Syndrome de Laron: qu'est-ce que c'est, causes, symptômes, traitement, pronostic

Qu'est-ce que le syndrome de Laron ?

Le syndrome de Laron Est un groupe de troubles génétiques extrêmement rares dans lesquels le corps ne peut pas utiliser l'hormone de croissance (abr. GR) qu'il produit. Le syndrome de Laron peut être causé par des mutations dans le gène du récepteur de l'hormone de croissance (GH) ou par des mutations dans les gènes impliqué dans la voie d'action dans la cellule après que l'hormone de croissance se lie à son récepteur, empêchant la production de facteur de croissance analogue à l'insuline 1 (IGF-1, IGF-1), une substance responsable des effets de l'hormone de croissance sur le corps. Encore plus rarement, les enfants atteints d'une délétion du gène GH qui ont été traités avec de la GH recombinante développent des anticorps qui bloquent la liaison de l'hormone de croissance à son récepteur. Les enfants atteints ne peuvent pas grandir normalement.

Les enfants atteints d'un déficit en HTS qui sont traités par IGF-1 avant la puberté ont une croissance améliorée, mais Contrairement aux enfants présentant un déficit en GH recevant un traitement par GH recombinante, ils ne se remettent pas d'un état normal. la taille. Le traitement de ces affections n'est efficace que lorsque les os en croissance sont encore ouverts, c'est-à-dire avant la fin de l'adolescence. L'insensibilité à l'IGF-1 due à une mutation du récepteur IGF-1 imite le syndrome de Laron, mais entraîne un retard de croissance moins sévère et est quelque peu sensible au traitement par la GH recombinante.

Le syndrome de Laron est caractérisé par une croissance osseuse courte et rabougrie et des taux d'hormone de croissance circulants normaux à élevés. D'autres symptômes courants sont la puberté retardée, le front bombé, l'hypoglycémie pendant la petite enfance et la petite enfance, et obèse à l'âge adulte. À l'exception d'une forme extrêmement rare du syndrome, où le gène IGF-1 est défectueux, mais le développement cérébral est normal, apparemment parce que l'IGF-1 peut être obtenu pendant la vie du fœtus sans stimulation de l'hormone de croissance dans d'autres conditions. Certains patients, mais certainement pas tous, présentant l'état moins rare de déficit en récepteurs IGF-1 peuvent avoir une déficience intellectuelle légère.

Histoire

Laron et ses collègues d'Israël ont signalé pour la première fois une déficience en STH en 1966, sur la base d'observations qui ont commencé en 1958 et se poursuivent jusqu'à nos jours. La base moléculaire du syndrome qu'ils ont décrit - une mutation du gène STH chez certains patients israéliens était pour la première fois décrit en 1989, et depuis lors, de nombreux chercheurs ont découvert plus de 60 mutations différentes dans le gène de cette écureuil. Des mutations de gènes dans la voie d'action de l'hormone de croissance après sa liaison à l'hormone de croissance et associées à divers effets du déficit en IGF-1 ont été décrites au cours des 15 dernières années.

Signes et symptômes

Il existe un large éventail de symptômes en fonction des mutations génétiques impliquées (voir ci-dessous). rubrique « Causes »). Très peu de personnes porteuses d'une mutation du gène IGF-1 ont une déficience intellectuelle sévère et des troubles de la croissance intra-utérine avec surdité et micrognathie. Une carence en GH entraîne un retard de croissance sévère sans affecter négativement la croissance intra-utérine ou le développement du cerveau, et la mutation STAT5b, responsable d'une protéine activatrice importante, a des effets similaires sur la croissance mais est également associée à une altération sévère de l'immunocompétence. IGFALS les mutations affectant un important constituant stabilisant de l'IGF-1 circulant, bien qu'associées à de très faibles taux d'IGF circulant, n'ont qu'un effet modéré sur la croissance.

Le syndrome de Laron se caractérise par une petite taille sévère mais proportionnelle résultant d'un trouble de la croissance qui commence à la naissance. En plus du retard de croissance, il y a des retards de dentition. Il existe également une disproportion entre la croissance du crâne et du visage, le nez en selle et les yeux enfoncés. Le développement sexuel est modérément retardé chez les deux sexes. Chez les femmes atteintes de ces troubles, le début des menstruations survient généralement entre 16 et 19 ans. Les bras et les jambes sont plus petits que d'habitude en proportion de la taille globale du corps. De plus, chez les patients adultes, il peut y avoir une voix haute et obésitésurtout chez les femmes.

Des taux sanguins élevés de GH sont observés chez les enfants, mais peuvent ne pas être apparents sans stimulation chez les adultes. Un pourcentage élevé de jeunes patients ont une hypoglycémie (hypoglycémie), qui peuvent être associées à des crises chez certains très jeunes enfants. Récemment, des chercheurs ont découvert que la population déficiente en GH en Équateur (où environ 1/3 de la population mondiale a été identifiée avec une déficience en récepteurs de GH) n'avait pas de cancer et Diabète avec des preuves moléculaires de la protection contre les changements dus au vieillissement dans leur ADN. Cela peut être dû à un effet protecteur contre les faibles niveaux d'IGF-1, et en l'absence de diabète malgré l'obésité, en raison de l'absence d'effets contre-régulateurs de l'hormone de croissance.

Causes

Le syndrome de Laron est hérité comme une maladie génétique autosomique récessive et est causé par une mutation du gène de l'hormone de croissance soit par des mutations de gènes impliqués dans la voie d'action dans la cellule après la liaison de la GH à son récepteur, comprenant STAT5b, IGF-1 et IGFALS.

Les troubles génétiques récessifs surviennent lorsqu'une personne hérite de deux copies d'un gène anormal pour le même trait, une de chaque parent. Si une personne hérite d'un gène normal et d'un gène de la maladie, elle sera porteuse de la maladie, mais généralement asymptomatique. Le risque pour deux parents porteurs qui transmettent tous deux le gène altéré et infectent le bébé est de 25 % à chaque grossesse. Le risque d'avoir un enfant qui sera porteur, comme un parent, est de 50 % à chaque grossesse. La probabilité qu'un enfant reçoive des gènes normaux des deux parents est de 25 %. Le risque est le même pour les hommes et les femmes.

Les parents qui sont des parents proches (frère et sœur) sont plus à risque que ceux qui ne sont pas apparentés parents qui ont le même gène anormal, ce qui augmente le risque d'avoir un enfant avec une génétique récessive désordre.

Populations affectées

Dans le monde, seulement environ 300 cas de syndrome de Laron ont été signalés en raison d'un déficit en STH. L'origine ethnique de la majorité (90 %) des cas signalés est connue. Sur les quelque 250 personnes atteintes du syndrome identifiées dans le monde, environ les deux tiers sont sémitiques et la moitié des autres sont d'origine méditerranéenne ou sud-asiatique. Le groupe sémitique comprend la population juive arabe, orientale ou moyen-orientale et le groupe le plus important, génétiquement homogène 100+ Converse en Equateur (Juifs qui se sont convertis au christianisme pendant Inquisition).

Troubles symptomatiques

Les symptômes des troubles suivants peuvent être similaires à ceux du syndrome de Laron. Les comparaisons peuvent être utiles pour le diagnostic différentiel :

En plus des formes génétiques du syndrome de Laron, l'incapacité de se développer normalement malgré une production adéquate de GH est courante dans un certain nombre de conditions, y compris les maladies chroniques, la malnutrition, maladie du rein, maladie du foie et les syndromes congénitaux.

• Syndrome de Coffin-Siris Est une maladie de cause inconnue. Elle est présente à la naissance et affecte les deux sexes. La maladie se caractérise principalement par des problèmes nutritionnels, des infections respiratoires fréquentes et une mauvaise croissance.
• Syndrome de Cockayne Est un trouble progressif qui se manifeste dans la deuxième année de vie. Elle se caractérise par une sensibilité accrue à la lumière du soleil et un retard de croissance.
• Déficit en hormone de croissance (GDR) dans sa forme la plus sévère est très similaire au syndrome de Laron primitif, la principale différence étant que les enfants atteints du syndrome de Laron ont des taux sanguins élevés de GH et l'administration de GH recombinante ne conduit pas à la normalisation croissance. La cause du GHR est souvent inconnue, mais des défauts génétiques dans le récepteur de l'hormone de croissance qui libèrent une hormone du cerveau et dans la molécule de GH, ainsi que dans des facteurs qui conduisent à une déficience d'autres hormones avec l'hormone croissance. Elle peut être traitée assez facilement et de manière fiable avec des injections de GH recombinante.
• Hydrocéphalie - l'affection peut être confondue avec le syndrome de Laron en raison d'un déficit en STH dans la petite enfance en raison du bombement du front, de la présence la sclérotique (tunica albuginea) au-dessus de l'iris de l'œil, le petit visage par rapport au crâne et les veines saillantes sur diriger. Cependant, la croissance rapide de la tête n'est pas observée dans le syndrome de Laron, comme on peut le voir dans l'hydrocéphalie.

La petite taille peut provoquer de nombreux autres troubles.

Diagnostique

Le diagnostic de syndrome de Laron est généralement posé lorsque l'incapacité à se développer s'accompagne d'un aspect du visage et gonflement central, ce qui suggère un déficit en GH, mais avec l'identification d'un niveau accru GR.

Traitements standards

Le médicament contre les maladies rares rhIGF-1 (IGF-1) recombinant a été approuvé pour les enfants chez qui un retard de croissance est associé à un déficit en GH ou à des anticorps inactivant la GH.

Le traitement du syndrome de Laron avec la GH humaine recombinante n'est pas efficace car le corps ne peut pas utiliser l'hormone pour se développer. Le traitement par IGF-1 recombinant est associé au risque d'hypoglycémie, qui peut être prévenu par l'alimentation. Heureusement, les effets à long terme de l'hypoglycémie n'ont pas été remarqués.

Le conseil génétique est également recommandé pour les patients et leurs familles.

Prévision

Le pronostic à long terme semble normal pour les patients présentant un déficit en STH et des anomalies post-récepteurs, à l'exception de la mutation STAT5b. En effet, les sujets présentant un déficit en HTS, malgré leur obésité, ont une sensibilité accrue aux insuline et ne développent pas de diabète, et peuvent également être protégés contre le cancer.

Les personnes avec une mutation STAT5bsont susceptibles d'avoir une faible espérance de vie en raison d'une maladies pulmonaires.