Ostéopétrose (maladie du marbre): qu'est-ce que c'est, symptômes, traitement, pronostic

Qu'est-ce que l'ostéopétrose ?

Ostéopétrose(aussi connu sous le nom "maladie du marbre», Maladie d'Albers-Schoenberg) Est un terme descriptif pour un groupe de maladies squelettiques héréditaires rares caractérisées par augmentation de la densité osseuse due à un défaut de réabsorption osseuse par des cellules appelées ostéoclastes. Cela conduit à l'accumulation d'os à l'architecture défectueuse, les rendant fragiles et sujets aux fractures. Bien que les symptômes puissent initialement ne pas apparaître chez les personnes atteintes d'une maladie du marbre bénigne, des blessures insignifiantes peuvent provoquer des fractures osseuses en raison de la fragilité. Le diagnostic précoce est important dans les formes les plus sévères de ces troubles car ils entraînent des complications irréversibles et peuvent être traités par greffe de cellules souches hématopoïétiques.

Il existe trois types d'ostéopétrose classés par hérédité: autosomique dominante, autosomique récessive et récessive liée à l'X. La forme autosomique dominante est la plus fréquente: les patients présentent généralement des symptômes bénins qui apparaissent à la fin de l'enfance et à l'âge adulte. La forme autosomique récessive, également appelée maligne infantile, apparaît peu après la naissance et raccourcit souvent l'espérance de vie. Enfin, l'ostéopétrose liée à l'X est extrêmement rare, avec seulement quelques cas rapportés. Il existe également un type intermédiaire d'ostéopétrose, comprenant à la fois des formes autosomiques récessives légères et des formes dominantes avec des manifestations précoces et sévères.

L'ostéopétrose a été découverte pour la première fois par le radiologue Albers-Schoenberg en 1904.

Signes et symptômes

L'ostéopétrose est caractérisée par une densité osseuse excessive dans tout le corps. Les symptômes comprennent des fractures, une faible production de cellules sanguines et une perte de la fonction des nerfs crâniens, provoquant la cécité, la surdité et/ou la paralysie du nerf facial. Les patients peuvent avoir des infections fréquentes des dents et des os de la mâchoire.

- Ostéopétrose, autosomique récessive; type d'enfant malin.

Le type le plus grave d'ostéopétrose, le type malin de l'enfance, se manifeste dès la naissance et, s'il n'est pas traité, peut entraîner la mort au cours de la première décennie de la vie. Les symptômes varient en fonction de la modification exacte du gène (mutation). Les patients peuvent avoir une tête anormalement grosse (macrocéphalie). Ils peuvent aussi avoir hydrocéphaliecaractérisé par la suppression de l'écoulement normal du liquide céphalo-rachidien (LCR) à l'intérieur et une expansion anormale (dilatation) espaces cérébraux du cerveau (ventricules), provoquant une accumulation de LCR dans le crâne et augmentant potentiellement la pression sur les tissus cerveau. Les symptômes affectant les yeux peuvent inclure :

• atrophie (atrophie) de la rétine;
• yeux écartés (hypertélorisme);
• déplacement du globe oculaire vers l'avant (exophtalmie);
• strabisme;
• mouvements oculaires rythmiques involontaires (nystagmus);
• cécité.

D'autres symptômes associés à la maladie de marbre maligne infantile comprennent une perte auditive, anormalement petite mâchoire (micrognathie), inflammation chronique des muqueuses nasales (rhinite), difficulté à manger et/ou retard croissance. Chez certaines personnes atteintes, il existe un retard dans l'acquisition des compétences qui nécessitent une coordination musculaire et un mouvement volontaire (retard psychomoteur). Certains patients peuvent avoir un développement dentaire retardé ou sévère carie. En outre, les éléments suivants sont observés :

• augmentation anormale foie et rate (hépatosplénomégalie);
• durcissement anormal de certains os (ostéosclérose);
• fractures, généralement des côtes et des os longs;
• inflammation des vertèbres lombaires (ostéomyélite);
• augmentation de la densité des os du crâne (hyperostose du crâne), entraînant une compression des nerfs;
• augmentation de la pression à l'intérieur du crâne.

Les patients peuvent également présenter des convulsions en raison d'un faible taux de calcium dans le sang. Dans de rares cas d'ostéopétrose maligne, les nourrissons peuvent présenter des symptômes de neurodégénérescence sévère (perte de la structure ou de la fonction neuronale).

Certains patients atteints d'ostéopétrose maligne infantile peuvent également ressentir les effets de la contraction de l'espace. moelle osseuse: déficience grave de tous les types de cellules sanguines (pancytopénie), formation et développement de cellules sanguines en dehors de la moelle osseuse, par exemple, dans la rate et le foie (hématopoïèse extramédullaire) et l'apparition de tissu myéloïde dans les sites extramédullaires (myéloïde métaplasie). Cela peut entraîner des infections fréquentes telles que pneumonie et infections des voies urinaires. Les patients peuvent également avoir de faibles taux de fer dans les globules rouges (anémie) en raison d'une diminution de l'espace de la moelle osseuse et d'une augmentation de la destruction des globules rouges due à hypertrophie de la rate. Il convient de noter que les défauts hématologiques précèdent généralement les défauts neurologiques.

- Ostéopétrose, autosomique dominante; genre adulte.

La forme la plus légère de l'ostéopétrose, le type adulte, est généralement diagnostiquée à la fin de l'enfance ou à l'âge adulte. Les symptômes osseux prédominent, notamment l'ostéosclérose, les fractures après un traumatisme minime (généralement des côtes et des os longs), l'ostéomyélite (en particulier de la mâchoire) et l'hyperostose crânienne. Dans certains cas, les personnes affectées peuvent avoir des sacs remplis de pus dans les tissus autour des dents (dents abcès). Dans de nombreux cas, les symptômes peuvent ne pas être présents.

Les patients peuvent également développer une rhinite, une hépatosplénomégalie, une anémie et une hématopoïèse extramédullaire.

- Ostéopétrose, autosomique récessive intermédiaire.

Le type intermédiaire survient généralement chez les enfants et peut être hérité comme un trait autosomique récessif ou autosomique dominant. La gravité de la maladie varie. Les symptômes peuvent inclure :

• durcissement anormal de certains os;
• fractures;
• ostéomyélite, en particulier de la mâchoire inférieure;
• genoux anormalement proches;
• chevilles anormalement larges;
• hyperostose du crâne.

Les symptômes de l'ostéopétrose intermédiaire peuvent également inclure une détérioration progressive des nerfs optiques (atrophie optique), une perte de vision, une faiblesse musculaire et une rhinite. Certaines personnes atteintes peuvent avoir une protrusion anormale de la mandibule (mandibulaire prognathisme), pathologie dentaire, rétention de lait, déformation de la couronne de la dent, carie dentaire et paralysie faciale nerf. D'autres symptômes incluent une hépatosplénomégalie, une anémie, une diminution du nombre de plaquettes dans le sang circulant (thrombocytopénie), pancytopénie et l'hématopoïèse extramédullaire.

- Ostéopétrose récessive liée à l'X.

L'ostéopétrose liée à l'X est extrêmement rare mais grave, avec seulement quelques cas signalés dans le monde. En plus des symptômes classiques associés à l'ostéopétrose, elle est associée à une immunodéficience, une rétention localisée œdèmes liquidiens et tissulaires (lymphœdème), ainsi que les pathologies des cheveux, de la peau, des ongles et des glandes sudoripares (ectodermiques dysplasie).

Causes

L'ostéopétrose peut être héritée selon un mode autosomique dominant ou récessif, et très rarement selon un mode récessif lié à l'X. Le principal défaut de la réabsorption osseuse est une production insuffisante ou un dysfonctionnement de cellules appelées ostéoclastes. Ces cellules sont responsables de la résorption osseuse et contribuent au maintien de la santé osseuse, qui dépend de l'équilibre entre la résorption osseuse (ostéoclastes) et la formation osseuse (autres cellules spécialisées appelées ostéoblastes). Le squelette humain est complètement régénéré tous les 10 ans. Dans ce contexte, les ostéoclastes sont nécessaires pour le renouvellement osseux (remplacement de l'ancien os par un nouveau), le remodelage osseux et la réparation des microfissures.

Les traits humains, y compris les maladies génétiques classiques, sont le produit de l'interaction de deux gènes pour une maladie donnée, l'un du père et l'autre de la mère.

Le type adulte d'ostéopétrose est hérité comme un trait génétique autosomique dominant. Les troubles génétiques dominants surviennent lorsqu'une seule copie mutée d'un gène suffit à provoquer une maladie spécifique. Une copie mutée d'un gène peut être héritée de l'un ou l'autre des parents, ou elle peut être le résultat d'un événement mutationnel qui se produit directement chez la personne affectée. Le risque de transmettre une copie anormale d'un gène d'un parent affecté à une progéniture est de 50 % à chaque grossesse. Le risque est le même pour les hommes et les femmes.

L'ostéopétrose maligne infantile est héritée comme un trait génétique autosomique récessif. Les troubles génétiques récessifs surviennent lorsqu'une personne hérite de deux copies anormales d'un gène, une de chaque parent. Si une personne reçoit une copie normale et une copie anormale d'un gène de la maladie, elle sera porteuse de la maladie, mais généralement asymptomatique. Le risque pour deux parents porteurs de transmettre une copie anormale du même gène et, par conséquent, d'avoir un enfant malade, est de 25 % à chaque grossesse. Le risque d'avoir un enfant porteur, comme un parent, est de 50 % à chaque grossesse. La probabilité qu'un enfant reçoive une copie normale d'un gène des deux parents est de 25 %. Le risque est le même pour les hommes et les femmes.

La forme d'ostéopétrose liée à l'X est récessive et extrêmement rare. Les maladies récessives liées à l'X sont causées par un gène anormal sur le chromosome X et surviennent principalement chez les hommes. Les femmes qui ont une copie anormale d'un gène présent sur l'un de leurs chromosomes X sont porteurs de la maladie: ils ne présentent généralement pas de symptômes car les femmes ont deux chromosomes X. Les hommes ont un chromosome X hérité de leur mère, et si un homme hérite d'un chromosome X contenant un gène anormal (anormal), il développera la maladie. Les femmes porteuses d'un trouble récessif lié à l'X ont un risque de 25 % d'avoir une fille porteuse comme elles à chaque grossesse, 25 % chance d'avoir une fille non porteuse de la maladie, 25 % de chance d'avoir un fils atteint de la maladie et 25 % de chance d'en avoir un en bonne santé fils.

Le type intermédiaire d'ostéopétrose peut être hérité comme un trait génétique autosomique récessif ou autosomique dominant.

Populations affectées

Dans la population générale, 1 personne sur 250 000 naît avec une ostéopétrose infantile maligne. Des taux plus élevés ont été trouvés dans certaines régions du Costa Rica, du Moyen-Orient, de la Suède et de la Russie. Les hommes et les femmes souffrent également.

L'ostéopétrose de type adulte touche environ 1 personne sur 20 000. Les hommes et les femmes souffrent également.

La forme d'ostéopétrose liée à l'X affecte principalement les hommes en raison de la manière dont la mutation est héréditaire. En raison de la rareté des cas, il n'y a pas d'études de population.

Troubles symptomatiques

Les symptômes des affections suivantes peuvent être similaires à ceux de l'ostéopétrose. Les comparaisons peuvent être utiles pour le diagnostic différentiel :

• Méloostose - une maladie rare qui survient à la suite d'un développement anormal de la couche externe de l'os (cortex), qui devient hyperdense et agrandie. Affecte également les tissus mous environnants. La mélorhéostose est caractérisée par une déformation d'un ou plusieurs membres avec douleur et limitation des mouvements du membre atteint. Se produit généralement de façon sporadique.
• OstéopoikiloseAussi connue sous le nom d'ostéopathie multiple maculaire congénitale, il s'agit d'une affection rare qui peut survenir en association avec une mélorhéostose. Habituellement, l'examen aux rayons X peut détecter l'ostéopoïkilose sans symptômes visibles. Le diagnostic est généralement posé entre 15 et 60 ans. Des ombres tachetées apparaissent sur les radiographies des os du poignet et de la cheville, des os des doigts ou des orteils, des os longs, du bassin, du crâne et/ou des côtes. Ces taches ont moins d'un centimètre de diamètre et ont généralement la même densité. Les nodules de croissance osseuse peuvent croître ou rétrécir et disparaître. L'ostéopoikilose peut être transmise selon un modèle génétique autosomique dominant; des formes sporadiques existent également.
• Ostéogenèse imparfaite ou « l'homme de cristal » est un groupe de maladies héréditaires du tissu conjonctif caractérisées par une fragilité inhabituelle des os et une tendance à la fracture. Traditionnellement, la maladie se distingue sous deux formes: l'ostéogenèse imparfaite, qui se manifeste à la naissance, et l'ostéogenèse tardive, qui se manifeste généralement dans la petite enfance avec des symptômes plus légers. Cependant, il est important de noter qu'à l'heure actuelle, il existe 17 formes d'ostéogenèse imparfaite, différant en termes de diverses données génétiques et cliniques.
• Ostéopétrose avec tubule rénal acidose, également connu sous le nom de déficit en anhydrase carbonique de type II et syndrome de Guibault-Wansel, est une maladie héréditaire rare caractérisée par de multiples fractures au cours des premières années la vie. Les nourrissons atteints présentent une accumulation anormale d'acide dans le corps (acidose métabolique), y compris dans les tubes rénaux (acidose tubulaire rénale). Les signes physiques associés à la maladie comprennent une petite taille, l'ostéosclérose, hépatosplénomégalie, mauvaise connexion des dents supérieures et inférieures (malocclusion), hyperostose crâne et/ou anémie. Certains enfants atteints peuvent avoir un retard mental et des calcifications cérébrales. L'ostéopétrose avec acidose tubulaire rénale est héritée comme un trait autosomique récessif.

Diagnostique

Le diagnostic d'ostéopétrose repose sur une évaluation clinique minutieuse, une anamnèse détaillée du patient et diverses tests spécialisés, tels que les radiographies et les mesures de la densité osseuse, qui augmente. La radiographie du squelette est très spécifique et est considérée comme suffisante pour un diagnostic. Les résultats biochimiques, tels que les concentrations élevées de l'isoenzyme créatine kinase BB et de la phosphatase acide tartrate-résistante (TRAP), peuvent également aider au diagnostic.

- Tests et examens cliniques.

Les tests génétiques peuvent détecter une mutation dans plus de 90 % des cas: ils peuvent identifier des formes d'ostéopétrose avec des associations cliniques ou des complications uniques et déterminer un plan de traitement. Une biopsie osseuse est parfois réalisée pour confirmer le diagnostic, mais n'est généralement pas réalisée car il s'agit d'une procédure invasive comportant des risques considérables.

Une fois le diagnostic posé, les analyses sanguines suivantes doivent être effectuées: calcium sérique, hormone parathyroïdienne, phosphore, créatinine, 25-hydroxyvitamine D, formule sanguine complète différentielle, isoenzymes de la créatine kinase (en particulier l'isoenzyme BB créatine kinase) et lactate déshydrogénase. L'analyse de ces substances déterminera le besoin de suppléments et d'orientation vers des spécialistes. Une imagerie par résonance magnétique de base du cerveau doit être effectuée pour évaluer les lésions des nerfs crâniens, l'hydrocéphalie et les anomalies vasculaires.

Les personnes affectées doivent subir des examens réguliers par un ophtalmologiste pour l'atteinte du nerf optique et adopter une approche interdisciplinaire qui inclut l'endocrinologie, ophtalmologie, génétique et dentisterie, avec la participation de spécialistes dans le domaine de l'orthopédie, de l'oto-rhino-laryngologie, de la neurologie, de la neurochirurgie, de la néphrologie, des maladies infectieuses et de l'hématologie, ainsi que nécessité.

Théoriquement, le diagnostic prénatal est possible dans les familles dans lesquelles une mutation génétique a été identifiée.

Traitements standards

À l'heure actuelle, le seul remède contre l'ostéopétrose maligne infantile autosomique récessive est la greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) spécifique à un cas. Cela permet de restaurer la résorption osseuse par les ostéoclastes d'origine donneuse. Cependant, les études génétiques sont importantes pour déterminer la faisabilité de la GCSH, car certaines mutations spécifiques ne profiteront pas à la greffe (celles du gène RANG); de plus, chez certains patients (tous porteurs de mutations du gène OSTM1 et certains des patients avec deux mutations dans le gène CLCN7) une neurodégénérescence progressive se développe, qui ne peut pas être guérie avec une thérapie HSCT. Dans les formes plus légères d'ostéopétrose, il est important de peser les risques et les avantages, car ils peuvent ne pas correspondre aux risques dangereux associés à la GCSH, tels que le rejet (maladie du greffon contre l'hôte), des infections graves et des taux de calcium sanguin très élevés entraînant une mortalité importante au cours de la première année. Pour les patients chez qui la GCSH a été considérée comme inappropriée, la possibilité d'utiliser corticoïdesmais les preuves sont insuffisantes pour étayer leur utilisation en routine.

L'interféron gamma-1b (Actimmun) a été approuvé par la FDA et Médicament américain pour ralentir la progression de la maladie chez les personnes atteintes d'une enfance maligne sévère ostéopétrose. Actimmune est fabriqué par Horizon Pharma. Inc.

Pour les patients atteints d'ostéopétrose, une bonne nutrition est très importante, y compris l'utilisation de suppléments de calcium et Vitamine D avec un faible taux de calcium dans le sang. Les autres traitements sont symptomatiques et de soutien. Le conseil génétique est recommandé pour les familles atteintes de cette maladie.

Prévision

Les formes sévères d'ostéopétrose infantile sont associées à une diminution de l'espérance de vie, la plupart des enfants non traités mourant au cours de la première décennie en raison de la suppression de la moelle osseuse. L'espérance de vie dans les formes initiales adultes est normale.