Fanconijeva anemija: što je to, uzroci, simptomi, liječenje

Što je Fanconijeva anemija?

Fanconijeva anemija (skraćeno AF) Je rijetka genetska bolest u kategoriji nasljednih sindroma zatajenja koštane srži. Polovica pacijenata dijagnosticira se prije 10. godine, a oko 10% bolesti dijagnosticira se već u odrasloj dobi.

Oboljeli pacijenti pate od urođenih mana poput niskog rasta, abnormalnih palčeva i / ili radijalnih kosti, pigmentacija kože, mala glava, male oči, abnormalne strukture bubrega i abnormalnosti srca i kostur.

Poremećaj je često povezan s progresivnim nedostatkom sve proizvodnje koštane srži krvnih stanica - eritrocita, leukocita i trombocita. Oboljeli imaju povećan rizik od razvoja stanica krvotvornih stanica u koštanoj srži, tzv akutna mijeloična leukemija (AML) ili tumori glave, vrata, kože, gastrointestinalnog trakta ili genitalija načine.

Fanconijeva anemija javlja se podjednako kod muškaraca i žena, te u svim etničkim skupinama. Obično se nasljeđuje kao autosomno recesivni genetski poremećaj, ali je prijavljeno i nasljeđivanje povezano s X.

Postoji nekoliko podtipova AF, koji su rezultat nasljeđivanja dviju genskih mutacija u svakoj od najmanje 18 različitih gena. Većina podtipova ima karakteristične simptome i znakove. Fanconijeva anemija nije isto što i Fanconijev sindrom, rijedak poremećaj bubrega.

znaci i simptomi

Simptomi Fanconijeve anemije razlikuju se od osobe do osobe. Identificirani simptomi uključuju razne fizičke abnormalnosti, zatajenje koštane srži i povećan rizik od razvoja malignih neoplazmi. Tjelesne abnormalnosti obično se manifestiraju u ranom djetinjstvu, ali rijetko se postavljaju dijagnoze u odrasloj dobi. Problemi s proizvodnjom krvi često se javljaju u dobi od 6-8 godina.

U većini slučajeva zahvaćena koštana srž javlja se u većine pacijenata, iako se napredovanje i dob početka razlikuju. Pacijentice koje žive u odrasloj dobi mogu razviti karcinom glave i vrata, ginekološki i / ili gastrointestinalni karcinom u mnogo ranijoj dobi od opće populacije, bez obzira na to jesu li ranije imali problema s krvlju.

- Tjelesne abnormalnosti.

Najmanje 60% ljudi s AF -om rođeno je s barem jednom tjelesnom abnormalnošću. Anomalija može uključivati ​​bilo što od sljedećeg:

• niskog rasta;
• abnormalnosti palca i šake: dodatni prsti, deformitet ili odsutnost palca ili nepotpuna ili nedostajuća jedna od kostiju u podlaktici;
• anomalije kostura kukova, kralježnice ili rebara;
• strukturni problemi s bubrezima;
• pigmentacija kože;
• mala glava;
• male, prekrižene ili široko postavljene oči;
• niska porođajna težina;
• gastrointestinalni problemi;
• mali reproduktivni organi kod muškaraca;
• nedostaci u tkivima koji odvajaju komore srca.

Ljudi s anemičan može doživjeti:

• umor;
• povećana potreba za snom;
• slabost;
• vrtoglavica;
• razdražljivost;
• glavobolje;
• blijeda boja kože;
• otežano disanje;
• srčani simptomi.

Može doći do prekomjernih modrica nakon minimalne traume i spontanog krvarenja iz sluznice, osobito desni i nosa.

- Nedostatak koštane srži.

Koštana srž je spužvasta tvar koja se nalazi u središtu dugih kostiju tijela. Koštana srž proizvodi specijalizirane stanice (hematopoetske matične stanice) koje rastu na kraju razviti u eritrocite (crvena krvna zrnca), leukocite (bijela krvna zrnca) i trombociti. Stanice ulaze u krvotok kako bi putovale tijelom radi obavljanja svojih specifičnih funkcija. Crvena krvna zrnca prenose kisik u tijelo, bijela krvna zrnca pomažu u borbi protiv infekcija, a trombociti omogućuju tijelu stvaranje ugrušaka, zaustavljajući krvarenje.

Progresivno zatajenje koštane srži obično se javlja do 10. godine i obično je popraćeno niskim brojem trombocita ili niskim brojem bijelih krvnih stanica. Do dobi od 40-50 godina, procijenjena incidencija zatajenja koštane srži kao prvog ozbiljnog događaja je preko 50%.

U oboljelih se razvija niska razina svih staničnih elemenata u koštanoj srži - crvenih i bijelih krvnih stanica i trombocita, što može dovesti do sljedećeg:

• niska razina cirkulirajućih crvenih krvnih stanica - anemija;
• nizak broj leukocita - leukopenija;
• niska razina neutrofila (vrsta bijelih krvnih stanica) - neutropenija;
• nizak broj trombocita - trombocitopenija;

- Povećan rizik od razvoja malignih neoplazmi.

Osobe s AF -om imaju veći rizik od razvoja određenih oblika raka, uključujući akutnu mijeloičnu leukemiju i specifične solidne tumore, nego opća populacija.

Oboljeli mogu imati iznimno visok rizik od razvoja karcinoma koji zahvaća područje glave i vrata, gastrointestinalnog trakta, jednjaka ili ginekoloških područja. Većina njih je specifičan oblik raka poznat kao karcinom pločastih stanica. Pacijenti s AF -om kod kojih se zatajenje koštane srži liječi muškim hormonima (nazvanim "androgeni") imaju povećan rizik od razvoja rak jetre.

U oko 30 posto slučajeva povezanih s rakom, razvoj malignog tumora prethodi dijagnozi AF-a.

Uzroci Fanconijeve anemije

Kromosomi u stanicama pojedinaca s Fanconijevom anemijom ne mogu popraviti oštećenja deoksiribonukleinska kiselina (DNA) pa se lako uništavaju i preuređuju (nestabilnost kromosoma). DNK je nositelj genetskog koda, a oštećenje DNA uobičajena je svakodnevna pojava. Za većinu ljudi oštećenje DNK se popravlja. Međutim, u ljudi s AF -om češće se događaju prijelomi i poravnanja, a njihova tijela su spora ili ne mogu popraviti oštećenja.

Mutacije u najmanje 18 gena mogu uzrokovati AF. Proteini kodirani ovim genima djeluju zajedno na zajedničkom putu tzv od strane FAšto dolazi u obzir kada dođe do oštećenja DNK. FA put usmjerava specifične proteine ​​na mjesto ozljede tako da se DNK može popraviti i nastaviti kopirati (replicirati). Osam proteina tvori kompleks poznat kao Kompleks jezgre FA, koji aktivira dva gena za stvaranje proteina tzv FANCD2 i FANCI. Aktivacija ova dva proteina dovodi proteine ​​za popravak DNA u područje oštećenja DNA.

80-90% slučajeva bolesti nastaje zbog mutacija u jednom od tri gena, FANCA, FANCC i FANCG. Ovi geni daju upute za dobivanje komponenti kompleksa jezgre FA. Mutacije u bilo kojem od mnogih gena povezanih s glavnim kompleksom FA učinit će kompleks disfunkcionalnim i poremetiti cijeli FA put. Poremećaj ovog puta dovodi do nakupljanja oštećenja DNK koje može dovesti do abnormalne smrti stanica ili abnormalnog rasta. Stanična smrt dovodi do smanjenja broja krvnih stanica i tjelesnih poremećaja povezanih s Fanconijevom anemijom. Nekontroliran rast stanica može dovesti do razvoja akutne mijeloične leukemije ili drugih vrsta raka.

Većina slučajeva AF nasljeđuje se autosomno recesivno. Do recesivnih genetskih poremećaja dolazi kada osoba naslijedi dvije kopije abnormalnog gena za istu osobinu, po jednu od svakog roditelja. Ako osoba naslijedi jedan normalan gen i jedan gen za bolest, osoba će prenijeti bolest, ali obično neće pokazivati ​​simptome. Rizik za dva roditelja nositelja koji oboje prenose izmijenjeni gen i inficiraju bebu je 25% pri svakoj trudnoći. Rizik od začeća djeteta koje je nositelj kao roditelj iznosi 50% pri svakoj trudnoći. Vjerojatnost da će dijete dobiti normalne gene od oba roditelja je 25%. Rizik je isti za muškarce i žene.

Roditelji koji su bliski rođaci (brat i sestra) vjerojatnije su nego nepovezani roditelji koji imaju isti abnormalni gen, što povećava rizik od rođenja djece s recesivnom genetikom poremećaj.

Mutacije u sljedećim genima također uzrokuju AF i nasljeđuju se na autosomno recesivan način: BRCA2, BRIP1, FANCB, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCI, ERCC4, FANCL, FANCM, PALB2, RAD51C, SLX4 i UBE2T.

Gen FANCB nalazi na X kromosomu i uzrokuje manje od 1% svih slučajeva AF -a. Ovaj gen se nasljeđuje kao recesivno svojstvo povezano s X-om.

Genetski poremećaji povezani s X su stanja uzrokovana abnormalnim genom na X kromosomu i javljaju se prvenstveno kod muškaraca. Nositeljice su poremećaja žene s promijenjenim genom na jednom od svojih X kromosoma. Žene nositelji obično ne pokazuju simptome jer žene imaju dva X kromosoma, a samo jedan nosi promijenjeni gen. Muškarci imaju jedan X kromosom, koji je naslijeđen od majke, a ako muškarac naslijedi X kromosom koji sadrži izmijenjeni gen, razvit će bolest. Žene s poremećajem vezanim uz X imaju 25% šanse da dobiju sličnu kćerku nositeljicu u svakoj trudnoći, 25% šansa da dobijete kćerku koja nije nositeljica, 25% šanse da dobijete sina oboljelog od te bolesti, i 25% šanse da to ne utječe sin. Ako se muškarac s poremećajem vezanim za X može reproducirati, on će izmijenjeni gen prenijeti na sve svoje kćeri koje će biti nositelji. Čovjek ne može prenijeti svoj gen vezan za X svojim sinovima, jer muškarci uvijek prenose svoj Y kromosom umjesto svog X kromosoma na muško potomstvo.

Mutacije gena RAD51 uzrokuju autosomno dominantni AF. Dominantni genetski poremećaji javljaju se kada je samo jedna kopija abnormalnog gena potrebna za izazivanje određenog poremećaja. Abnormalni gen može biti naslijeđen od bilo kojeg roditelja, ili može biti posljedica nove mutacije (promjena gena) u oboljele osobe. Rizik prijenosa abnormalnog gena s oboljelog roditelja na potomstvo iznosi 50% za svaku trudnoću. Rizik je isti za muškarce i žene. Do danas su svi bolesnici s AF -om zbog mutacije gena RAD51 imati spontano (de novo) genetska mutacija koja se javlja u stanici jajne stanice ili spermije. U takvim situacijama poremećaj nije naslijeđen od roditelja.

Pogođene populacije

Procjenjuje se da je učestalost Fanconijeve anemije oko 1 na 136.000 rođenih. Bolest je češća među Aškenaskim Židovima, Romima u Španjolskoj i crnim Južnoafrikancima.

Dijagnostika

Dijagnoza AF temelji se na pažljivoj kliničkoj procjeni, detaljnoj anamnezi pacijenata, identifikaciji karakterističnih značajki i raznim specijaliziranim testovima.

Konačni test za AF trenutno je test rupture kromosoma: neke pacijentove krvne stanice tretirane su u epruveti kemikalijom koja spaja DNK. Normalne stanice sposobne su popraviti većinu oštećenja i nisu ozbiljno pogođene, dok s bolešću stanice pokazuju izrazito uništavanje kromosoma. Za ovaj se test obično koriste dvije kemikalije: DEB (diepoksibutan) i MMC (mitomicin C). Ti se testovi mogu provesti prenatalno na stanicama iz korionskih resica ili iz amnionske tekućine.

Mogu se provesti krvni testovi za određivanje razine crvenih i bijelih krvnih stanica i trombocita. Rentgenskim pregledom može se otkriti prisutnost i opseg malformacija skeleta i unutarnjih strukturnih abnormalnosti.

Mnogi slučajevi Fanconijeve anemije uopće se ne dijagnosticiraju ili se ne dijagnosticiraju na vrijeme. Treba posumnjati na AF i provjeriti prisutnost bilo kojeg djeteta rođenog s ranije opisanim abnormalnostima palca i šake. Svatko tko razvije aplastičnu anemiju u bilo kojoj dobi trebao bi imati AF test, čak i ako nema drugih nedostataka. Svaki pacijent kod kojeg se u ranoj dobi razvije karcinom pločastih stanica glave i vrata, gastrointestinalni trakta ili ginekološkog sustava sa ili bez upotrebe duhana ili alkohola, treba ispitati AF. Mnogi AF pacijenti ne pokazuju druge abnormalnosti. Prije razmatranja transplantacije matičnih stanica zbog aplastične anemije ili treba provesti AF test liječenje raka jer standardni protokoli kemoterapije i zračenja mogu biti otrovni za bolesnike s bolest.

Molekularno genetsko testiranje dostupno je za svih 18 gena povezanih s AF. Obično se prvo vrši komplementarno testiranje kako bi se utvrdilo koji gen mutira. Zatim možete analizirati slijed odgovarajućeg gena kako biste odredili specifičnu mutaciju u tom genu. Ako nije identificirana mutacija, klinički je dostupna analiza brisanja / dupliciranja gena.

Dostupna je analiza ciljane mutacije za uobičajenu židovsku mutaciju Aškenaza FANCC.

- Kliničko istraživanje.

Kako bi se utvrdio opseg bolesti kod osobe kojoj je dijagnosticiran AF, preporučuju se sljedeći testovi, ako je potrebno:

• Ultrazvučni pregled bubrega i mokraćnih putova.
• Službeni test sluha.
• Procjena razvoja (osobito važno za malu djecu i školarce).
• Kontaktiranje oftalmologa, otolaringologa, endokrinologa, kirurga ruke, ginekologa (za žene, kako je naznačeno), gastroenterologa, urologa, dermatologa, ORL kirurga, genetskog konzultanta.
• Procjena od strane hematologa, uključujući kompletnu krvnu sliku, fetalni hemoglobin i aspiraciju koštane srži radi morfologije stanica i kromosomskih studija (citogenetika), kao i biopsija radi određivanja staničnosti.
• HLA tipizacija pojedinaca, braće i sestara i roditelja radi razmatranja transplantacije krvotvornih matičnih stanica.
• Potpuna krvna grupa.
• Kemija krvi (procjena stanja jetre, bubrega, štitnjače, lipida i željeza).

Liječenje Fanconijeve anemije

Liječenje Fanconijeve anemije usredotočeno je na specifične simptome koje ima svaka osoba. Liječenje može zahtijevati koordinirane napore tima stručnjaka. Pedijatri, kirurzi, kardiolozi, specijalisti bubrega (nefrolozi), urolozi, gastroenterolozi, specijalisti koji procjenjuju i liječe probleme sa sluhom (audiolozi i otolaringolozi), očni specijalisti i drugi zdravstveni djelatnici možda će trebati sustavno i sveobuhvatno planirati liječenje žrtva.

Preporuke o liječenju dogovorene su na konsenzusnoj konferenciji 2014. ( https://www.nhlbi.nih.gov/health/health-topics/topics/fanconi/).

• Primjena androgena (muški hormon): androgeni poboljšavaju krvnu sliku u oko 50% osoba s AF -om. Najraniji odgovor je u crvenim krvnim zrncima, a povećanje hemoglobina obično se javlja unutar prvih mjesec ili dva liječenja. Odgovori na broj bijelih krvnih stanica i broj trombocita su promjenjivi. Reakcije trombocita obično nisu potpune i mogu se primijetiti tek nakon nekoliko mjeseci terapije. Poboljšanje je obično najveće kod broja crvenih krvnih stanica. Otpor na terapiju može se razviti s vremenom.
• Hematopoetski faktori rasta: faktor stimulacije kolonije granulocita (G-CSF) može poboljšati broj neutrofila kod nekih ljudi. Obično se koristi samo za potporu interkurentne bolesti.
• Transplantacija hematopoetskih matičnih stanica (HSCT): jedina terapijska terapija za hematološke manifestacije AF. Matične stanice donatora mogu se dobiti iz koštane srži, periferne krvi ili krvi iz pupkovine.
• Liječenje raka: Liječenje malignih neoplazmi izazov je zbog povećane toksičnosti povezane s kemoterapijom i zračenjem kod Fanconijeve anemije. Potreban je oprez u centrima s iskustvom u liječenju pacijenata s AF -om.

Operacija može biti potrebna za ispravljanje skeletnih malformacija, poput palčeva i kosti podlaktice, srčane greške i gastrointestinalni poremećaji poput traheoezofagealne fistule ili atrezije jednjaka i analnog atrezija.

Određene kemikalije mogu povećati rizik od kromosomskih abnormalnosti kod osoba s AF -om i treba ih izbjegavati kad god je to moguće. Ove kemikalije uključuju duhanski dim, formaldehid, herbicide i organska otapala poput benzina ili razrjeđivača boja.

Genetsko savjetovanje preporučuje se pogođenim pojedincima i njihovim obiteljima.