Maladie de Refsum: qu'est-ce que c'est, symptômes, causes, traitement, pronostic

Qu'est-ce que la maladie de Refsum ?

La maladie de Refsum Est un trouble métabolique caractérisé par l'accumulation de graisses (lipides) appelées acide phytanique dans le plasma sanguin et les tissus. Les personnes atteintes de la maladie de Refsum sont généralement en bonne santé à la naissance, mais les symptômes commencent à se développer entre 10 et 20 ans, en commençant par la perte vision nocturne (rétinite pigmentaire) et, à terme, une faiblesse des bras et des jambes ou une instabilité (ataxie cérébelleuse). D'autres symptômes courants qui surviennent au fil des ans comprennent la perte de l'odorat (anosmie), peau rugueuse et squameuse (ichtyose) et surdité.

Le traitement de la maladie de Refsum repose sur la limitation de la consommation d'aliments riches en acide phytanique. Notre corps ne peut pas produire d'acide phytanique; on le trouve plutôt dans des aliments tels que les produits laitiers, le bœuf, l'agneau et certains fruits de mer. La maladie de Refsum est causée par un changement (mutation) dans un gène qui crée une enzyme responsable de la dégradation de l'acide phytanique, un certain type d'acide gras produit par fermentation bactérienne de plantes vertes, ou algues. Le manque de fonction enzymatique (phytanoyl-CoA hydroxylase) conduit à l'accumulation d'acide phytanique dans le plasma sanguin et les tissus. La maladie se transmet sur le mode autosomique récessif.

La maladie de Refsum fait partie d'une famille de maladies génétiques appelées leucodystrophies, qui surviennent en raison d'erreurs dans le métabolisme des lipides. Cette erreur, affectant un processus, empêche la gaine de myéline, une couche isolante composée de les graisses et les protéines qui entourent nos cellules nerveuses, y compris nos cellules oculaires, se développent ou fonctionnent correctement manière.

La maladie de Refsum est parfois appelée maladie de Refsum adulte ou maladie de Refsum classique. Il a été décrit pour la première fois par le Dr Sigwald Refsum en 1946. Cette affection diffère de la forme infantile (enfance) de la maladie de Refsum, qui a une cause différente et appartient à un groupe d'affections appelées troubles du spectre du syndrome de Zelweger (voir ci-dessous). Troubles connexes ci-dessous) causés par des défauts d'assemblage dans les sous-composants cellulaires appelés peroxysomes.

Signes et symptômes

À la naissance, les personnes atteintes de la maladie de Refsum semblent généralement normales, bien qu'elles puissent avoir des os plus courts dans leurs bras et leurs jambes. Photo). Entre 10 et 20 ans, les personnes peuvent ressentir leurs premiers symptômes, qui sont le plus souvent associés à une perte de la vision nocturne (rétinite pigmentaire). Certaines personnes peuvent ne présenter aucun symptôme avant l'âge de 50 ans. La rétinite pigmentaire survient lorsque les cellules photosensibles de la rétine, la couche située à l'arrière de l'œil, se décomposent progressivement. La perte initiale de la vision nocturne se produit généralement pendant l'enfance, et la progression vers la perte de la vision périphérique et la cécité complète peut se produire au fil des ans.

Les personnes atteintes de la maladie de Refsum ont souvent une rétinite pigmentaire et une combinaison d'autres symptômes. D'autres problèmes oculaires possibles comprennent des pupilles anormalement petites, des mouvements oculaires involontaires rapides (nystagmus) et opacification de l'œil, ce qui peut amener les gens à voir des halos en forme d'étoile autour d'objets brillants (cataracte). Les gens peuvent perdre leur odorat et leur goût (anosmie), et après de nombreuses années, la surdité apparaîtra.

Les personnes touchées peuvent également ressentir un engourdissement, une faiblesse, des picotements ou une perte de réflexes dans les bras et les jambes (polyneuropathie périphérique) associée à une démarche instable (ataxie cérébelleuse), comme leur état la santé se détériore. De plus, les personnes atteintes de la maladie peuvent avoir des plaques de peau rugueuses et squameuses (ichtyose) et une faiblesse générale dans tout le corps. Un raccourcissement des os des bras et des jambes et une formation anormale de plaques de croissance affectant les genoux, les épaules et les coudes (dysplasie squelettique) peuvent survenir. Bien que cela soit rare, si les niveaux d'acide phytanique deviennent très élevés chez les personnes atteintes de la maladie de Refsum, des arythmies (rythme cardiaque irrégulier) peuvent survenir, ce qui peut mettre la vie en danger.

Le type et le nombre de symptômes présents chez les personnes atteintes de la maladie de Refsum varient considérablement d'une personne à l'autre, et la gravité dépend du niveau d'acide phytanique dans le corps. Si une personne a accumulé plus d'acide phytanique, on s'attend à ce qu'elle présente des symptômes plus graves. Le nombre et la gravité des symptômes peuvent également augmenter avec l'âge.

Causes

La plupart des cas (90%) de la maladie de Refsum sont le résultat d'un changement (mutation) dans le gène PHYH. La plupart des cas restants sont le résultat d'une mutation dans le gène PEX7, qui transporte PHYH dans le compartiment peroxysome de la cellule. Mutations génétiques PHYH et PEX7 provoquent des perturbations du fonctionnement des peroxysomes, qui sont des structures permettant la dégradation des acides gras, dont l'acide phytanique. En particulier, PHYH code pour l'enzyme phytanoyl-CoA hydroxylase, qui est utilisée dans le peroxysome pour décomposer l'acide phytanique. L'acide phytanique provient des aliments et est formé par la fermentation bactérienne de plantes vertes ou d'algues. On le trouve couramment dans les produits laitiers, le bœuf, l'agneau et d'autres aliments pour ruminants, ainsi que dans certains fruits de mer. Le dysfonctionnement du peroxysome et de ses enzymes associées signifie que l'acide phytanique ne peut pas être décomposé et accumulé dans la cellule. On ne sait pas actuellement comment l'accumulation d'acide phytanique est toxique et affecte la vision, ou comment elle provoque d'autres signes de maladie.

La maladie de Refsum est une maladie génétique autosomique récessive. Les troubles génétiques récessifs surviennent lorsqu'une personne hérite d'un gène non fonctionnel de chaque parent. Si une personne reçoit un gène fonctionnel et un gène non fonctionnel pour une maladie, elle sera porteuse de la maladie, mais généralement asymptomatique. Le risque pour deux parents porteurs de transmettre un gène non fonctionnel et donc d'avoir un enfant malade est de 25 % à chaque grossesse. Le risque d'avoir un enfant porteur, comme un parent, est de 50 % à chaque grossesse. La probabilité qu'un enfant reçoive des gènes fonctionnels des deux parents est de 25 %. Le risque est le même pour les hommes et les femmes.

Populations affectées

La maladie de Refsum survient chez environ 1 personne sur 1 000 000. Les hommes et les femmes souffrent également.

Troubles associés

Les niveaux d'acide phytanique peuvent également être élevés dans d'autres conditions.

• Troubles du spectre du syndrome de Zellweger Est un groupe de maladies génétiques multisystémiques rares qui étaient autrefois considérées comme des maladies distinctes. Ces troubles sont maintenant classés comme différentes manifestations (variantes) du même processus pathologique en raison de leur base biochimique commune. Collectivement, ils forment un spectre ou un continuum de maladies. La forme la plus sévère de ces troubles était auparavant appelée syndrome de Zelweger, la forme intermédiaire était appelée néonatale l'adrénoleucodystrophie, et les formes plus légères ont été appelées maladie infantile de refsum ou syndrome de Heimler, selon image clinique. Les troubles du spectre du syndrome de Zelweger affectent la plupart des organes du corps. Des déficits neurologiques, une perte de tonus musculaire (hypotension), une perte auditive, des problèmes de vision, un dysfonctionnement hépatique et des anomalies rénales sont courants. Le trouble conduit souvent à des complications graves et potentiellement mortelles dans la petite enfance. Certaines personnes atteintes de formes bénignes survivent jusqu'à l'âge adulte. La maladie se transmet sur le mode autosomique récessif.
• Autre défauts dans la voie de décomposition de l'acide phytaniquepartagent probablement des similitudes avec la maladie de Refsum. Des défauts dans les enzymes telles que l'alpha-méthylacyl-coenzyme A racémase (AMACR) ont été décrits qui sont associés avec des symptômes affectant les nerfs longs (picotements, engourdissement), mais moins souvent avec une maladie grave œil. L'AMACR affecte également les processus associés à certains acides biliaires spécifiques.
• Syndrome PHARC. Une maladie très rare d'apparition précoce appelée polyneuropathie (engourdissement, picotements) avec perte auditive, ataxie, rétinite pigmentaire et cataracte (eng. Polyneuropathie-perte auditive-ataxie-rétinite pigmentaire-cataracte, abr. syndrome PHARC), a de nombreuses caractéristiques cliniques en commun avec la maladie de Refsum, mais est causée par un défaut d'une autre enzyme appelée domaine abhydrolase contenant de la 12-lysophospholipase (ABHD12), qui est impliquée dans la dégradation des cannabinoïdes.

Diagnostique

La maladie de Refsum peut être diagnostiquée en détectant des niveaux élevés d'acide phytanique dans un échantillon de sang. L'analyse suivante est le niveau d'acide perstatique, qui est généralement faible. Ce diagnostic initial doit ensuite être confirmé soit par des tests de génétique moléculaire à la recherche de mutations dans gènes PHYH, ou PEX7, ou un dosage enzymatique sur une biopsie cutanée pour déterminer s'il existe une activité enzymatique anormale dans la voie de la phytanoyl-CoA hydroxylase.

Traitements standards

Le traitement de la maladie de Refsum nécessite de minimiser la consommation de bœuf, d'agneau, de certains fruits de mer et de produits laitiers lorsque maintenir l'apport en glucides, ce qui aide à empêcher l'acide phytanique de pénétrer dans la circulation sanguine à partir des réserves de graisse ou des réserves le foie. Le prélèvement et la réinjection de sang (plasmaphérèse ou aphérèse) peuvent également être nécessaires si les taux sont très élevés ou si des symptômes généraux tels qu'une faiblesse sévère sont présents. D'autres traitements sont basés sur les symptômes et généralement de soutien. Le jeûne et la perte de poids rapide doivent être évités chez les patients Refsum car cela déclenche la libération d'acide phytanique stocké dans le corps. Les patients doivent utiliser l'ibuprofène car il peut interférer avec la voie de dégradation de l'acide phytanique.

Les patients doivent demander conseil à un diététicien et à un médecin qualifiés sur la façon de minimiser les risques de libération aiguë d'acide phytanique et comment suivre un régime pauvre en acide phytanique acide.

Un conseil génétique est recommandé pour les patients et leurs familles.

Prévision

Les patients non traités ont généralement un mauvais pronostic. Le dysfonctionnement des fibres nerveuses myélinisées et du système de conduction cardiaque entraîne des symptômes neuropathiques centraux et périphériques, une déficience visuelle et des arythmies cardiaques. Ces derniers sont souvent la cause de la mort. Une neuropathie vestibulaire réversible a été décrite.

Dans les cas diagnostiqués et traités précocement, la teneur en acide phytanique diminue lentement, après suivi d'une amélioration de la desquamation de la peau et, à des degrés divers, de la disparition des troubles neurologiques récents symptômes. Une préservation de la vision et de l'audition a été rapportée. Le soulagement des symptômes neurologiques, ophtalmiques et cardiaques nécessite le respect constant d'un régime alimentaire approprié et d'une plasmaphérèse.