Dravetov sindrom: što je to, simptomi, etiologija, prognoza

Što je Dravetov sindrom?

Dravetov sindrom (SD) je teški oblik epilepsijakarakterizirani čestim, produljenim napadajima, često uzrokovanim visokom tjelesnom temperaturom (hipertermija), razvojni zastoj, oštećenje govora, ataksija, hipotenzija, poremećaji spavanja i drugi problemi sa zdravljem. Vjeruje se da je dijabetes melitus na ozbiljnom kraju spektra poremećaja povezanih s promjenama (mutacijama) u genima natrijevih ionskih kanala. Natrijev ionski kanal zatvorena je porozna struktura u staničnoj membrani, regulira kretanje natrijevih iona u i izvan stanice, pomažući u širenju električnih signala duž neurona. Natrijevi ionski kanali kritične su komponente svakog tkiva koje zahtijeva električne signale, uključujući mozak i srce.

Više od 80% pacijenata s Dravetovim sindromom ima mutaciju u genu SCN1Aali ne sve mutacije SCN1A dovesti do Dravetovog sindroma. SD se razmatra

epileptička encefalopatija ili konvulzivni poremećaj. Šećerna bolest se javlja tijekom prve godine života zdravog djeteta, obično s generaliziranim toničkim kloničkim ili hemikloničnim napadajem koji često traje (> 5 minuta). Epileptični status ili napadaj koji traje dulje od 5 minuta, a ponekad i 30 minuta ili više, uobičajen je, osobito u prvim godinama, i zahtijeva hitnu medicinsku pomoć. Dodatni tipovi napadaja, uključujući mioklonične, atipične i složene parcijalne napadaje, pojavljuju se prije dobi od 5 godina

EEG, snimanje i razvoj obično su isprva normalni, no abnormalni EEG i zastoj u razvoju često se pojavljuju u dobi od 2 i 3 godine. Kašnjenje može varirati od blagog (rijetko) do umjereno / teško (često), a većina odraslih pacijenata zahtijeva njegovatelja.

Nedosljednost (ataksija) i nizak mišićni tonus (hipotenzija) često se pojavljuju u prvim godinama i ostaju karakteristični za sindrom tijekom cijelog života. Hod se s vremenom može pogoršati, što dovodi do smanjene pokretljivosti tijekom adolescencije. Odgođeni govor često se javlja prije dobi od 2 godine. Preporučuju se fizikalna terapija, radna terapija i logopedija. Ostale uobičajene osobine i zdravstveni problemi uključuju probleme u ponašanju, probleme u rastu i prehrani, te također poremećaji autonomnog živčanog sustava, koji regulira stvari poput tjelesne temperature i znojenje.

Smrtnost je veća kod Dravetovog sindroma nego u općoj populaciji pacijenata s epilepsijom. Procjene mortaliteta kreću se od 15% do 20% u odrasloj dobi. Sindrom iznenadne smrti u epilepsiji (SEDS) najčešći je uzrok smrti i obično se javlja tijekom sna. Drugi najčešći uzrok smrti su epileptički status (epileptički status) i statusne epileptičke komplikacije.

Ostala stanja za koja se sumnja da su prisutna u spektru poremećaji, povezane s genima SCN1A, uključuju (u rastućem redoslijedu ozbiljnosti):

• Febrilni napadaji (FS);
• Febrilni napadaji plus (FS +);
• Generalizirana epilepsija s febrilnim napadajima plus (GEFS +);
• Nepodnošljiva dječja epilepsija s generaliziranim toničkim kloničkim napadajima (NDE-GTKP);
• Dravetov sindrom (DM).

znaci i simptomi

Medijan dobi na početku napadaja je 5,2 mjeseca, s rasponom od 1 do 18 mjeseci, ali najčešće do 12 mjeseci. Prvi napad često traje, s generaliziranim toničkim kloničkim ili polu-kloničnim promjenama, a može biti povezan s groznicom. Mogu se pojaviti i kratki napadaji. Hipertermija ili pregrijavanje čest su okidač kod dijabetesa i pacijenata pokazuju povećanu osjetljivost na tople kupke, groznicu, napor i druge oblike poboljšanja temperatura.

Mioklonički napadaji, kada se pojave, obično se vide u dobi od 2 godine, ali nisu potrebni za postavljanje dijagnoze. Fokusirani napadaji bez konvulzivnog statusa s oslabljenom sviješću i napadi atipične odsutnosti obično se javljaju nakon 2 godine. Tipični odsutni napadaji i epileptički grčevi nisu česti. Početni EEG, CT, MRI i lumbalna punkcija često su normalni, iako pozadinsko usporavanje može biti očito ako se izvrši nakon napada. Naknadni EEG -ovi mogu pokazati difuzno usporavanje i / ili generalizirane šokove, dok ostale slike ostaju normalne. MRI može pokazati blagu generaliziranu atrofiju ili sklerozu hipokampusa kasnije u životu. Razvoj se obično javlja tijekom prve godine, ali kašnjenje se često javlja u 2. i 3. godini života i obično se javlja u dobi od 18-60 mjeseci.

U starije djece i odraslih napadaji traju, iako status epilepticus s vremenom postaje rjeđi. Očigledno:

• kašnjenje u razvoju;
• oštećenje govora;
• hipotenzija;
• nedostatak koordinacije;
• oslabljena pokretljivost.

Svaki pacijent s kliničkom anamnezom koja ukazuje na dijabetes trebao bi biti genetski testiran SCN1A i / ili druge gene povezane s epilepsijom. Prisutnost mutacije SCN1A može pomoći u potvrđivanju dijagnoze, ali sama prisutnost mutacije nije dovoljna za postavljanje dijagnoze, a odsutnost mutacije ne isključuje dijagnozu. Većina stručnjaka vjeruje da dijete s dva ili više produženih generaliziranih tonika klonički ili hemiklonički napadaji sa ili bez temperature, genetski testiranje.

Uzroci (etiologija)

Dravetov sindrom povezan je s mutacijom gena SCN1A u 80-90% slučajeva. Poboljšana genetska ispitivanja, uključujući dupliciranje, uklanjanje i identifikaciju mozaicizma, i dalje povećavaju ovaj postotak. Missense (40%), besmislice (20%), pomicanje okvira (20%), duplikacije / delecije (7%) i mutacije na mjestu spajanja (10%) bile su povezane s Dravetovim sindromom.

Lakše manifestacije (fenotipovi) stanja povezanih s SCN1Avjerojatnije će biti povezane s pogrešnim mutacijama, ali ni vrsta mutacije ni mjesto na genu nisu u skladu s kliničkom težinom dijabetesa.

Čini se da je 90% mutacija novo za dijete i nije naslijeđeno od roditelja. U dokumentiranim slučajevima nasljednih mutacija SCN1A roditelj ima više lako oblik epilepsije ili neurološki simptomi su odsutni, dok dijete razvija dijabetes melitus. Napredno testiranje otkrilo je mozaične mutacije kod roditelja koji su prethodno bili negativni na SCN1A mutacije. Mozaizam je stanje u kojem se neke stanice u osobi genetski razlikuju od drugih stanica u toj osobi. To se može dogoditi ubrzo nakon oplodnje, kada jedna stanica u grupi stanica podliježe spontanoj mutaciji. Samo će stanice podrijetlom iz ove mutirane stanice nositi mutaciju: nemutirane stanice će stvaraju zdrave stanice, pa stoga razvijena jedinka može imati nešto drugačije strukture Stanice.

Rizik od recidiva je 50% u obiteljima s nasljednim mutacijama SCN1A. Zbog otkrivanja mozaicizma i mogućnosti mutacija u jajnim stanicama ili spermijima (mutacije zametne linije), postoji opasnost od ponovnog pojavljivanja čak se i za naizgled nove mutacije povećavaju u usporedbi s normalnom populacijom, pa su stoga genetske savjetovanje.

Ostali geni povezani s dijabetesom, uključujući SCN2A, SCN8A, GABRA1, GABARG2, PCDH19, STXBP1 i SCN1B, ali klinička slika u tim slučajevima često je pomalo atipična za sindrom.

Pogođene populacije

Dravetov sindrom pogađa otprilike 1 od 15.700 osoba ili 0,0064% populacije. Otprilike 80-90% njih, ili 1: 20.900 ljudi, ima obje mutacije SCN1Ai kliničku dijagnozu dijabetesa. Čini otprilike 0,17% svih epilepsija.

Povezani poremećaji

Bolesnici s Dravetovim sindromom mogu biti pogrešno dijagnosticirani s miokloničnom atoničnom epilepsijom, Lennox-Gastautovim sindromom, mioklonska epilepsija u djetinjstvu, genetska epilepsija s febrilnim napadajima plus, atipični febrilni napadaji i mitohondrijski poremećaji.

Osim toga, neka djeca mogu imati dijagnozu žarišne epilepsije. Obrnuto, u pacijenata s miokloničnom atoničnom epilepsijom, miokloničnom epilepsijom u djetinjstvu i povezanim PCDH19 epilepsija se može pogrešno dijagnosticirati s Dravetovim sindromom.

Pažljivo proučavanje povijesti bolesti i karakteristično napredovanje Dravetovog sindroma važno je za diferencijalnu dijagnozu.

Nekoliko gena uključujući SCN2A, SCN8A, GABRA1, GABARG2, STXBP1, PCDH19 i SCN1Bzabilježeni su u bolesnika s dijabetesom koji dali negativan na mutaciju SCN1A. Međutim, klinička slika u većini ovih slučajeva nije tipična za dijabetes melitus.

Dijagnostika

Dravetov sindrom klinička je dijagnoza. Prezentacija je jedinstvena karakteristika i, prema konsenzusu sjevernoameričkih neuroznanstvenika s iskustvom s dijabetesom 2017., uključuje:

• Tipičan početak je 1 do 18 mjeseci, najčešće <12 mjeseci, s prosjekom 5,2.
• Ponavljajući generalizirani toničko-klonički ili hemiconvulzivni napadaji često su produženi, ali mogu biti kratkotrajni.
• Mioklonički napadaji koji počinju u dobi od 2 godine, popraćeni statusom protoka, žarišnim napadajima s oslabljenom sviješću i atipičnim napadajima odsutnosti.
• Hipertermija kod većine pacijenata uzrokuje napadaje (zbog bolesti, cijepljenja, toplih kupki, tjelovježbe itd.). Drugi čimbenici mogu uključivati ​​vizualne značajke ili fotoosjetljivost, unos hrane i rad crijeva.
• Normalni razvoj, neurološki pregled, MRI i normalni ili nespecifični rezultati EEG-a na početku.

U starije djece i odraslih:

• Trajni napadaji koji se mogu, ali i ne moraju nastaviti. Status epilepticus s vremenom postaje rjeđi i možda se neće pojaviti u odrasloj dobi.
• Hipertermija kao napad okidača može se smanjiti s dobi pacijenta.
• Pogoršanje napadaja uz uporabu natrijevih kanala.
• Intelektualni invaliditet očituje se za 18-60 mjeseci.
• Čučeći hod, hipotenzija, poremećena koordinacija pokreta i oslabljena spretnost.
• MRI može biti normalan ili pokazati blagu generaliziranu atrofiju i / ili sklerozu hipokampusa.
• EEG može pokazati difuzno usporavanje pozadine s multifokalnim i / ili generaliziranim interventrikularnim pražnjenjem.

Standardni tretmani

Iako nema lijeka za Dravetov sindrom, postoje tretmani za smanjenje napadaja. Lijekovi protiv napadaja prve linije uključuju klobazam i valproičnu kiselinu. Tretmani druge linije uključuju Diakomite, Topiramat i ketogenu dijetu. Treći tretmani uključuju klonazepam, levetiracetam, zonisamid, etosuksimid i stimulans vagusnog živca.

2018. Epidiolex je odobren za liječenje napadaja povezanih s Dravetovim sindromom u bolesnika u dobi od dvije godine i starijih. To je prvi FDA odobren za liječenje Dravetovog sindroma.

Također 2018. godine Diakomite je odobren za liječenje napadaja povezanih s Dravetovim sindromom u bolesnika u dobi od dvije godine ili starijih koji također uzimaju klobazam. Diakomite proizvodi Biocodex.

Lijekovi koji NE slijedi za liječenje dijabetesa, uključuju blokatore natrijevih kanala kao što su karbamazepin (tegretol), okskarbazepin (trileptal), lamotrigin (lamictal), vigabatrin (sabril), rufinamid (banzel), fenitoin (dilantin), fosfenistin) cefosfenitin. Bilješka, da se fenitoin i fosfenitoin trebaju izbjegavati kao svakodnevni lijekovi, ali njihova učinkovitost u hitnom liječenju epileptičkog statusa nije jasna.

Status epileptikus je uobičajen kod osoba s dijabetesom, a njegovatelje treba obučiti u kućnim lijekovima za kontrolu dugotrajnih napadaja. Često se koriste rektalni diazepam i bukalni (na usta) ili intranazalni (nazalni) midazolam.

Prognoza

Kako djeca s Dravetovim sindromom stare, njihove se kognitivne funkcije stabiliziraju. Stupanj mentalne retardacije kreće se od blagog do dubokog, ali većina adolescenata i odraslih s Dravetovim sindromom ovisi o svojim skrbnicima. Čini se da se abnormalnosti u hodu pogoršavaju tijekom adolescencije. S godinama se broj i trajanje napada smanjuje. Ljudi s Dravetovim sindromom imaju veći rizik od iznenadne smrti od opće populacije, no taj je rizik još uvijek nizak.