La maladie du sirop d'érable: qu'est-ce que c'est, causes, symptômes, traitement, pronostic

Qu'est-ce que la maladie du sirop d'érable?

La maladie du sirop d'érable (leucinose, cétonurie à chaîne ramifiée, maladie des urines à odeur de sirop d'érable) Est une maladie génétique rare caractérisée par un déficit d'un complexe enzymatique (alpha-céto acide déshydrogénase à chaîne ramifiée), qui est nécessaire à la dégradation (métabolisme) de la leucine, de l'isoleucine et de la valine des trois acides aminés à chaîne ramifiée (BCAA) dans le corps. Le résultat de cette déficience métabolique est que les trois BCAA, ainsi qu'un certain nombre de leurs sous-produits toxiques (en particulier leurs acides organiques correspondants), s'accumulent de manière excessive. Dans la forme sévère classique de la maladie, les concentrations plasmatiques de BCAA commencent à augmenter dans les heures suivant la naissance. S'ils ne sont pas traités, les symptômes commencent à apparaître, souvent dans les 24 à 48 premières heures de la vie.

Les manifestations commencent par des symptômes non spécifiques de dysfonctionnement neurologique accru et comprennent la léthargie, l'irritabilité et une mauvaise nutrition. bientôt suivis de signes neurologiques focaux tels que mouvements anormaux, augmentation de la spasticité et, peu de temps après, épilepsie et coma. Si elles ne sont pas traitées, les lésions cérébrales progressives sont inévitables et la mort survient généralement en quelques semaines ou quelques mois. La seule particularité propre à la maladie est le développement d'une odeur caractéristique ressemblant à sirop d'érable, qui se trouve le plus facilement dans l'urine et le cérumen, et peut sentir dans un jour ou deux après la naissance d'un bébé. La toxicité résulte des effets néfastes de la leucine sur le cerveau, accompagnés d'une acidocétose sévère causée par l'accumulation de trois acides céto à chaîne ramifiée (BCKA).

Le trouble peut être traité avec succès avec un régime spécial dans lequel les trois BCAA sont étroitement contrôlés. Cependant, même avec un traitement, les patients de tous âges atteints de la maladie du sirop d'érable restent à haut risque de développer une décompensation métabolique (crises métaboliques), souvent causée par une infection, un traumatisme, un refus de manger (à jeun), voire stress psychologique. Au cours de ces épisodes, il y a une augmentation rapide et soudaine des niveaux d'acides aminés qui nécessitent une attention médicale immédiate.

Il existe trois ou peut-être quatre types de cette maladie: le type classique; un type intermédiaire, un type intermittent et éventuellement un type sensible à la thiamine. Chacun des différents sous-types de la maladie du sirop d'érable a différents niveaux d'activité enzymatique résiduelle, ce qui donne lieu à des degrés variables de gravité et d'âge d'apparition. Toutes les formes sont héritées de manière autosomique récessive.

Signes et symptômes

Les symptômes et la gravité de la maladie du sirop d'érable varient considérablement d'un patient à l'autre et dépendent fortement de la quantité d'activité enzymatique résiduelle.

Forme classique la maladie est la forme la plus courante et la plus grave de la maladie, caractérisée par un manque d'activité enzymatique. Chez la plupart des enfants atteints de la maladie classique, subtile, symptômes non spécifiques; ceux-ci incluent un mauvais biberon ou un mauvais allaitement et une léthargie et une irritabilité accrues. Au fur et à mesure que l'alimentation diminue, l'état du nourrisson continue de régresser, focale des signes neurologiques, y compris des mouvements anormaux, ainsi qu'une augmentation de l'hypertension et de la spasticité, progressant vers épilepsie et le coma.

Il peut y avoir des épisodes temporaires d'hypotension extrême. En fin de compte, la fonction neurologique centrale est altérée, entraînant une insuffisance respiratoire et la mort. Au moment où les premiers symptômes apparaissent, l'odeur caractéristique du sirop d'érable peut être détectée dans le sérum, la sueur et l'urine. Il provient de l'un des acides BCKA organiques dérivés des BCAA correspondants qui s'accumulent lorsque le trouble devient incontrôlable. L'odeur ne peut généralement pas être détectée pendant les périodes de stabilité métabolique.

Après le traitement et la stabilisation de la maladie, il existe une menace à vie de rechute soudaine ou progressive. décompensation métabolique, qui se traduit par le retour de tous les symptômes typiques des cas non traités maladie. La prise alimentaire de BCAA doit être strictement contrôlée. Mais même sans aucun changement dans l'alimentation, des crises métaboliques peuvent survenir, causées par un déséquilibre entre activité enzymatique résiduelle inhérente et libération accrue de protéine BCAA à partir des tissus en raison d'une dégradation accrue (catabolisme). Une augmentation du taux de catabolisme peut se produire imperceptiblement ou se développer rapidement au cours de n'importe quel stress métabolique, y compris infection, même très léger, stress psychologique ou physique, blessure ou famine. Ces épisodes sont caractérisés par l'apparition de symptômes typiques des cas non traités et sont dus à des BCAA élevés, en particulier la leucine et les trois BCKA associés. Chaque épisode peut se transformer en crise métabolique et doit être traité aussi vigoureusement que n'importe quel épisode chez un nouveau-né. Les personnes atteintes du type de maladie classique peuvent présenter des degrés de déficience intellectuelle et présenter divers problèmes de comportement, notamment trouble déficitaire de l'attention avec hyperactivité (TDAH), impulsivité, anxiété et/ou dépression et l'épilepsie.

Les complications supplémentaires de la maladie classique comprennent la perte osseuse généralisée (ostéoporose), qui peuvent prédisposer aux fractures et à l'inflammation pancréas (pancréatite). Certaines personnes peuvent développer une pression accrue dans le crâne (hypertension intracrânienne), qui provoque des maux de tête parfois associés à des nausées et des vomissements.

Forme intermédiaire le trouble est caractérisé par des niveaux plus élevés d'activité enzymatique résiduelle que dans la forme classique. L'apparition et les symptômes de la maladie du sirop intermédiaire peuvent être néonatals, mais la plupart des enfants reçoivent un diagnostic de la maladie entre 5 mois et 7 ans. Les symptômes, lorsqu'ils surviennent, sont similaires à ceux de la forme classique et peuvent inclure :

• léthargie;
• problèmes nutritionnels;
• faible croissance;
• ataxie;
• crises métaboliques aiguës qui entraînent des convulsions, un coma, des lésions cérébrales et, dans de rares cas, des complications neurologiques mettant la vie en danger.

Il est à noter que les patients présentant une forme intermédiaire sont sujets au même degré de complications neurologiques et extrêmes acidoseque les patients atteints du type classique de la maladie. Le cérumen, la sueur et l'urine ont l'odeur caractéristique du sirop d'érable. Certains enfants atteints peuvent rester asymptomatiques jusqu'à plus tard dans la vie.

Type intermittent la maladie est généralement caractérisée par une croissance et un développement mental normaux, et les personnes malades peuvent souvent tolérer des niveaux de protéines normaux dans leur alimentation. Les symptômes sont déclenchés par les mêmes facteurs de stress que dans le type classique. Forme de maladie sensible à la thiamine répond au traitement à la thiamine (vitamine B1). La thiamine joue un rôle dans le complexe enzymatique BCAA. Les symptômes et l'évolution clinique du trouble de réponse à la thiamine ressemblent à un type intermédiaire de maladie et sont rarement présents pendant la période néonatale. Les enfants atteints répondent à de fortes doses de thiamine, ce qui augmente l'activité enzymatique résiduelle. Aucune personne sensible à la thiamine n'a été traitée avec de la thiamine seule - la plupart s'en tiennent à une combinaison de thiamine avec un régime protéiné partiellement restreint.

Causes

Le trouble est causé par des changements (mutations) dans l'un des trois gènes différents: BCKDHA, BCKDHB et DBT. Des mutations dans ces gènes entraînent l'absence ou la diminution de l'activité des enzymes alpha-céto-acide déshydrogénase à chaîne ramifiée (BCKAD) chez l'homme. Ces enzymes sont responsables de la décomposition des acides aminés à chaîne ramifiée leucine, isoleucine et valine, que l'on trouve dans toutes les protéines. L'accumulation de ces acides aminés et de leurs sous-produits toxiques (acides céto) entraîne de graves problèmes de santé associés à la maladie du sirop d'érable. La toxicité de ces acides aminés est limitée à la leucine; en effet, la valine et l'isoleucine sont souvent prescrites pendant le traitement. L'accumulation des acides céto correspondants conduit à une acidose métabolique.

Le trouble suit une transmission autosomique récessive. Les troubles génétiques récessifs surviennent lorsqu'une personne hérite d'un gène non fonctionnel de chaque parent. Si une personne reçoit un gène fonctionnel et un gène non fonctionnel pour une maladie, alors la personne sera porteuse de la maladie, mais généralement asymptomatique. Le risque que les deux parents porteurs transmettent un gène non fonctionnel et donc aient un enfant malade est de 25 % à chaque grossesse. Le risque d'avoir un enfant porteur, comme les parents, est de 50% à chaque grossesse. La probabilité qu'un enfant reçoive des gènes fonctionnels des deux parents est de 25 %. Le risque est le même pour les hommes et les femmes.

Populations affectées

L'incidence dans la population générale est estimée à 1 pour 185 000 naissances vivantes. Les parents qui sont des parents proches (frères et sœurs par le sang) sont plus susceptibles que les parents non apparentés parents qui ont le même gène anormal, ce qui augmente le risque d'avoir des enfants avec une génétique récessive désordre.

Troubles symptomatiques

Les symptômes des troubles suivants peuvent être similaires à ceux de la maladie du sirop d'érable. Les comparaisons peuvent être utiles pour le diagnostic différentiel.

• Troubles du cycle de l'urée sont un groupe de troubles rares qui affectent le cycle de l'urée, une série de processus biochimiques dans lesquels l'azote est converti en urée et excrété du corps par l'urine. Les symptômes de tous les troubles du cycle de l'urée varient en gravité et sont le résultat d'une accumulation excessive d'ammoniac dans le sang et les tissus corporels (hyperammoniémie). Les symptômes courants comprennent manque d'appétit, vomissements, somnolence, épilepsie et/ou à qui. Avec la maladie, le foie peut grossir (hépatomégalie), des complications potentiellement mortelles peuvent survenir. Les troubles du cycle de l'urée comprennent un déficit en ornithine transcarbamylase: un déficit en carbamoyl phosphate synthétase; déficit en argininosuccinate synthétase (citrullinémie); carence en argininosuccinate lyase; déficit en arginase (argininémie); et un déficit en N-acétylglutamate synthétase.
• Acidémie propionique est une maladie métabolique rare à transmission autosomique récessive causée par une déficience l'enzyme propionyl-CoA carboxylase, l'une des enzymes nécessaires pour décomposer certains acides aminés. Les symptômes apparaissent le plus souvent au cours des premières semaines de vie et peuvent inclure une hypotension, une mauvaise alimentation, vomissements, déshydratation et convulsions, accompagnés d'une aggravation de l'acidose métabolique et souvent de hyperammoniémie. Des complications dangereuses et le coma surviennent sans traitement approprié. Dans les cas plus bénins, la maladie peut n'apparaître que plus tard dans la petite enfance et peut être associée à des symptômes et des signes moins graves.
• Acidémie méthylmalonique (MMA) est une erreur métabolique congénitale rare dans laquelle les gens ont des problèmes à métaboliser certaines protéines et graisses dans les aliments. Les symptômes commencent généralement dans la petite enfance, mais peuvent rester latents jusqu'à l'âge adulte. Au cours de la maladie, les patients peuvent développer un retard mental, maladie rénale chronique, pancréatite et les problèmes nutritionnels. Des mutations dans plusieurs gènes différents peuvent provoquer le MMA, et donc chaque type nécessite des traitements différents. La base du traitement est une restriction alimentaire soigneusement équilibrée de certains acides aminés; à savoir la méthionine, la thréonine, l'isoleucine et la valine. Certains nécessitent des formes spécifiques de cobalamine (vitamine B12). Tous les MMA sont des troubles génétiques autosomiques récessifs et peuvent être causés par des mutations dans cinq gènes différents: MMAA, MMAB, MMADHC, MCEE et MUT.
• Encéphalopathie glycine est une erreur métabolique congénitale caractérisée par l'accumulation de grandes quantités de l'acide aminé glycine dans le sang et, en particulier, dans le liquide céphalo-rachidien (LCR). Le blocage métabolique se produit lorsque la glycine est convertie en molécules plus petites. Il existe quatre formes de ce trouble: la forme néonatale relativement courante, la forme infantile, la forme épisodique légère et la forme tardive. Les symptômes courants de la maladie comprennent l'hypotension, les convulsions, le coma inexpliqué et le retard de développement chez les nouveau-nés et les nourrissons. L'acidose métabolique n'est pas une caractéristique de ce trouble.

Diagnostique

Le diagnostic de la maladie de l'érable est basé sur une analyse du pedigree, une évaluation des données de l'histoire, des manifestations cliniques, les résultats d'une analyse du niveau d'acides aminés leucine, isoleucine, valine dans le sang avec calcul du rapport leucine/alanine, détermination de l'excrétion rénale des acides organiques - 2-cétoisocaproïque, 2-céto-3-méthylvalérique, 2-cétoisocaproïque acides. Les principales méthodes de confirmation du diagnostic sont les méthodes biochimiques: spectrométrie de masse en tandem (MS/MS), analyse des acides aminés, chromatographie en phase gazeuse-spectrométrie de masse.

Pour confirmer le diagnostic et le conseil génétique médical, une étude de génétique moléculaire est réalisée.

Les groupes d'enfants suivants sont soumis à un examen pour le trouble :

• les enfants de tout âge issus de familles avec des patients atteints de cette maladie (en premier lieu les frères et sœurs du patient);
• les enfants des premiers jours et semaines/mois de la vie, qui, après une certaine période (parfois très courte, dans les 1-2 jours), ont un état satisfaisant refus de manger, vomissements, irritabilité ou léthargie, hypotension/dystonie, convulsions, ataxie, coma, acidose métabolique, cétonurie, particularité l'odeur d'urine;
• les enfants de tout âge en état de crise acidocétonique ;
• enfants en retard de développement psychomoteur, épileptiques, altération du tonus musculaire.

Pour établir un diagnostic de la maladie chez les patients présentant des symptômes cliniques de la maladie, des tests diagnostiques spécifiques doivent être envisagés (niveau A sur l'échelle d'Oxford) :

• dosage quantitatif de leucine, isoleucine, valine, alloisoleucine, alanine dans le sang ;
• dosage quantitatif du 2-céto-isocaproïque, du 2-céto-3-méthylvalérique, 2-céto-isovalérique, 2-hydroxy-isovalérique, 2-hydroxy-isocaproïque, acide 2-hydroxy-3-méthylvalérique dans l'urine;
• identification de mutations dans les gènes BCKDHA ou BCKDHB ou DBT.

Traitements standards

Le traitement de la maladie acéricole classique, intermédiaire, intermittente et sensible à la thiamine comprend trois volets principaux :

1. Thérapie à vie pour maintenir un régime alimentaire acceptable ;
2. Maintien de conditions métaboliques normales tout au long de la vie, y compris les niveaux de BCAA dans le corps ;
3. Intervention médicale immédiate en cas de crises métaboliques.

Les personnes atteintes de ce trouble devraient suivre un régime alimentaire restreint en protéines qui limite la quantité d'acides aminés à chaîne ramifiée. La restriction protéique doit commencer dès que possible après la naissance pour favoriser une croissance et un développement appropriés du bébé. Des formules artificielles (synthétiques) sont disponibles qui fournissent tous les nutriments nécessaires à une croissance et un développement appropriés, mais sont exemptes de leucine, d'isoleucine et de valine. Le régime alimentaire est un équilibre constant entre fournir suffisamment de nourriture, de protéines et de BCAA pour soutenir une croissance normale et développement d'une part et une tentative de s'assurer que l'état du patient et sa biochimie restent dans la fourchette thérapeutique, avec un autre. Il est particulièrement important de limiter la quantité de leucine dans l'alimentation. Trois acides aminés sont des nutriments essentiels. Ils sont ajoutés au régime séparément en petites quantités en fonction de leur taux plasmatique. La quantité de leucine, d'isoleucine et de valine qu'un enfant peut tolérer dépend de l'activité enzymatique résiduelle. Les enfants affectés doivent être surveillés régulièrement pour s'assurer que leur alimentation est adéquate et que les niveaux d'acides aminés restent dans des plages normales acceptables.

Certains médecins recommandent une thérapie d'essai à la thiamine pour déterminer si le patient répond à la thiamine. Cependant, aucune personne atteinte de la maladie n'a été traitée exclusivement avec de la thiamine.

Même si les patients suivent strictement un régime alimentaire particulier, le risque de crise métabolique demeure toujours. Les épisodes de crise métabolique nécessitent des soins médicaux immédiats pour abaisser les niveaux de BCAA, en particulier de leucine, dans le sang. Diverses méthodes sont utilisées pour abaisser le niveau de leucine dans le plasma sanguin, y compris la dialyse ou un procédé, lorsque dans lequel le sang est retiré du corps et passé à travers un filtre avant d'être renvoyé dans le corps (hémofiltration).

Le but d'une thérapie agressive des crises métaboliques est d'essayer de réduire puis d'inverser l'augmentation du catabolisme des protéines, qui est la principale cause de tels épisodes. Cela signifie que N'IMPORTE QUELLE méthode d'augmentation des calories, de diminution du catabolisme des protéines (pour les besoins énergétiques) peut être bénéfique. Cela comprend un apport élevé de glucose avec du glucose intraveineux, si nécessaire avec l'ajout de « glucose-insuline », car l'insuline est connue pour améliorer la synthèse des protéines endogènes. La graisse intraveineuse est une autre source importante de calories. De plus, il est important de fournir tous les autres acides aminés en quantités suffisantes pour synthétiser de nouvelles protéines. Ceci est accompli par l'utilisation judicieuse de la nutrition parentérale IV utilisant des solutions sans leucine. De nombreux hôpitaux peuvent utiliser des solutions de nutrition parentérale générale dépourvues d'acide aminé à chaîne ramifiée. De plus, l'insuline peut être utilisée pour stimuler un processus métabolique appelé anabolisme. Au cours de l'anabolisme, des acides aminés et d'autres composés sont synthétisés pour former de nouveaux muscles et d'autres protéines, ainsi qu'une grande variété d'autres composés.

Les autres traitements sont symptomatiques et de soutien.

Prévision

Le pronostic de l'état et du niveau de développement mental des patients dépend de nombreux facteurs: la forme de la maladie et la gravité associée du défaut enzymatique; le moment de l'initiation et l'adéquation du traitement spécialisé; l'efficacité d'une thérapie intensive des crises acidocétoniques entraînant un œdème cérébral et des lésions profondes du système nerveux central. Le pronostic de la maladie est relativement favorable avec un diagnostic précoce et un contrôle métabolique minutieux.