Encéphalopathie glycine: qu'est-ce que c'est, symptômes, traitement, pronostic

Qu'est-ce que l'encéphalopathie à la glycine?

Encéphalopathie glycine (ou hyperglycémie non cétotique, abr. NKG) Est un trouble métabolique génétique rare causé par un défaut du système enzymatique qui décompose l'acide aminé glycine, entraînant l'accumulation de glycine dans les tissus et les fluides corporels. Il existe une forme classique de NCG et une forme variable de NCG. De plus, la forme classique est subdivisée en une maladie grave ou une forme affaiblie (légère).

Signes et symptômes

La forme classique sévère de l'encéphalopathie à glycine se manifeste généralement au cours de la première semaine de vie avec un faible tonus musculaire, une léthargie, des convulsions, un coma et apnéenécessitant une ventilation artificielle. Un ventilateur est généralement nécessaire pendant 10 à 20 jours avant la résolution de l'apnée. Une proportion de personnes atteintes de NCH classique sévère décède au cours de la période néonatale, souvent en raison de l'absence de prise en charge des soins intensifs. Tous les enfants atteints d'encéphalopathie à glycine classique sévère qui ont survécu à la période néonatale ont un retard de développement sévère. La plupart des gens n'atteignent pas un jalon supérieur à celui d'un nourrisson typique de 6 semaines. Les attaques s'aggravent progressivement et sont difficiles à contrôler. Des difficultés d'alimentation et des problèmes orthopédiques peuvent survenir. L'entretien des voies respiratoires se détériore avec le temps en raison du faible tonus musculaire et est souvent la cause de la mort.

NKH classique atténué peut apparaître dans la période néonatale ou plus tard dans la petite enfance. La manifestation dans la période néonatale ressemble à une NKH classique sévère. Ceux qui sont malades en bas âge peuvent avoir un faible tonus musculaire, une léthargie et des crampes. Les personnes atteintes d'une encéphalopathie à glycine classique altérée ont des progrès de développement variables. Le retard de développement peut aller de léger à sévère. Ils peuvent souvent marcher et développer diverses habiletés motrices. Ils ont souvent des problèmes d'hyperactivité et de comportement.

Le tableau clinique des personnes atteintes de NCH variable évolue rapidement. La représentation varie en fonction du gène muté et de la mutation particulière elle-même. Les symptômes spécifiques peuvent inclure: des problèmes de spasticité ou d'équilibre, des problèmes avec le nerf optique (neuropathie optique), des problèmes de substance blanche faiblesse cérébrale, résistance accrue au flux sanguin dans les poumons, accumulation d'acide dans le sang, perte de compétences que l'enfant a acquises, ou convulsions. La plupart des enfants n'ont que quelques-uns de ces problèmes.

Causes

L'encéphalopathie à glycine classique est causée par des variantes génétiques (mutations) dans les gènes qui codent pour les composants du système enzymatique de clivage de la glycine. Ce système enzymatique est responsable de la dégradation de l'acide aminé glycine dans le corps. Lorsqu'elle ne fonctionne pas correctement, la glycine s'accumule dans le corps, entraînant des symptômes liés à la maladie.

Le système enzymatique pour le clivage de la glycine se compose de 4 protéines, la protéine P codée par le gène GLDC, protéine H codée par le gène GCSH, protéine T codée par le gène AMT, et la protéine L. mutations dans GLDC ou AMT cause NCG classique. La plupart des personnes atteintes de NCH classique ont des mutations dans le gène GLDC. Dans le gène GCSH aucune mutation n'a été identifiée.

Chez les personnes ayant une activité enzymatique insuffisante, mais sans mutation dans GLDC ou AMT, il existe une forme variable d'encéphalopathie à glycine. La forme variable de la maladie est causée par les mutations génétiques suivantes: LIAS, BOLA3, GLRX5, NFU1, ISCA2, IBA56, LIPT1 et LIPT2.

L'encéphalopathie à glycine est héritée selon un mode de transmission autosomique récessif, ce qui signifie que pour tomber malade, une personne doit avoir des variantes pathogènes dans les deux copies du gène causal. Les individus porteurs d'un variant pathogène dans une seule copie du gène sont porteurs de la maladie et ne sont pas eux-mêmes atteints, mais pourraient potentiellement avoir un enfant malade si leur partenaire est également porteur. Si les deux parents sont porteurs de NKH, alors à chaque grossesse, la probabilité que le bébé soit affecté par NKH est de 1 sur 4.

Populations affectées

L'incidence de la NKH devrait être d'environ 1 sur 76 000. La maladie peut survenir chez des personnes de toute origine.

Troubles symptomatiques

Les symptômes des maladies suivantes peuvent être similaires à ceux de l'encéphalopathie à glycine (hyperglycémie non cétosique, NKH). Les comparaisons peuvent être utiles pour le diagnostic différentiel :

• Hyperglycémie cétotique: Acidémie propionique, acidémie méthylmalonique, isovalericacidema et déficit en B-cétothiolase. Ces patients ont des taux de glycine élevés en raison d'une interférence avec le système enzymatique de clivage de la glycine, mais cliniquement, ils ne ressemblent pas au NCG.
• Hyperglycinurie: iminoglycinurie familiale et hyperglycinurie bénigne. Ces patients ont des taux de glycine urinaire élevés.
• Maladies du phosphate de pyridoxaltels que l'encéphalopathie pyridoxal phosphate-dépendante. La maladie ressemble à la NKH, les patients peuvent avoir des taux de glycine élevés. Ils manquent d'actifs vitamine B6 (appelé phosphate de pyridoxal), qui est un composé nécessaire à l'activité de l'enzyme de clivage de la glycine.
• NCG transitoire: Certains enfants atteints de lésions cérébrales graves ont temporairement des taux de glycine élevés. Ils n'ont pas de déficience génétique dans le système enzymatique de clivage de la glycine. Leurs niveaux de glycine chutent spontanément lorsqu'ils se remettent d'une blessure. Les lésions hypoxiques-ischémiques en sont l'une des causes les plus courantes.

Lors de l'examen des nouveau-nés, certains enfants ont montré un niveau très élevé de glycine dans le sang. Ils n'ont aucun symptôme. Ils n'ont pas de déficit de l'activité enzymatique de clivage de la glycine ni de mutation GLDC ou AMT. Ils restent asymptomatiques. La raison de ce phénomène est actuellement inconnue.

Diagnostique

Dans le diagnostic de l'encéphalopathie à glycine, les taux de liquide céphalo-rachidien (LCR) et les taux de glycine plasmatique sont examinés. Une activité insuffisante de l'enzyme provoque une augmentation du taux de glycine dans le plasma et le liquide céphalo-rachidien, ainsi qu'une augmentation du rapport de la glycine dans le liquide céphalo-rachidien et le plasma. Des niveaux élevés de glycine dans le plasma et l'urine ne sont pas exclusifs à la maladie. Une augmentation du taux de glycine dans le liquide céphalo-rachidien est un signe fort d'encéphalopathie à glycine, cependant La contamination du liquide céphalo-rachidien par du sang ou du sérum peut provoquer une fausse augmentation de la glycine dans le céphalo-rachidien liquides. La glycine du liquide céphalo-rachidien est le test diagnostique préféré. L'analyse moléculaire est un excellent test de confirmation. Grâce au séquençage et à l'analyse des délétions/duplications, 98% des allèles sont retrouvés. Une IRM du cerveau peut également être utile car les personnes atteintes de NCH présentent un certain schéma de changements.

Le diagnostic prénatal est également disponible lorsque des mutations familiales sont connues.

Traitements standards

Il n'y a pas de remède pour l'encéphalopathie à la glycine. Cependant, il existe des traitements qui peuvent améliorer les symptômes.

Le benzoate de sodium est utilisé pour abaisser les taux de glycine sérique. Le benzoate se lie à la glycine dans le corps pour former de l'hippurate, qui est excrété dans l'urine. Cette procédure réduit les crampes et améliore la vigilance. Les niveaux de glycine plasmatique doivent être soigneusement surveillés pour s'assurer que le benzoate de sodium est à un niveau efficace et non toxique.

Le dextrométhorphane est couramment utilisé pour réduire les crises et améliorer la concentration. Le dextrométhorphane se lie aux récepteurs NMDA dans le cerveau. Ces récepteurs sont surstimulés chez les patients atteints de NCH en raison de niveaux accrus de glycine dans le cerveau. Le glutamate est un neurotransmetteur qui se lie principalement à ces récepteurs. Le dextrométhorphane se lie aux récepteurs NMDA, bloquant la liaison du glutamate au récepteur. La kétamine est un autre bloqueur des récepteurs NMDA qui est également utilisé. Chez les patients atteints de NCH affaibli, l'utilisation de dextrométhorphane peut aider à l'attention et à la chorée, et avec un traitement précoce avec du benzoate, il peut améliorer le développement et les crises.

La gestion des crises chez les personnes atteintes de NCH classique sévère est difficile et nécessite généralement plusieurs médicaments antiépileptiques. Le valproate n'est pas recommandé chez les patients atteints d'encéphalopathie à glycine car il inhibe l'activité de l'enzyme de clivage résiduelle de la glycine. La vigabatrine doit être rarement utilisée car de nombreux enfants atteints de NKH ont eu des effets indésirables.

Prévision

Le pronostic dépend de la gravité de la maladie. La plupart des patients atteints de formes néonatales ou infantiles ont des issues sévères. Dans la forme néonatale, la mort précoce survient parfois par apnée. Le pronostic des cas atypiques varie.