Alkaptonurija: što je to, uzroci, simptomi, liječenje, prognoza

Što je alkaptonurija?

Alkaptonurija Jedan je od rijetkih autosomno recesivnih genetskih poremećaja koji se javlja kao posljedica nedostatka homogentisat-1,2-dioksigenaze (eng. homogentisat 1,2-dioksigenaza [HGD]). Gen HGD izražen je u jetri, bubrezima, prostati, tankom crijevu i debelom crijevu. Ovaj enzim ima ulogu u metabolizmu tirozina, koji pretvara homogentizinsku kiselinu u malat i acetoacetat. U nedostatku HGD -a, homogentizinska kiselina, koju višak proizvodi u jetri, oksidira se u ohronotski pigmentni polimer. Nakupljanje ovog pigmenta u različitim tkivima dovodi do sistemske bolesti. Taj se proces naziva ohronoza.

Znaci i simptomi

Alkaptonurija je genetski poremećaj i pacijenti imaju tamni urin pri rođenju. Međutim, do punoljetnosti dodatni simptomi se obično ne pojavljuju. Simptomi sporo napreduju. Urin bolesnika s alkaptonurijom može biti nenormalno taman ili može postati crn pri duljoj izloženosti zraku. Međutim, budući da ta promjena često traje nekoliko sati, često prođe nezapaženo. U djetinjstvu se pelene mogu obojiti u crno (zbog izloženosti urina zraku), iako se ovaj fenomen često zanemaruje ili zanemaruje.

Prvi uočljivi znakovi i simptomi alkaptonurije obično se javljaju tek oko 30. godine života i povezani su s kroničnim nakupljanjem homogentizinske kiseline u vezivnom tkivu, osobito hrskavici. Pacijenti razvijaju stanje koje se naziva ohronoza, u kojem vezivno tkivo, poput hrskavice, postaje plavo, sivo ili crno zbog kroničnog nakupljanja homogentizinske kiseline. U mnogih pacijenata hrskavica u uhu može postati zadebljala, nepravilna i promijeniti boju u plavu, sivu ili crnu. Na kraju, ovo mijenjanje boje može se pojaviti na koži iznad hrskavice. U mnogim slučajevima bjeloočnice (bjeloočnice) također se mijenjaju. Međutim, ova pigmentacija ne ometa vid.

Osim hrskavice, homogentistična kiselina se nakuplja u drugim vezivnim tkivima, uključujući tetive, ligamente, pa čak i kosti. S vremenom zahvaćeno tkivo postaje bez boje, lomljivo i slabo. Ljudi mogu razviti abnormalnosti koje uključuju tetive, uključujući zadebljanje Ahilove tetive i upalu tetive (tendinitis). Pogođene tetive i ligamenti mogu biti posebno osjetljivi na pucanje. S vremenom, promjena boje tetiva može postati primjetna na prekrivenoj koži.

Dugotrajna alkaptonurija dovodi do kronične boli i upale zglobova (artritis), osobito u kralježnici i velikim zglobovima (ohronotična artropatija). Artritis može biti ozbiljan i onesposobiti. Bol u leđima i ukočenost uobičajeni su simptomi koji se ponekad vide prije 30. Diskovi između kralježaka su spljošteni i kalcificirani. Na kraju, kralješci ili druge kosti mogu zacijeliti, uzrokujući ukočenost ili ukočenost zahvaćenih zglobova (ankiloza). Ozljeda kralježnice može dovesti do abnormalnog zakrivljenosti kralježnice prema van, uzrokujući njeno saginjanje (kifoza) i gubitak rasta. Često su zahvaćeni i kukovi, koljena i ramena. Mobilnost zglobova obično je smanjena, a tekućina se može nakupiti u zahvaćenim zglobovima (izljev). Patologije zglobova napreduju i mogu zahtijevati vremenom zamjenu zglobova.

Rjeđe se mogu javiti dodatni simptomi kod alkaptonurije. Iako su ti simptomi rjeđi od glavnih simptoma alkaptonurije, oni su češći nego što bi se očekivalo u općoj populaciji. Ovi simptomi uključuju kamenje u bubrezimakoji se razvijaju u 50 posto pacijenata starijih od 64 godine. Muškarci s alkaptonurijom također mogu razviti kamen u prostati. Prolazak ovim crnim kamenjem može biti izuzetno bolan.

Neki ljudi se mogu razviti bolesti srca zbog nakupljanja homogentizinske kiseline u aortnim ili mitralnim zaliscima. Ovo zagušenje uzrokuje zadebljanje ventila i sužavanje (stenoza) otvora ventila. Ponekad je suženje toliko jako da je potrebno zamijeniti aortni zalistak. Aortni ventil povezuje donju lijevu komoru (glavnu pumpnu komoru) srca s aortom (glavnom arterijom tijela). Mitralni zalistak nalazi se između lijeve gornje i lijeve donje komore srca. Pacijenti mogu razviti kalcifikaciju ventila i / ili obrnuti protok krvi kroz zahvaćene zaliske (regurgitacija), što može dovesti do smanjenog protoka krvi u cijelom tijelu. Može doći i do proširenja (širenja) aorte. U nekim slučajevima može doći i do kalcifikacije malih krvnih žila koje opskrbljuju srce krvlju i kisikom.

Alkaptonurija ne uzrokuje razvojni zastoj ili kognitivno oštećenje i čini se da ne utječe na očekivani životni vijek. Međutim, mogu se razviti kronične boli i problemi s pokretljivošću.

Uzroci

Homogenizirana 1,2-dioksigenaza (HGD) eksprimira se u različitim tjelesnim tkivima, poput bubrega, jetre, tankog crijeva. HGD ima važnu ulogu u putu tirozina, pretvarajući homogentizinsku kiselinu u maleil acetoacetat. HGD je protein temeljen na 445 aminokiselina preslikan u kromosom 3q13.33. Mutacija u genu HGD dovodi do nedostatka enzima HGD, što dovodi do nakupljanja homogentizinske kiseline.

Ove se mutacije javljaju u određenim dijelovima egzona. Normalni HGD sastoji se od šest podjedinica zvanih heksamer, raspoređenih u dva trimera, od kojih svaki sadrži atom željeza. Različite mutacije mogu utjecati na funkciju, strukturu ili topljivost HGD -a. U rijetkim slučajevima ovaj se genetski poremećaj može prenijeti autosomno dominantno; u tim će slučajevima vjerojatno biti odgovorni drugi nedostaci drugih gena.

Epidemiologija

Alkaptonurija je rijetka bolest koja je rasprostranjena u cijelom svijetu. Prevalencija alkaptonurije u svijetu je 1 na 100.000-250.000 ljudi. Alkaptonurija u jednakom broju pogađa muškarce i žene, iako se simptomi razvijaju ranije i postaju sve teži kod muškaraca.

Patofiziologija

Oksidaza homogentizinske kiseline sudjeluje u metabolizmu tirozina i fenilalanina. Tirozin je uglavnom potreban za određene funkcije kao što su melanin, hormon i neki proteini, ali većina njih se ne koristi i konačno proizvodi acetoacetat i malat. U alkaptonuriji, homogentisat-1,2-dioksigenaza (HGD) ne može tvoriti 4-maleylacetoacetat iz homogentisatne kiseline; stoga se razina homogentizinske kiseline u krvi povećava 100 puta od normalne, čak i ako bubrezi izlučuju veliku količinu. HGD se pretvara u benzokinoctenu kiselinu koja proizvodi polimere koji odgovaraju pigmentu kože melaninu. Nakupljaju se u kolagenu. Taj proces taloženja naziva se ohronoza. Naslage ohronotskog pigmenta vežu se na vezivno tkivo različitih organa, što dovodi do uništavanja zglobova, zalistaka i intime krvnih žila.

Patološki učinci ohronoze uključuju artritis, povećanu učestalost obrazovanja bubrežni kamenci, prostata, žučni mjehur, ruptura mišića, tetiva i ligamenata.

Simptomatski poremećaji

Simptomi sljedećih stanja mogu biti slični onima kod alkaptonurije. Usporedbe mogu biti korisne za diferencijalnu dijagnozu.

Ohronoza može se pojaviti i kao reverzibilno stečeno stanje koje nije povezano s alkaptonurijom. U takvim slučajevima ohronoza je posljedica izloženosti različitim tvarima, uključujući benzen, fenol i trinitrofenol. Ljudi su također razvili ohronozu nakon duljeg uzimanja određenih lijekova, uključujući antimalarijski lijek Atabrin®, sredstvo za posvjetljivanje kože hidrokinon ili antibiotik minociklin. Dugotrajna uporaba obloga od karbolne kiseline, koje se mogu koristiti za liječenje kroničnih ulkusa na koži, također može uzrokovati ohronozne promjene na koži.

Simptomi zglobova i kralježnice povezani s alkaptonurijom mogu oponašati simptome povezane s drugim medicinskim stanjima, kao što su reumatoidni artritis, ankilozantni spondilitis i osteoartritis.

Dijagnostika

Dijagnoza alkaptonurije postavlja se nakon identifikacije karakterističnih simptoma, detaljne anamneze pacijenta, temeljite kliničke procjene i raznih specijaliziranih testova. Nalaženje značajno povećane razine homogentizinske kiseline u urinu ukazuje na alkaptonuriju. Treba sumnjati na bolest kod osoba s tamnim urinom. No, budući da neki ljudi s alkaptonurijom nemaju tamni urin, moglo bi biti preporučljivo isključiti bolest kod svih osoba s osteoartritisom, osobito kod onih koji rano razviju simptome.

- Analize i vizualizacija.

Povećana količina homogentizinske kiseline u urinu može se otkriti plinskom kromatografijom-masenom spektrometrijom. Za utvrđivanje prisutnosti i opsega zahvaćenosti zglobova i kralježnice ili zahvaćenosti aortne ili mitralne valvule mogu se koristiti različite tehnike snimanja.

Molekularno genetsko testiranje koje može otkriti mutacije u genu HGDdostupna na kliničkoj osnovi. Međutim, ovaj pregled nije potreban za potvrdu dijagnoze.

Ehokardiografija se može preporučiti osobama starijim od 40 godina radi identifikacije potencijalnog srčanog udara komplikacije poput povećanja aorte, kalcifikacije ili regurgitacije aorte ili mitrala ventili. Uz ehokardiografiju, zvučni valovi se odbijaju od srca (eho), što liječnicima omogućuje da proučavaju rad srca i pokrete.

Za otkrivanje kalcifikacije koronarnih arterija može se preporučiti računalna tomografija (CT).

Liječenje

Liječenje alkaptonurije usmjereno je na specifične simptome koje ima svaka osoba. Pacijenti s alkaptonurijom često primaju protuupalne lijekove za liječenje bolova u zglobovima. U teškim slučajevima mogu se preporučiti jači lijekovi. Liječenje boli prilagođeno je individualnom slučaju svake osobe i zahtijeva dugotrajno praćenje i prilagodbu.

Neki ljudi s alkaptonurijom mogu imati koristi od fizikalne terapije i radne terapije za održavanje snage i fleksibilnosti mišića i zglobova. Genetsko savjetovanje može biti korisno za oboljele i njihove obitelji.

Neki s alkaptonurijom zahtijevaju operaciju. Oko polovice pacijenata s alkaptonurijom bit će potrebna zamjena kuka, koljena ili ramena, često u dobi od 50-60 godina. Uobičajeno je da ljudi zahtijevaju operaciju kralježnice, uključujući fuziju i / ili uklanjanje diskova. Može biti potrebna i operacija zamjene aortne ili mitralne valvule. U nekim slučajevima, kronični i bolni kamen u bubregu ili prostati mogu zahtijevati operaciju ili preventivnu terapiju.

Ograničenja u prehrani obično su neučinkovita. Potrebno je strogo ograničenje unosa proteina, što je ljudima teško održavati tijekom dužeg vremenskog razdoblja. Osim toga, dugotrajno ozbiljno ograničenje unosa proteina može biti povezano s komplikacijama.

U starije djece i odraslih, visoke doze vitamina C također su korištene za liječenje alkaptonurije jer vitamin C inhibira nakupljanje i taloženje homogentizinske kiseline. Međutim, općenito se pokazalo da je dugotrajna uporaba vitamina C neučinkovita, te ne postoje jasne kliničke studije o njegovoj učinkovitosti.

Treba izbjegavati aktivnosti koje izazivaju značajan fizički stres na kralježnici i zglobovima, poput intenzivnih sportova ili napornog fizičkog rada.

Prognoza

Bolest ne utječe na očekivano trajanje života. Međutim, to ima značajan utjecaj na kvalitetu života pacijenta; na primjer, mnogi su pacijenti doživjeli simptome kao što su nedostatak sna, bol i otežano disanje. Ove funkcije počinju u četvrtom desetljeću života.

Komplikacije

• Kalcifikacija hrskavice uha;
• Kalcifikacija lumbalnih diskova;
• Teški artritis;
• Pucanje tetiva i ligamenata;
• Ankiloza;
• Amiloidoza;
• Aortni ili mitralni valvulitis.