Alcaptonurie: qu'est-ce que c'est, causes, symptômes, traitement, pronostic

Qu'est-ce que l'alcaptonurie ?

Alcaptonurie Est l'une des rares maladies génétiques autosomiques récessives qui survient à la suite d'un déficit en homogentisate 1,2-dioxygénase (eng. homogentisate 1,2-dioxygénase [HGD]). Le gène HGD est exprimé dans le foie, les reins, la prostate, l'intestin grêle et le côlon. Cette enzyme joue un rôle dans le métabolisme de la tyrosine, qui convertit l'acide homogentisique en malate et en acétoacétate. En l'absence de HGD, l'acide homogentisique, produit en excès par le foie, est oxydé en un polymère pigmentaire ochronotique. L'accumulation de ce pigment dans divers tissus entraîne une maladie systémique. Ce processus est appelé ochronose.

Signe et symptômes

L'alcaptonurie est une maladie génétique et les patients ont des urines foncées à la naissance. Cependant, jusqu'à l'âge adulte, les symptômes supplémentaires n'apparaissent généralement pas. Les symptômes progressent lentement. L'urine des patients atteints d'alcaptonurie peut être anormalement foncée ou peut devenir noire avec une exposition prolongée à l'air. Cependant, comme ce changement prend souvent plusieurs heures, il passe souvent inaperçu. Dans la petite enfance, les couches peuvent être teintes en noir (en raison de l'exposition de l'urine à l'air), bien que ce phénomène soit souvent négligé ou ignoré.

Les premiers signes et symptômes visibles de l'alcaptonurie ne se développent généralement pas avant l'âge de 30 ans environ et sont associés à une accumulation chronique d'acide homogentisique dans le tissu conjonctif, en particulier le cartilage. Les patients développent une maladie appelée ochronose, dans laquelle le tissu conjonctif tel que le cartilage devient bleu, gris ou noir en raison de l'accumulation chronique d'acide homogentisique. Chez de nombreuses personnes, le cartilage de l'oreille peut devenir épais, irrégulier et décoloré en bleu, gris ou noir. Finalement, cette décoloration peut apparaître sur la peau recouvrant le cartilage. Dans de nombreux cas, le blanc des yeux (sclérotique) est également décoloré. Cependant, cette pigmentation n'interfère pas avec la vision.

En plus du cartilage, l'acide homogentisique s'accumule dans d'autres tissus conjonctifs, notamment les tendons, les ligaments et même les os. Au fil du temps, le tissu affecté devient décoloré, cassant et faible. Les personnes peuvent développer des anomalies touchant les tendons, notamment un épaississement du tendon d'Achille et une inflammation des tendons (tendinite). Les tendons et ligaments touchés peuvent être particulièrement sujets à la rupture. Au fil du temps, la décoloration des tendons peut devenir perceptible sur la peau sus-jacente.

L'alcaptonurie à long terme entraîne des douleurs articulaires chroniques et une inflammation (arthrite), en particulier dans la colonne vertébrale et les grosses articulations (arthropathie ochronotique). L'arthrite peut être grave et invalidante. La lombalgie et la raideur sont des symptômes courants et sont parfois observées avant l'âge de 30 ans. Les disques entre les vertèbres s'aplatissent et se calcifient. Finalement, les vertèbres ou d'autres os peuvent guérir, provoquant une raideur ou une raideur dans les articulations touchées (ankylose). Une blessure à la colonne vertébrale peut entraîner une courbure anormale de la colonne vertébrale vers l'extérieur, la faisant s'affaisser (cyphose) et la perte de croissance. Les hanches, les genoux et les épaules sont également fréquemment touchés. La mobilité articulaire est généralement réduite et du liquide s'accumule dans les articulations touchées (épanchement). Les pathologies articulaires progressent et peuvent nécessiter un remplacement articulaire au fil du temps.

Moins fréquemment, des symptômes supplémentaires peuvent survenir avec l'alcaptonurie. Bien que ces symptômes soient moins fréquents que les principaux symptômes de l'alcaptonurie, ils sont plus fréquents que ce à quoi on pourrait s'attendre dans la population générale. Ces symptômes comprennent pierres dans les reinsqui se développent chez 50 pour cent des patients de plus de 64 ans. Les hommes atteints d'alcaptonurie peuvent également développer des calculs prostatiques. Passer ces pierres noires peut être extrêmement douloureux.

Certaines personnes peuvent développer maladies cardiaques en raison de l'accumulation d'acide homogentisique dans les valves aortique ou mitrale. Cette congestion provoque un épaississement des valves et un rétrécissement (sténose) des ouvertures des valves. Parfois, le rétrécissement est si important qu'il est nécessaire de remplacer la valve aortique. La valve aortique relie la chambre inférieure gauche (chambre de pompage principale) du cœur à l'aorte (artère principale du corps). La valve mitrale est située entre les cavités supérieure gauche et inférieure gauche du cœur. Les patients peuvent développer une calcification des valves et/ou inverser le flux sanguin à travers les valves affectées (régurgitation), ce qui peut entraîner une diminution du flux sanguin dans tout le corps. L'expansion (dilatation) de l'aorte peut également se produire. Dans certains cas, une calcification des petits vaisseaux sanguins qui alimentent le cœur en sang et en oxygène peut également se produire.

L'alcaptonurie ne provoque pas de retard de développement ni de troubles cognitifs et ne semble pas affecter l'espérance de vie. Cependant, des douleurs chroniques et des problèmes de mobilité peuvent se développer.

Causes

L'homogénéisat 1,2-dioxygénase (HGD) est exprimé dans divers tissus du corps, tels que les reins, le foie, l'intestin grêle. HGD joue un rôle important dans la voie de la tyrosine, convertissant l'acide homogentisique en acétoacétate de maléyle. HGD est une protéine à base de 445 acides aminés mappée sur le chromosome 3q13.33. Une mutation du gène HGD entraîne une déficience de l'enzyme HGD, ce qui conduit à l'accumulation d'acide homogentisique.

Ces mutations se produisent dans des parties spécifiques des exons. Le HGD normal se compose de six sous-unités appelées hexamères disposées en deux trimères, chacun contenant un atome de fer. Diverses mutations peuvent affecter la fonction, la structure ou la solubilité du HGD. Dans de rares cas, cette maladie génétique peut être transmise sur un mode autosomique dominant; dans ces cas, d'autres défauts dans d'autres gènes sont susceptibles d'être responsables.

Épidémiologie

L'alcaptonurie est une maladie rare qui est répandue dans le monde entier. La prévalence de l'alcaptonurie dans le monde est de 1 personne sur 100 000 à 250 000. L'alcaptonurie affecte les hommes et les femmes en nombre égal, bien que les symptômes aient tendance à se développer plus tôt et à devenir plus graves chez les hommes.

Physiopathologie

L'acide homogentisique oxydase est impliquée dans le métabolisme de la tyrosine et de la phénylalanine. La tyrosine est principalement requise pour certaines fonctions telles que la mélanine, l'hormone et certaines protéines, mais la plupart d'entre elles ne sont pas utilisées et produisent finalement de l'acétoacétate et du malate. Dans l'alcaptonurie, l'homogentisate-1,2-dioxygénase (HGD) ne peut pas former le 4-maléylacétoacétate à partir de l'acide homogentisique; par conséquent, le niveau d'acide homogentisique dans le sang augmente 100 fois que la normale, même si les reins en excrètent une grande quantité. HGD est converti en acide benzoquinoneacétique, qui produit des polymères qui correspondent au pigment de la peau, la mélanine. Ils s'accumulent dans le collagène. Ce processus de dépôt est appelé ochronose. Les dépôts de pigment ochronotique se lient aux tissus conjonctifs de divers organes, ce qui entraîne la destruction des articulations, des valves et de l'intima des vaisseaux sanguins.

Les effets pathologiques de l'ochronose comprennent l'arthrite, une incidence accrue de l'éducation calculs rénaux, la prostate, vésicule biliaire, rupture des muscles, tendons et ligaments.

Troubles symptomatiques

Les symptômes des affections suivantes peuvent être similaires à ceux de l'alcaptonurie. Les comparaisons peuvent être utiles pour le diagnostic différentiel.

Ochronose peut également se produire comme une condition acquise réversible non associée à l'alcaptonurie. Dans de tels cas, l'ochronose résulte de l'exposition à diverses substances, notamment le benzène, le phénol et le trinitrophénol. Des personnes ont également développé une ochronose après avoir pris certains médicaments pendant une longue période, notamment l'antipaludique Atabrin®, l'hydroquinone éclaircissante pour la peau ou l'antibiotique minocycline. L'utilisation à long terme de pansements à l'acide phénique, qui peuvent être utilisés pour traiter les ulcères cutanés chroniques, peut également provoquer des changements cutanés ochronotiques.

Les symptômes articulaires et rachidiens associés à l'alcaptonurie peuvent imiter ceux associés à d'autres conditions médicales telles que la polyarthrite rhumatoïde, spondylarthrite ankylosante et l'arthrose.

Diagnostique

Le diagnostic d'alcaptonurie est posé après avoir identifié les symptômes caractéristiques, une histoire détaillée du patient, une évaluation clinique approfondie et divers tests spécialisés. La découverte d'un niveau significativement accru d'acide homogentisique dans l'urine indique une alcaptonurie. La maladie doit être suspectée chez les personnes ayant une urine foncée. Cependant, étant donné que certains patients atteints d'alcaptonurie n'ont pas d'urine foncée, il peut être conseillé d'exclure la maladie chez toutes les personnes souffrant d'arthrose, en particulier celles qui développent des symptômes précoces.

- Analyses et visualisation.

Une quantité accrue d'acide homogentisique dans l'urine peut être détectée par chromatographie en phase gazeuse-spectrométrie de masse. Diverses techniques d'imagerie peuvent être utilisées pour déterminer la présence et l'étendue d'une atteinte articulaire et vertébrale ou d'une atteinte de la valve aortique ou mitrale.

Tests de génétique moléculaire qui peuvent détecter des mutations dans un gène HGDdisponible sur une base clinique. Cependant, cet examen n'est pas nécessaire pour confirmer le diagnostic.

L'échocardiographie peut être recommandée pour les personnes de plus de 40 ans afin d'identifier un potentiel cardiaque complications telles que l'élargissement de l'aorte, la calcification ou la régurgitation de l'aorte ou de la mitrale soupapes. Avec l'échocardiographie, les ondes sonores sont réfléchies par le cœur (écho), permettant aux médecins d'étudier la fonction et le mouvement cardiaques.

La tomodensitométrie (TDM) peut être recommandée pour détecter la calcification des artères coronaires.

Traitement

Le traitement de l'alcaptonurie cible les symptômes spécifiques de chaque personne. Les patients atteints d'alcaptonurie reçoivent souvent des médicaments anti-inflammatoires pour traiter les douleurs articulaires. Dans les cas graves, des médicaments plus puissants peuvent être recommandés. Le traitement de la douleur est adapté au cas individuel de chaque personne et nécessite un suivi et un ajustement à long terme.

Certaines personnes atteintes d'alcaptonurie peuvent bénéficier d'une thérapie physique et d'une ergothérapie pour aider à maintenir la force et la flexibilité des muscles et des articulations. Le conseil génétique peut être bénéfique pour les personnes touchées et leurs familles.

Certains avec alcaptonurie nécessitent une intervention chirurgicale. Environ la moitié des patients atteints d'alcaptonurie auront besoin d'une arthroplastie de la hanche, du genou ou de l'épaule, souvent avant l'âge de 50-60 ans. Il est rare que les personnes aient besoin d'une chirurgie de la colonne vertébrale, y compris la fusion et/ou l'ablation des disques. Une intervention chirurgicale pour remplacer la valve aortique ou mitrale peut également être nécessaire. Dans certains cas, les calculs rénaux ou prostatiques chroniques et douloureux peuvent nécessiter une intervention chirurgicale ou un traitement préventif.

Les restrictions alimentaires sont généralement inefficaces. Une restriction stricte de l'apport en protéines est nécessaire, ce qui est difficile à maintenir sur une longue période. De plus, une restriction sévère à long terme de l'apport en protéines peut être associée à des complications.

Chez les enfants plus âgés et les adultes, des doses élevées de vitamine C ont également été utilisées pour traiter l'alcaptonurie car la vitamine C inhibe l'accumulation et le dépôt d'acide homogentisique. Cependant, l'utilisation à long terme de la vitamine C s'est généralement avérée inefficace, et il n'y a pas d'études cliniques précises sur son efficacité.

Les activités qui exercent un stress physique important sur la colonne vertébrale et les articulations, telles que les sports intenses ou les travaux physiques intenses, doivent être évitées.

Prévision

La maladie n'affecte pas l'espérance de vie. Cependant, elle a un impact significatif sur la qualité de vie du patient; par exemple, de nombreux patients ont présenté des symptômes tels que le manque de sommeil, la douleur et l'essoufflement. Ces fonctions commencent dans la quatrième décennie de la vie.

Complications

• Calcification du cartilage de l'oreille ;
• Calcification des disques lombaires;
• Arthrite sévère;
• Ruptures des tendons et des ligaments ;
• Ankylose ;
• Amylose;
• Valvulite aortique ou mitrale.