosi perustuu tyypillisten oireiden tunnistamiseen, potilaan yksityiskohtaiseen historiaan, perusteelliseen kliiniseen arviointiin ja erilaisiin erikoistutkimuksiin. On julkaistu ohjeet, joissa esitetään yksityiskohtaisesti HLH -taudin diagnosointiin tarvittavat kriteerit. Jos viisi seuraavista kahdeksasta oireesta on läsnä, kliininen diagnoosi voidaan tehdä.

Nämä kahdeksan oireita ovat:

• kuume;
• pernan laajentuminen (splenomegalia);
• alhainen punasolujen, valkosolujen tai verihiutaleiden määrä (sytopenia);
• veren epätavallisen korkeat triglyseridiksi kutsutut rasvat (hypertriglyseridemia) tai tietyn veren hyytymisproteiinin alhaiset tasot (hypofibrinogenemia)
• verisolujen tuhoaminen makrofagien avulla (hemofagosytoosi) luuytimessä;
• luonnollisten tappajasolujen vähäinen tai olematon aktiivisuus;
• Poikkeuksellisen korkeat rautaan sitoutuvan proteiinin pitoisuudet veressä (ferritinemia)
• kohonneet liukoisen interleukiini-2-reseptorin (sCD25) tasot, erikoistunut proteiini, joka kerääntyy vereen, kun immuunijärjestelmää stimuloidaan.

Koska hemofagosyyttisen lymfohistiosytoosin oireet ovat epäspesifisiä, potilaat voivat usein selviytyä pitkäaikaisesta sairaudesta ja joutua sairaalaan ennen diagnoosia.

- Analyysit.

Lääkärit voivat määrätä verikokeita verisolujen kokonaismäärän määrittämiseksi, jotka mittaavat punasolujen, valkosolujen ja verihiutaleiden tasot. Verikokeet voivat myös paljastaa epätavallisen korkeita ferritiinitasoja tai korkeita triglyseriditasoja. Lääkärit voivat myös käyttää verikokeita etsimään infektion merkkejä verestä ja tekemään testejä verihyytymien määrittämiseksi (hyytymistutkimukset). Lääkärit voivat myös tilata testejä, joilla voidaan arvioida maksan terveyttä ja toimintaa.

Joskus luuytimen biopsia (kirurginen poisto ja kudosnäytteen mikroskooppinen tutkimus) ja tutkia sitä hemofagosytoosin, infektion tai tarttuvien organismien merkkien tai ruuhkien varalta makrofagit.

Molekyylien geneettinen testaus voi vahvistaa hemofagosyyttisen lymfohistiosytoosin diagnoosin joillakin potilailla. Molekyylien geneettinen testaus voi havaita mutaatioita yhdessä neljästä tunnetusta geenistä aiheuttaa tämän häiriön perinnöllisiä muotoja, mutta se on saatavilla vain erikoistuneiden diagnostiikkapalveluna laboratoriot.

Vakiohoidot

Hemofagosyyttisen lymfohistiosytoosin hoidolla pyritään poistamaan erityisiä oireita, jotka ilmenevät jokaisessa ihmisessä. Hoito voi vaatia asiantuntijaryhmän koordinoituja ponnisteluja. Lastenlääkärit, verisairauksien diagnosoinnin ja hoidon asiantuntijat (hematologit), syövän diagnoosin ja hoidon asiantuntijat (onkologit), sairauksien diagnoosin ja hoidon asiantuntijat immuunijärjestelmä (immunologit), geneettiset tutkijat (perhemuodot), sosiaalityöntekijät ja muut terveydenhuollon ammattilaiset saattavat tarvita järjestelmällistä ja integroitua suunnittelua hoitoon. Psykososiaalinen tuki on tärkeää myös koko perheelle. Geneettisestä neuvonnasta voi olla hyötyä sairastuneille ja heidän perheilleen.

Erityiset terapeuttiset toimenpiteet ja toimenpiteet voivat vaihdella monista tekijöistä, kuten taustalla olevasta syystä; tiettyjen oireiden esiintyminen tai puuttuminen; oireiden ja häiriöiden yleinen vakavuus; henkilön ikä ja yleinen terveys; ja / tai muita elementtejä. Päätökset tiettyjen lääkehoitojen ja / tai muiden hoitojen käytöstä on tehtävä lääkärit ja muut lääkäriryhmän jäsenet kuultuaan huolellisesti potilaan erityispiirteiden perusteella kotelo; perusteellinen keskustelu mahdollisista eduista ja riskeistä, mukaan lukien mahdolliset sivuvaikutukset ja pitkän aikavälin vaikutukset; potilaan mieltymykset; ja muut asiaan vaikuttavat tekijät.

Uhrit, joiden yleinen terveydentila on riittävän vahva, voivat hoitaa perussairautta, esimerkiksi lääkkeitä taustalla olevan infektion hoitoon tai asianmukaista hoitoa autoimmuunisairauksiin, tai syöpä. Taustan hoito voi poistaa laukaisimen, joka johti immuunijärjestelmän epänormaaliin vasteeseen.

Uhrit, joiden terveydentila heikkenee, tarvitsevat välitöntä HLH -hoitoa. Vuonna 1994 Histiocyte Society julkaisi ohjeet tämän sairauden hoitoon (HLA-94). Myös julkaistut tutkimukset vuodelta 2004 (HLA-2004) olivat hieman erilaisia.

Näitä hoito -ohjelmia ovat kemoterapia ja immuunijärjestelmää tukahduttavat lääkkeet (immunosuppressantit). Ne kohdistavat ja tuhoavat immuunijärjestelmän yliaktiivisia soluja vähentäen henkeä uhkaavaa tulehdusta, joka on ominaista hemofagosyyttiselle lymfohistiosytoosille.

Alkuvaiheen hoidon jälkeen, joka kestää noin 8 viikkoa, potilaat kytketään vähitellen pois muista lääkkeistä. Jos uhrit eivät ole reagoineet hyvin tähän hoitoon, allogeenista kantasolusiirtoa voidaan suositella. Tätä hoitoa suositellaan myös ihmisille, joilla on mutaatioita tunnetuissa HLH -geeneissä, keskushermostossa elimistöön ja verisyöpään (hematologinen pahanlaatuinen kasvain), joka ei sovellu hoitoon.

Allogeeninen kantasolusiirto on menettely, jossa sairastuneen henkilön kantasolut korvataan sopivan terveen luovuttajan kantasoluilla. Kantasolut ovat erityisiä soluja luuytimessä, jotka tuottavat erityyppisiä verisoluja (esimerkiksi punasoluja, valkosoluja, verihiutaleita).

Potilaat saavat suuria annoksia kemoterapiaa tai säteilyä kantasolujen tuhoamiseksi. Kantasolut korvataan sitten luovuttajasoluilla. Allogeeniset kantasolusiirrot ovat riskialttiita ja niillä voi olla sivuvaikutuksia.

Jotkut ihmiset saattavat tarvita verensiirtoa, koska heillä on alhainen kiertävien punasolujen tai verihiutaleiden määrä. Jotkut lääkärit voivat suositella antibiootteja infektioiden estämiseksi (ennaltaehkäisevä hoito).

Vuonna 2018 Hamifant (emapalumabi) hyväksyttiin primaarisen HLH -potilaiden ja aikuispotilaiden hoitoon joilla on tulenkestävä, toistuva tai etenevä sairaus tai jotka eivät siedä perinteistä tautia HLH -hoito.

Ennuste

Kokonaiskuolleisuus on 50%. Haitallisia ennustavia tekijöitä olivat pahanlaatuisiin kasvaimiin liittyvä HLH, jolla oli puolet potilaista kuoli 1,4 kuukauden kuluttua, verrattuna 22,8 kuukauteen potilailla, joilla oli HLH, johon ei liittynyt kasvain.

Joissakin tapauksissa toissijainen HLH voi olla itserajoitettu, koska potilaat voivat täysin toipua saatuaan vain tukihoitoa (esim. vain suonensisäisesti) immunoglobuliini). Kuitenkin pitkäaikainen remissio ilman sytotoksista ja immunosuppressiivista hoitoa on epätodennäköistä useimmilla aikuisilla, joilla on HLH ja potilailla, joilla on keskushermosto (pää ja / tai selkäydin) aivot).