Apoptoza: što je to, mehanizam, anatomska patologija, klinički značaj

Što je apoptoza?

Apoptoza Je li ATP-ovisna, enzimski posredovana, genetski programirana smrt stanica koje više nisu potrebne ili predstavljaju prijetnju tijelu. Apoptoza se javlja kada se uništi citoskelet (proteazama) i DNA (endonukleazama). Obje su posredovane kaspazama.

Anatomska patologija

Umiruće stanice podliježu skupljanju zbog poremećaja citoskeleta stanice, uglavnom uzrokovanog kaspazama. Stanice postaju duboko eozinofilne. Stanica se odmiče od susjeda uz gubitak kontakta između stanica. Jezgra umiruće stanice postaje duboko bazofilna.

Zaštitni znak apoptoze je piknoza u kojoj se nuklearni kromatin kondenzira i tvori jednu ili više tamnih masa na pozadini jezgrene ovojnice. Dolazi do otapanja jezgrene membrane, a endonukleaza siječe DNK na kratke fragmente, ravnomjerno raspoređene po veličini (karioreksija). Ova kondenzirana citoplazma i jezgra zatim se raspadaju na fragmente nazvane apoptotička tijela, koja se odvajaju od stanice poput lišća koje pada s drveća. Makrofagi zatim uklanjaju ta apoptotička tijela u procesu koji se naziva eferocitoza. Stanična membrana ostaje netaknuta bez upale, za razliku od nekroze, u kojoj su oteklina i upala stanica česte. Apoptotske stanice brzo uklanjaju makrofagi, dok u okolnim tkivima praktički nema upale.

Biokemijska i genetska patologija

Kao što je gore opisano, kada stanica prima signale stresa od drugih stanica, dolazi do vanjskog puta.

- NAČIN TNF.

TNF-alfa je citokin koji proizvode makrofagi i glavni je vanjski posrednik apoptoze. Faktor tumorske nekroze (TNF-alfa) veže se na svoj receptor TNFR1, što dovodi do aktivacije kaspaza.

- FAS PUT.

Fas receptor je transmembranski protein iz obitelji TNF koji veže Fas ligand (FasL). Ova interakcija između receptora Fas i Fas L rezultira aktivacijom kaspaze.

Na primjer, apoptoza uklanja aktivirane T limfocite nakon što se infekcija očisti. T stanice proizvode površinski receptor FAS. Proizvodnja FAS -a se povećava tijekom infekcije, a nakon nekoliko dana aktivirani limfociti T počinju stvarati FAS ligand. Vezanje FAS -a na FAS ligand na istim ili različitim stanicama izaziva apoptozu aktivacijom kaspaza.

- Genetska regulacija mitohondrijske apoptoze i uloga citokroma C.

Kada je stanica pod stresom iznutra prema van, dolazi do uloge proteina obitelji Bcl-2, koji reguliraju propusnost mitohondrija kao odgovor na apoptotičke signale.

- Obitelj gena Bcl-2.

Smješteni na kromosomu 18, ti su geni anti-apoptotični jer proizvode protein Bcl-2. Bcl-2 se veže i inhibira APAF-1, čime se sprječava oslobađanje citokroma c iz mitohondrija. Citokrom c nalazi se između unutarnje i vanjske membrane mitohondrija. Kad se otpusti, veže se za APAF-1 i aktivira prokaspazu 9.

- supresorski gen TP53.

Ovaj gen kodira protein koji regulira stanični ciklus i uzrokuje supresiju tumora. Ako je DNK oštećena, na primjer, ionizirajućim zračenjem, kemoterapeutskim sredstvima ili hipoksijom, TP53 zaustavlja stanicu u G1 fazi staničnog ciklusa i sprječava proliferaciju stanica s oštećenom DNA i Oporavak DNK. No, ako je oštećenje DNA preveliko, potaknut će apoptozu aktiviranjem gena apoptoze BAX. Proizvodi gena BAX inaktiviraju antiapoptotski gen BCL 2.

Mehanizmi

U svim normalnim tkivima višestaničnih organizama, stanična proliferacija i stanična smrt su uravnoteženi. Ova normalna stanična smrt, vitalna za normalan razvoj i zdravlje stanica, naziva se apoptoza i uključuje sljedeće putove. Svi putevi uključuju aktivaciju kaspaza kao posljednji alat.

- Unutarnji put (mitohondrijski put).

Aktivira se kad je stanica iznutra pod stresom zbog različitih čimbenika, poput oštećenja DNK rendgenskim zrakama ili UV zračenjem; kemoterapeutska sredstva; hipoksija; nakupljanje pogrešno savijenih proteina unutar stanice, kao, na primjer, u Alzheimerova bolest, Parkinsonova bolest ili Huntingtonova bolest; i mnogo više. Kad je stanica izložena stresu, citokrom c curi iz intermembranskog prostora mitohondrija u citosol, što dovodi do aktivacije kaspaza 9. Geni obitelji Bcl-2 i TP53 reguliraju ovaj put.

- Vanjski put.

Taj se put pokreće kada stanica primi signale smrti iz drugih stanica. Vanjski put povezan je s receptorom, a ligandi iz drugih stanica vežu se na te receptore smrti na površini stanice, što rezultira aktivacijom apoptoze. To uključuje sljedeće receptore na staničnoj površini i odgovarajuće ligande, koji u konačnici dovode do aktivacije kaspaze 8:

• Fas receptor (CD95) aktiviran pomoću FasL (Fas ligand);
• TNFR aktiviran citokinom TNF.

- Citotoksičnim putem posredovanim CD8 + T-stanicama.

CD8 + T stanice luče perforine, koji stvaraju rupe u ciljnim stanicama. CD8 + T stanice tada luče granzime, koji kroz te rupe ulaze u ciljne stanice i aktiviraju kaspaze.

- Kaspas.

Kaspaze su skupina enzima proteaza. Oni su primarni efekti apoptotičkog odgovora. Dijele se na sljedeće 2 vrste:

Inicijator kaspaze.

Kaspaze inicijatora su 2,8.9.10,11,12, a efektorske kaspaze su — to su kaspaze 3,6,7. Kaspaze postoje u stanici u neaktivnom obliku i zahtijevaju proteolitičko cijepanje u aktivni oblik.

Efikatorske kaspaze.

Aktivirane inicijatorske kaspaze uzrokuju aktivaciju efektorskih kaspaza. Ove aktivne efektorske kaspaze uzrokuju cijepanje nekoliko proteina u stanici, što rezultira staničnom smrću i, na kraju, fagocitozom i uklanjanjem staničnih ostataka.

Od svih kaspaza, najčešće se aktivira kaspaza 3, koja katalizira cijepanje osnovnih staničnih proteina i kondenzaciju kromatina. Kaspaza također aktivira enzime DNaze koji uzrokuju fragmentaciju DNA nakon čega slijedi internukleosomska fragmentacija.

Kliničke i patološke korelacije

- Tijekom embriogeneze (za normalan razvoj).

Do stvaranja prstiju tijekom embriogeneze u fetusa dolazi apoptozom interdigitalnih tkiva.

Gubitak Müllerove strukture u muškog fetusa pod utjecajem Müllerovog inhibitornog faktora koji sintetiziraju Sertolijeve stanice.

- Tijekom menstrualnog ciklusa.

Odvajanje unutarnje sluznice maternice (endometrija) nakon povlačenja estrogena i progesterona menstrualnog ciklusa.

— Apoptoza potrebne za uništavanje opasnih stanica (za dobrobit tijela).

• Stanice zaražene virusom: citotoksične T stanice ubijaju stanice zaražene virusom apoptozom.
• Stanice s oštećenjem DNA: stanice čija je DNK oštećena izlaganjem zračenju ili kemoterapijskim sredstvima odgađaju u G1 fazi staničnog ciklusa da se oporave aktivacijom p53. P53 je gen za suzbijanje tumora. Mutacija P53 potiskuje apoptozu, što dovodi do preživljavanja abnormalnih stanica i razvoja karcinoma.
• Autoreaktivne T ćelije: Autoreaktivne T stanice u timusu ubijaju se apoptozom.

- Apoptoza je bitna za zdrav imunološki sustav.

Apoptoza je neophodna za razvoj i održavanje zdravog imunološkog sustava. Kad se B i T limfociti prvi put formiraju, testiraju se da li reagiraju na bilo koju tjelesnu komponentu. Stanice koje reagiraju umiru kao posljedica apoptoze. Ako se te stanice ne uklone, samoreagirajuće stanice mogu ući u tijelo, što može napasti tkiva i uzrokovati autoimuna stanja.

Apoptoza je nužna za gašenje imunološkog sustava nakon što se uzročnik bolesti eliminira iz tijela; na primjer, uklanjanje akutnih upalnih stanica poput neutrofila s mjesta zacjeljivanja.

Osim toga, uništavanje B i T limfocita kortikosteroidi nastaje apoptozom.

- Uklanjanje pogrešno savijenih proteina.

To se događa kroz apoptozu; na primjer, amiloid, proteini u prionskim bolestima.

Klinički značaj

Premalo ili previše apoptoze može imati ozbiljne kliničke posljedice, poput sljedećih:

- Formiranje tumora.

Smanjenje apoptoze dovodi do povećanja preživljavanja stanica, što dovodi do razvoja raka.

1. Na folikularni limfom dolazi do translokacije gena BCL 2 od kromosoma 18 do kromosoma 14. To dovodi do prekomjerne transkripcije povišenih razina BCL 2, što uzrokuje pretjeranu inhibiciju APAF-1 i time inaktiviranje kaspaza i apoptozu, što dovodi do folikularnog limfoma.
2. Mutacija ili brisanje gena p53 dramatično povećava šanse za razvoj tumora jer se stanice s oštećenom DNA nastavljaju nekontrolirano dijeliti. Kemikalije, zračenje i virusi mogu oštetiti P53. Pacijenti s Li-Fraumenijevim sindromom imaju samo jednu funkcionalnu kopiju p53, pa je veća vjerojatnost da će razviti tumor u ranoj odrasloj dobi.

— Autoimune bolesti.

Smanjena apoptoza autoreaktivnih imunoloških stanica može dovesti do razvoja autoimune bolesti, kao što su reumatoidni artritis, sistemski eritematozni lupus (SLE), autoimuni limfoproliferativni sindrom i drugi.

- Neurodegenerativne bolesti.

Stanična smrt također je uključena u mnoge neurodegenerativne poremećaje. I nekroza i apoptoza javljaju se u akutnoj neurološkoj bolesti poput akutnog ishemijskog sindroma. Kod kroničnih neurodegenerativnih poremećaja smrt neuronskih stanica uglavnom zbog apoptoze povezana je s bolestima kao što su Parkinsonova bolest, Alzheimerova bolest i Huntingtonova bolest.

- Infarkt miokarda.

Nekroza se dugo smatrala jedinim uzrokom infarkt miokardano nedavne su studije pokazale da se apoptoza javlja i uglavnom tijekom faze reperfuzije nakon akutnog infarkta, što dovodi do daljnjeg oštećenja miokarda.