Bolesti lizosomskog skladištenja: što je to, simptomi, liječenje, prognoza

Što su bolesti skladištenja lizosoma?

Bolesti lizosomskog skladištenja, skupina su nasljednih metaboličkih bolesti u kojima se štetne količine masnih tvari (lipida) nakupljaju u različitim stanicama i tkivima tijela.

Ljudi s tim poremećajima ili ne stvaraju dovoljno jednog od enzima potrebnih za razgradnju (metabolizam) lipida, ili proizvode enzime koji ne rade ispravno.

S vremenom, ovo prekomjerno nakupljanje masti može dovesti do trajnog oštećenja stanica i tkiva, osobito u mozgu, perifernom živčanom sustavu (živci od leđne moždine do ostatka tijelo), jetre, slezena i koštane srži.

Što su lipidi?

Lipidi su tvari slične mastima koje su važni dijelovi membrana unutar i između stanica te u mijelinskoj ovojnici koja prekriva i štiti živce. Lipidi uključuju ulja, masne kiseline, voskove, steroide (poput kolesterola i estrogena) i druge srodne spojeve.

Ove masne tvari prirodno se skladište u stanicama, organima i tkivima tijela. Sitna tijela unutar stanica koja se zovu lizosomi redovito pretvaraju ili metaboliziraju lipide i proteine ​​u manje komponente za opskrbu tijela energijom. Poremećaji u kojima unutarstanični materijal, koji se ne može metabolizirati, ostaje u lizosomima, nazivaju se bolesti lizosomskog skladištenja.

Uz bolesti povezane s nakupljanjem lipida, druge lizosomske bolesti povezane s nakupljanjem uključuju mukolipidoze u kojima se nakupljaju stanice i tkiva prekomjerna količina lipida s vezanim molekulama šećera, kao i mukopolisaharidoza, u kojima se nakuplja prekomjerna količina velikog, složenog šećera molekula.

Kako se nasljeđuju bolesti skladištenja lizosoma?

Bolesti lizosomskog skladištenja nasljeđuju se od jednog ili oba roditelja koji nose neispravan gen koji regulira određeni enzim koji metabolizira lipide u klasi stanica u tijelu. Mogu se naslijediti na dva načina:

1. Autosomno recesivno nasljeđivanje javlja se kada oba roditelja nose i predaju kopiju defektnog gena, ali nijedan roditelj nije pogođen poremećajem. Svako dijete rođeno od ovih roditelja ima 25 posto šanse da naslijedi obje kopije defektnog gena, 50 posto šansa da budete nositelj poput roditelja i 25 posto šanse da ne naslijedite nijednu kopiju neispravnog gen. Djeca bilo kojeg spola mogu se naslijediti na autosomno recesivan način.
2. Recesivno nasljeđivanje povezano s X (ili spolom) nastaje kada majka nosi zahvaćeni gen na X kromosomu. X i Y kromosomi sudjeluju u određivanju spola. Žene imaju dva X kromosoma, dok muškarci imaju jedan X kromosom i jedan Y kromosom. Sinovi ženskih nositeljica imaju 50 posto šanse da naslijede i utječu na poremećaj, jer sinovi primaju jedan X kromosom od majke i jedan Y kromosom od oca. Kćeri imaju 50 posto šanse da od majke naslijede zahvaćeni X kromosom i nositeljice su ili su blago zahvaćene. Oboljeli muškarci ne prenose bolest na svoje sinove, ali će njihove kćeri biti nositelji i nositelji bolesti.

Vrste i simptomi bolesti lizosomskog skladištenja

Gaucherova bolest - najčešća od bolesti skladištenja lizosoma. Bolest je uzrokovana nedostatkom enzima glukocerebrozidaze, što dovodi do nakupljanja glukocerebrozida u mnogim tkivima. Masni materijal može se nakupiti u mozgu, slezeni, jetri, bubrezima, plućima i koštanoj srži.

Simptomi mogu uključivati ​​oštećenje mozga, povećanje slezene i jetre, oslabljena funkcija jetre, poremećaji skeleta i oštećenja kostiju koja mogu uzrokovati bol i prijelome, oticanje limfnih čvorova i (ponekad) susjednih zglobova, nadutost, smeđe boje kože, anemija, niski trombociti i žute mrlje na očima.

Najteže pogođene osobe također mogu biti osjetljivije na infekcije. Bolest podjednako pogađa muškarce i žene.

Gaucherova bolest ima tri opća klinička podtipa:

• Tip 1 (Ili ne neuronopatski tip) najčešći je oblik bolesti u Sjedinjenim Državama i Europi. Mozak nije zahvaćen, ali može doći do oštećenja pluća, a u rijetkim slučajevima i bubrega. Simptomi mogu započeti u ranom životu ili u odrasloj dobi i uključuju povećanu jetru i ozbiljno povećanje slezene, što može dovesti do puknuća i dodatnih komplikacija. Slabost skeleta i koštane bolesti mogu biti opsežne. Ljudi u ovoj skupini obično lako dobivaju modrice zbog niskog broja trombocita u krvi. Također mogu doživjeti umor zbog anemije. Ovisno o početku i težini bolesti, osobe sa tip 1 može doživjeti punoljetnost. Mnogi pacijenti imaju blagu bolest ili možda ne pokazuju nikakve simptome. Iako 1tip Gaucherova bolest uobičajena je među ljudima židovske baštine Aškenazi i može utjecati na ljude svih etničkih pripadnosti.
• Tip 2 (ili akutna neuropatska u djetinjstvu Gaucherova bolest) obično počinje unutar 3 mjeseca od rođenja. Simptomi uključuju opsežna i progresivna oštećenja mozga, spastičnost, napadaje, ukočene udove, povećanu jetru (hepatomegalija jetre) i slezene (splenomegalija), abnormalno kretanje očiju i slaba sposobnost sisanja i gutanja. Oboljela djeca obično umiru prije 2 godine.
• Tip 3 (kronični neuronopatski oblik) može započeti u bilo koje doba djetinjstva ili čak u odrasloj dobi. Karakteriziraju ga sporo progresivni, ali manje izraženi neurološki simptomi u usporedbi s akutnom Gaucherovom bolešću 2 vrste. Glavni simptomi uključuju poremećaje kretanja očiju, kognitivne deficite, lošu koordinaciju, napadaje, povećanje slezene i / ili jetre, poremećaji skeleta, poremećaji krvi uključujući anemiju i problemi sa disanje. Gotovo svi s Gaucherovom bolešću 3 vrste, koji primaju nadomjesnu enzimsku terapiju dosegnut će punoljetnost.

Za pacijente 1. i 3. vrsta Nadomjesna enzimska terapija, koja se daje intravenozno svaka dva tjedna, može dramatično smanjiti veličinu jetre i slezene, smanjiti koštane abnormalnosti i preokrenuti druge manifestacije. Uspješna transplantacija koštane srži liječi neurološke manifestacije bolesti. Međutim, ovaj postupak nosi znatne rizike i rijetko se radi kod osoba s Gaucherovom bolešću.

U rijetkim slučajevima može biti potrebna operacija za uklanjanje cijelog ili dijela slezena (ako osoba ima vrlo nizak broj trombocita ili kada uvećani organ uvelike utječe na ugodu osobe). Transfuzija krvi može koristiti nekim osobama s anemijom. Drugima će možda trebati operacija zamjene zglobova radi poboljšanja pokretljivosti i kvalitete života. Trenutno ne postoji učinkovit tretman za oštećenje mozga koje se može pojaviti kod osoba s Gaucherovom bolešću tipa 2 i tipa 3.

Niemann-Pick bolest je skupina autosomno recesivnih poremećaja uzrokovanih nakupljanjem masti i kolesterola u stanicama jetre, slezene, koštane srži, pluća i, u nekim slučajevima, mozga.

Neurološke komplikacije mogu uključivati ​​ataksiju (nedostatak koordinacije mišića koji može utjecati na hodanje, pisanje i jelo, između ostalih funkcija), paraliza oka, degeneracija mozga, problemi s učenjem, spastičnost, poteškoće u hranjenju i gutanju, nejasno govor, gubitak mišićnog tonusa, preosjetljivost na dodir i nešto zamućenja rožnice zbog prekomjernog nakupljanja materijala. U 50% oboljelih osoba oko središta mrežnice razvija se karakterističan trešnjastocrveni oreol koji liječnik može vidjeti posebnim instrumentom.

Niemann-Pick bolest podijeljena je u tri opće podvrste:

• Tip A, najteži oblik, počinje u ranom djetinjstvu. Bebe se pri rođenju čine normalnima, ali do 6 mjeseci razvija se duboko oštećenje mozga, povećana jetra i slezena te natečeni limfni čvorovi i čvorovi ispod kože (ksantomi). Slezena se može povećati 10 puta veća od normalne veličine i može puknuti uzrokujući krvarenje. Ta djeca postaju sve slabija, gube motoričku funkciju, mogu postati anemična i sklona su ponavljajućim infekcijama. Rijetko žive više od 18 mjeseci. Ovaj oblik bolesti najčešći je u židovskim obiteljima.
• Tip B(ili maloljetnički početak) obično ne utječe na mozak, ali većina djece razvije ataksiju, oštećenje živaca koji napuštaju leđnu moždinu (periferna neuropatija) i plućne poteškoće koje napreduju s godinama. Povećanje jetre i slezene tipično je za adolescente. Ljudi s tip B mogu živjeti relativno dugo, ali mnogi zahtijevaju doživotnu terapiju kisikom zbog oštećenja pluća. Niemann-Pick tipovi A i B posljedica su nakupljanja masne tvari koja se naziva sfingomijelin zbog nedostatka enzima zvanog sfingomijelinaza.
• Tip C mogu se pojaviti u ranom životu ili se razviti tijekom adolescencije ili čak odrasle dobi. Niemann-Pick bolest tip C nije uzrokovan nedostatkom sflingomijelinaze, već nedostatkom proteina NPC1 ili NPC2. Zbog toga se različiti lipidi, a osobito kolesterol nakupljaju u živčanim stanicama i uzrokuju njihov kvar. Uključenost mozga može biti opsežna, što rezultira nemogućnošću gledanja gore -dolje, poteškoćama pri hodanju i gutanju, progresivnim gubitkom sluha i progresivnim demencija. Ljudi s tip C imaju samo blago povećanje slezene i jetre. Očekivano trajanje života ljudi sa tip C znatno varira. Neki ljudi umiru u djetinjstvu, dok drugi koji su manje pogođeni mogu živjeti i u odrasloj dobi.

Trenutno ne postoji lijek za Niemann-Pick-ovu bolest. Liječenje je podržavajuće. Djeca obično umiru od infekcije ili progresivnog neurološkog gubitka. Bilo je slučajeva transplantacije koštane srži u nekoliko pacijenata sa tip B sa mješovitim rezultatima.

Fabryjeva bolest također poznat kao nedostatak alfa-galaktozidaze-A, uzrokuje nakupljanje masnih tvari u autonomnom živčanom sustavu (onaj dio živčanog sustava koji kontrolira nehotične funkcije poput disanja i otkucaja srca), u očima, bubrezima i kardiovaskularnim sustavima sustav.

Fabryjeva bolest je jedina X-vezana lipidna bolest. Bolest uglavnom pogađa muškarce, iako se blaži i varijabilniji oblik javlja kod žena. Rijetko pogođene žene imaju ozbiljne simptome slične onima koji se vide kod muškaraca s poremećajem. Pojava simptoma obično se javlja tijekom djetinjstva ili adolescencije.

Neurološki znakovi uključuju goruću bol u rukama i nogama koja se pogoršava po vrućem vremenu ili nakon njega vježbe, kao i nakupljanje viška materijala u prozirnim slojevima rožnice (što dovodi do zamućenja, ali bez promjene vida). Nakupljanje masti u stijenkama krvnih žila može poremetiti cirkulaciju, dovodeći osobu u opasnost moždani udar ili srčani udar. Ostali simptomi uključuju povećano srce, progresivno zatajenje bubregašto dovodi do završne faze bubrežne bolesti, gastrointestinalnih problema, smanjenog znojenja i groznice.

Angiokeratomi (mali, nekancerozni, crvenkasto-ljubičasti uzdignuti dijelovi na koži) mogu se razviti u donjem dijelu trupa i postajati sve češći s godinama.

Ljudi s Fabryjevom bolešću često prerano umiru od komplikacija uzrokovanih zastoj srca, zatajenje bubrega ili moždani udar. Lijekovi poput fenitoina i karbamazepina često se propisuju za liječenje boli koja prati Fabryjevu bolest, ali ne i za liječenje. Metoklopramid ili Lipisorb (dodatak prehrani) mogu ublažiti gastrointestinalne tegobe često se javlja kod osoba s Fabryjevom bolešću, a nekim ljudima može biti potrebna transplantacija bubrega ili dijaliza. Zamjena enzima može smanjiti skladištenje, ublažiti bol i očuvati funkciju organa kod nekih osoba s Fabryjevom bolešću.

Farberova bolest također poznat kao Farberova lipogranulomatoza, opisuje skupinu rijetkih autosomno recesivnih poremećaja koji uzrokuju nakupljanje masnih tvari u zglobovima, tkivima i središnjem živčanom sustavu. Utječe i na muškarce i na žene. Bolest obično počinje u ranom djetinjstvu, ali se može pojaviti i kasnije u životu.

Razvijaju se djeca s klasičnom Farberovom bolešću neurološke simptome, koji mogu uključivati ​​povećanu pospanost i letargiju, te probleme s gutajući. Jetra, srce i bubrezi također mogu biti zahvaćeni. Drugi simptomi mogu uključivati ​​kontrakture zglobova (kronično skraćivanje mišića ili tetiva oko zglobova), povraćanje, artritis, povećanje limfni čvorovi, upala zglobova, promuklost i kvržice ispod kože koje se zadebljaju oko zglobova kako napreduje bolesti.

Oboljelima s poteškoćama s disanjem možda će trebati umetnuti cijev za disanje. Većina djece s ovim stanjem umire do 2 godine, obično od plućne bolesti. U jednom od najtežih oblika bolesti, povećana jetra i slezena mogu se dijagnosticirati ubrzo nakon rođenja. Bebe rođene s ovim oblikom bolesti obično umiru u roku od 6 mjeseci.

Farberova bolest nastaje zbog nedostatka enzima zvanog ceramidaza. Trenutno ne postoji specifično liječenje Farberove bolesti. Za ublažavanje boli mogu se propisati kortikosteroidi. Transplantacija koštane srži može smanjiti granulome (male mase upaljenog tkiva) u ljudi s blagom upalom ili u pacijenata bez komplikacija plućnog ili živčanog sustava. U starijih ljudi granulomi se mogu smanjiti ili kirurški ukloniti.

Gangliosidoza sastoji se od dvije različite skupine genetskih bolesti. Obje su autosomno recesivne i podjednako utječu na muškarce i žene.

GM1 gangliosidoza.

GM1 gangliosidozu uzrokuje nedostatak enzima beta-galaktozidaze, što rezultira abnormalnom akumulacijom kiseli lipidni materijali, osobito u živčanim stanicama središnjeg i perifernog živca sustava. GM1 gangliosidoza ima tri kliničke manifestacije:

• GM1 (najteži podtip, koji se javlja ubrzo nakon rođenja) može uključivati ​​neurodegeneraciju, napadaje, povećanje jetre i slezene, grubost lica, nepravilnosti u skeletu, ukočenost zglobova, nadutost, mišićna slabost, pretjerana reakcija na zaprepaštenje i problemi sa hod. Oko polovice oboljelih razvije trešnje-crvene mrlje na oku. Djeca mogu biti gluha i slijepa do 1. godine i često umiru do 3. godine od srčanih komplikacija ili upala pluća.
• Kasno dijete GM1 gangliosidoza obično počinje u dobi od 1 do 3 godine. Neurološki simptomi uključuju ataksiju, napadaje, demenciju i poteškoće u govoru.
• GM1 gangliosidoza razvija se u dobi od 3 do 30 godina. Simptomi uključuju smanjenje mišićne mase (mišićna atrofija), neurološke komplikacije koje su manje ozbiljne i napreduju sporije od drugih oblika poremećaji, zamućenje rožnice kod nekih ljudi i trajne kontrakcije mišića koje uzrokuju uvijanje i ponavljanje pokreta ili abnormalne položaje (distonija). Angiokeratomi se mogu razviti u donjem dijelu tijela. Veličina jetre i slezene normalna je kod većine oboljelih ljudi.

GM2 gangliosidoza.

GM2 gangliosidoza također uzrokuje da tijelo nakuplja višak kiselih masnih tvari u tkivima i stanicama, prvenstveno živčanim stanicama. Ovi poremećaji su posljedica nedostatka enzima beta-heksozaminidaze. Poremećaji GM2 uključuju:

• Tay-Sachsova bolest (poznata i kao GM2 gangliosidoza varijanta B) i njeni varijantni oblici uzrokovani su nedostatkom enzima heksozaminidaze A. Oboljela djeca normalno se razvijaju tijekom prvih nekoliko mjeseci života. Simptomi počinju u dobi od 6 mjeseci i uključuju progresivni gubitak mentalnih sposobnosti, demenciju, smanjeni kontakt očima, povećanje zapanjujuća reakcija na buku, progresivni gubitak sluha koji dovodi do gluhoće, poteškoće pri gutanju, sljepoća, crvene mrlje na mrežnici i neke paraliza. Napadi mogu početi u drugoj godini djetetova života. Bebe mogu s vremenom postati ovisne o cijevi za hranjenje i često umiru do četvrte godine od ponavljajućih infekcija. Nažalost, ne postoji poseban tretman. Antikonvulzivi mogu u početku kontrolirati napadaje. Ostali potporni tretmani uključuju pravilnu prehranu i hidrataciju te metode za održavanje dišnih putova otvorenim. Rijetki oblik poremećaja tzv kasna pojava Tay-Sachsove bolesti, javlja se u ljudi u dobi od 20 do 30 godina, a karakterizira ga nestabilan hod i progresivno neurološko pogoršanje.
• Sandhoffova bolest (Opcija AB) je teški oblik Tay-Sachsove bolesti. Obično se javlja u dobi od 6 mjeseci i nije ograničena na bilo koju etničku skupinu. Neurološki znakovi mogu uključivati ​​progresivno propadanje središnjeg živčanog sustava, motora slabost, rano sljepilo, teška uplašena reakcija na zvuk, spastičnost, šok ili trzanje mišići (mioklonus), epilepsija, abnormalno povećana glava (makrocefalija) i crvene mrlje u oku. Drugi simptomi mogu uključivati ​​česte respiratorne infekcije, šum srca, crte lica poput lutke i povećanje jetre i slezene. Ne postoji specifično liječenje Sandhoffove bolesti. Kao i kod Tay-Sachsove bolesti, potporna skrb uključuje stalno održavanje dišnih putova, kao i pravilnu prehranu i hidrataciju. Antikonvulzivi u početku mogu kontrolirati epilepsiju (napadaje).

Krabbeova bolest (također poznat kao leukodistrofija globularnih stanica i galaktozilceramidna lipidoza) je autosomno recesivna bolest uzrokovana nedostatkom enzima galaktocerebrozidaze. Bolest najčešće pogađa dojenčad s pojavom prije 6 mjeseci starosti, ali se može pojaviti tijekom adolescencije ili odrasle dobi.

Nakupljanje neprobavljene masti utječe na rast zaštitne ovojnice živca (mijelinske ovojnice) i uzrokuje ozbiljna oštećenja mentalnih i motoričkih sposobnosti. Ostali simptomi uključuju slabost mišića, smanjenu sposobnost mišića da se istežu (hipotonija), napetost mišića (spastičnost), iznenadni šok ili trzanje udova (mioklonski napadaji), razdražljivost, neobjašnjiva groznica, gluhoća, sljepoća, paraliza i poteškoće pri gutanju. Također se može dogoditi dugotrajno mršavljenje.

Bolest se može dijagnosticirati ispitivanjem enzima i identificiranjem karakteristične skupine stanica u globoidna tijela u bijeloj tvari mozga, demijelinizaciju živaca i degeneraciju te uništavanje moždanih stanica. U dojenčadi je bolest obično smrtonosna prije navršene 2 godine života. Osobe s uznapredovalim oblikom bolesti imaju blaži tijek bolesti i žive znatno duže.

Nije razvijen poseban tretman za Krabbeovu bolest, iako rana transplantacija koštane srži može pomoći nekim ljudima. Osobe s uznapredovalim oblikom bolesti imaju blaži tijek bolesti i žive znatno duže.

Metakromatska leukodistrofija, ili MLD, skupina je poremećaja obilježenih nakupljanjem masnih tvari u bijeloj tvari središnjeg živčanog sustava i u perifernim živcima te donekle u bubrezima. Slično Krabbeovoj bolesti, MLD utječe na mijelin koji prekriva i štiti živce. Ovaj autosomno recesivni poremećaj uzrokovan je nedostatkom enzima arilsulfataze A. Ovaj poremećaj pogađa i muškarce i žene.

Metakromatska leukodistrofija ima tri karakteristična oblika: kasno dojenče, maloljetnike i odrasle osobe.

• MLD za kasno dojenčad obično počinje između 12 i 20 mjeseci nakon rođenja. Djeca se u početku mogu činiti normalnima, ali imaju poteškoće pri hodanju i sklonost padu, popraćena povremenom boli u rukama i nogama. progresivni gubitak vida koji dovodi do sljepoće, kašnjenja u razvoju i gubitka prethodno stečenih prekretnica, oštećenja gutanja, napadaja i demencije do 2 godine godine star. Djeca također razvijaju progresivno trošenje mišića i slabost te na kraju gube sposobnost hodanja. Većina djece s ovim oblikom poremećaja umire do 5.
• MLD za maloljetnike obično počinje u dobi od 3 do 10 godina. Simptomi uključuju oslabljen školski uspjeh, mentalno oštećenje, ataksiju, napadaje i demenciju. Simptomi napreduju, a smrt nastupa 10-20 godina nakon početka bolesti.
• Obrazac za odrasle. Simptomi odrasle osobe nastaje nakon 16. godine i može uključivati ​​ataksiju, napadaje, abnormalno drhtanje udova (tremor), oslabljenu koncentraciju, depresija, mentalni poremećaji i demencija. Smrt se obično javlja 6-14 godina nakon pojave simptoma.

MLD se ne može izliječiti. Liječenje je simptomatsko i suportivno. Transplantacija koštane srži u nekim slučajevima može odgoditi napredovanje bolesti. Značajan napredak postignut je s genskom terapijom na životinjskim modelima s MLD -om i u kliničkim ispitivanjima.

Wolmanova bolesttakođer poznat kao nedostatak lipazoma lizosomske kiselineje ozbiljan poremećaj skladištenja lipida koji je obično fatalan u dobi od 1 godine. Ovaj autosomno recesivni poremećaj karakterizira nakupljanje estera kolesterola (obično transportni oblik kolesterola) i trigliceridi (kemijski oblik u kojem masti postoje u tijelu), koji se mogu značajno akumulirati i uzrokovati oštećenje stanica i tkanine.

I muškarci i žene pate od ovog poremećaja. Dojenčad je normalna i aktivna po rođenju, ali brzo razvija progresivno mentalno oštećenje, uvećanu jetru i jako uvećanu slezenu, nadutost, gastrointestinalne probleme. žutica, anemija, povraćanje i taloženje kalcija u nadbubrežne žlijezdeuzrokujući njihovo stvrdnjavanje.

Druga vrsta nedostatak lipaze lizosomske kiseline je bolest skladištenja estera kolesterola. Ova izuzetno rijetka bolest nastaje kao posljedica skladištenja estera kolesterola i triglicerida u krvnim stanicama, limfe i limfoidnog tkiva. U djece u odrasloj dobi povećava se jetra, što dovodi do ciroze i kronična zatajenje jetre. Djeca također mogu imati naslage kalcija u nadbubrežnim žlijezdama, a u kasnijim fazama bolesti može se razviti žutica.

Trenutno se pitanje zamjene enzima aktivno proučava i kod Wolmanove bolesti i pri nakupljanju estera kolesterola.