Hiperamonemija: što je to, simptomi, liječenje, prognoza

Što je hiperamonemija?

Hiperamonemija Je metaboličko stanje koje karakterizira povišena razina amonijaka, spoja koji sadrži dušik. Normalne razine amonijaka u tijelu ovise o dobi. Hiperamonemija može biti posljedica različitih urođenih i stečenih stanja u kojima može biti glavni toksin. Hiperamonemija se također može pojaviti kao dio drugih bolesti koje su povezane s raznim drugim metaboličkim poremećajima.

Obično se amonijak proizvodi u debelom i tankom crijevu, odakle se transportira u jetru, gdje se kroz ciklus ureje pretvara u ureu. Urea, spoj topljiv u vodi, može se izlučiti putem bubrega. Razine amonijaka povećavaju se ako jetra ne može metabolizirati ovaj otrovni spoj zbog enzimske greške ili hepatocelularne ozljede. Razine se također mogu povećati ako portalna krv uđe u sistemsku cirkulaciju. Hiperamonemija kod odraslih najčešće je povezana s 

ciroza jetre u 90% slučajeva. Međutim, ova metabolička abnormalnost može se vidjeti u mnogim drugim medicinskim stanjima kojih morate biti svjesni.

Amonijak je snažan neurotoksin i povišene razine u krvi mogu uzrokovati neurološki znakovi i simptomi, koji mogu biti akutni ili kronični, ovisno o podlozi patologija. Hiperamonemiju treba prepoznati na vrijeme i odmah je liječiti kako bi se spriječile po život opasne komplikacije poput cerebralnog edema i kile. Strategije liječenja razlikuju se ovisno o etiologiji.

Uzroci i čimbenici rizika

Etiologija hiperamonemije je opsežna. To je dio mnogih bolesti koje se mogu podijeliti na urođene i stečene. Stečeni poremećaji mogu se dalje klasificirati kao hiperamonemija zbog uzroka jetre i ekstrahepatičnih uzroka (uzroci koji nisu bolesti jetre). Urođeni poremećaji povezani s enzimskim defektima uključuju greške u ciklusu ureje, organska acidemija, kongenitalna laktacidoza, defekt oksidacije masnih kiselina i nedostatak dvobazne aminokiseline. Drugi poremećaji uključuju prolaznu hiperamonemiju novorođenčeta, infekciju neonatalnim herpes simplex virusom (HSV) i tešku perinatalnu asfiksiju.

- Defekti enzima ciklusa uree.

Ciklus uree hlapljiv je proces odgovoran za pretvaranje otrovnog amonijaka u ureu, koja se zatim može izlučiti iz tijela. Postoji pet glavnih faza, od kojih svaka zahtijeva vlastiti enzim. To uključuje

• N-acetilglutamat sintaza;
• karbamoil fosfat sintetaza;
• ornitin transkarbamilaza;
• argininosukcinat sintetaza;
• L-arginin jantarna kiselina i arginaza.

Nedostatak bilo kojeg od ovih enzima dovodi do disfunkcije ciklusa uree, što rezultira nakupljanjem amonijaka. Svi nedostaci su autosomno recesivni, osim nedostatka ornitin transkarbamilaze, koji je recesivno povezan s X-om. To je također najčešći tip poremećaja ciklusa ureje i procjenjuje se da je prevalencija 1 na 140 000. Žene koje su heterozigotne za ovaj defekt i muškarci s nekom rezidualnom funkcijom enzima mogu se pojaviti u kasnijoj dobi. Nedostatak L-arginin jantarne kiseline drugi je najčešći nedostatak i ponekad je povezan s trichorexis nodularis. Defekti karbamoil fosfat sintetaze i argininosukcinat sintetaze dovode do hiperamonemije, koja se očituje u prvih 24-48 sati života. Hiperamonemija je blaga s nedostatkom arginaze, a povezano oštećenje neurona posljedica je povećane razine arginin.

Ostali enzimski nedostaci koji uzrokuju hiperamonemiju povezani su s dodatnim metaboličkim poremećajima. Ketoza i acidoza povezane s organskim acidemijama kao što je izovalerijska acidemija. Uz hiperamonemiju, postoji i povećana razina piruvata i laktata kod kongenitalne laktacidoze i teške hipoglikemija s nedostatkom acil-CoA dehidrogenaze.

Prolazna hiperamonemija u dojenačkoj dobi može biti povezana sa sporim sazrijevanjem funkcije ciklusa ureje nedonoščad. Obično se javlja sa znakovima i simptomima hipoksično-ishemijske encefalopatije i intrakranijalne hipertenzije tijekom prvih 24 do 48 sati života. Teška perinatalna asfiksija ili neonatalna HSV infekcija također mogu dovesti do visoke razine amonijaka.

Stečena bolna hiperamonemija kod djece je Reyeov sindrom, poremećaj u djetinjstvu koji se najčešće javlja nakon infekcije gripa ili vodene kozice i uzimanje aspirina. Hiperamonemija se kombinira s povećanjem razine jetrenih enzima i laktatnom acidozom. Pregled obično otkriva hepatomegalija.

—​ Bolest jetre.

Hepatična encefalopatija Je li sindrom neuropsihijatrijskih manifestacija u bolesnika s bolest jetre, a jedan od mehanizama njegova razvoja trebala bi biti hiperamonemija. Međutim, 10% pacijenata s jetrenom encefalopatijom nema povišenu razinu amonijaka. Hepatična encefalopatija može se klasificirati u tri glavne vrste na temelju temeljnog uzroka.

1. Hepatična encefalopatija tipa A: oštar zatajenje jetreuzrokovane virusnim hepatitisom, ishemijskim hepatitisom i unosom hepatotoksina. Obično je popraćena znakovima akutne jetrene encefalopatije zajedno s jetrenom sintetskom disfunkcijom.
2. Hepatična encefalopatija tipa B: Portosistemski šantovi u bolesnika bez ciroze ili bolesti jetre. Može biti kongenitalna (rijetka bolest) ili umjetno stvorena (s trombozom portalne vene) i može dovesti do hiperamonemije, jer krv zaobilazi jetru. Ova stanja također mogu uzrokovati znakove encefalopatije.
3. Hepatična encefalopatija tip C: ciroza i portalna hipertenzija zbog kronične virus hepatitisa B ili C, bilijarna atrezija, nedostatak alfa-1-antitripsina, Wilsonova bolest i cistična fibroza.

Encefalopatija se može akutno izazvati zatajenje bubrega, gastrointestinalno krvarenje ili infekcija.

Uzroci ne-cirotične hiperamonemije kod odraslih su:

1. Hematološki poremećaji: multipli mijelom (plazma stanice imaju pojačan metabolizam aminokiselina) i akutna leukemija.
2. Infekcije: infekcije uzrokovane mikroorganizmima koji proizvode ureazu, kao što su Proteus mirabilis, Escherichia coli i Klebsiella, može dovesti do teške hiperamonemije kod djece s urođenim manama mokraćnog sustava i kod starijih osoba s infekcije mokraćnog sustavašto dovodi do zadržavanja mokraće. Ove bakterije koriste enzim ureazu za hidrolizu uree u amonijeve ione, što dovodi do povećanja pH urina. Amonijevi ioni se u alkalnom urinu pretvaraju u lipofilni amonijak, a ovaj spoj se lako transportira u venski pleksus oko mjehura. To može dovesti do hiperamonemije, koja može biti dovoljno ozbiljna da dovede do encefalopatije ili kome.
3. Iznenadni nedostaci u ciklusu ureje: Kao što je ranije spomenuto, žene koje su heterozigotne zbog nedostatka ornitin transkarbamilaze i muškarci s određenom rezidualnom funkcijom enzima mogu se pojaviti u kasnijoj dobi. Oni mogu razviti kliničke znakove hiperamonemije u stresnim situacijama, poput povećanog katabolizma mišića zbog napadaji i izgladnjivanje, povećano bjelančevinsko opterećenje koje se isporučuje ukupnom parenteralnom prehranom, gastrointestinalno krvarenje i infekcije. Kasniji početak ovog defekta prilično je čest.
4. Lijekovi: neki lijekovi mogu uzrokovati hiperamonemiju. Smatra se da valproinska kiselina uzrokuje hiperamonemiju inhibirajući apsorpciju glutamata od strane astrocita. Taj se učinak češće opaža u bolesnika s latentnom greškom u ciklusu ureje. Prijavljeni su neki slučajevi hiperamonemijske encefalopatije izazvane topiramatom / valproatom. Drugi povezani lijekovi uključuju karbamazepin, salicilate i sulfadiazin.

Neki pacijenti s portosistemskim šantovima, kako je gore opisano, nemaju bolest jetre. Međutim, izraz jetrena encefalopatija tipa B koristi se za opisivanje neuropsihijatrijskih značajki uočenih u pacijenata s ovom abnormalnošću.

Epidemiologija

Hiperamonemija se javlja kao posljedica mnogih bolesti, pa je teško doći do točnih podataka o njezinoj učestalosti. Ukupna procijenjena incidencija poremećaja ciklusa ureje je 1 na 250 000 živorođene djece u Sjedinjenim Državama i 1 na 440 000 živorođene djece u svijetu.

Patofiziologija

Amonijak se proizvodi u različitim tjelesnim organima kroz različite mehanizme:

1. Debelo crijevo: bakterijski metabolizam proteina i uree.
2. Tanko crijevo: razgradnja glutamata bakterijama.
3. Skeletni mišići: transaminacija aminokiselina i ciklus purin-nukleotida.

Poremećaji ciklusa uree ili bolesti jetre mogu dovesti do povećane razine amonijaka, koji se zatim transportira u mozak, skeletne mišiće i bubrege radi eliminacije.

- Uloga amonijaka u neurotoksičnosti.

Točan mehanizam kojim amonijak oštećuje središnji živčani sustav nije utvrđen. Predloženo je da su različite promjene u sustavu neurotransmitera odgovorne za oštećenje neurona koje se vidi i kod akutne i kod kronične hiperamonemije. Studije na životinjama pokazale su da akutna intoksikacija amonijakom in vitro dovodi do povećanja izvanstanične razine glutamata u mozgu. To dovodi do aktivacije receptora N-metil-D-aspartata (NMDA), što uzrokuje smanjenje fosforilacije proteinske kinaze C, što dovodi do aktivacije Na / K-ATP-aze. Posljedica iscrpljivanja ATP -a odgovorna je za toksičnost amonijaka i najvjerojatniji je uzrok napadaja u akutnoj hiperamonemiji.

Druga posljedica akutne hiperamonemije je cerebralni edem. To je prvenstveno posljedica oticanja astrocita, koji su jedine stanice uključene u detoksikaciju amonijaka u mozgu. Predloženi mehanizmi oticanja astrocita uključuju promjene u metabolizmu vode i K + u astrocitima, aktivaciju proteina supresora tumora p53, povećana apsorpcija određenih spojeva, uključujući piruvat, laktat i glutamin, te smanjena apsorpcija ketonskih tijela, glutamata i slobodnih glukoza. Cerebralni edem dovodi do povećanja intrakranijalnog tlaka, što može dovesti do kile mozga.

Kronična hiperamonemija rezultira s dvije velike patološke promjene, od kojih obje vode do povećane inhibitorne neurotransmisije.

1. Povećano nakupljanje ekstrasinaptičkog glutamata što dovodi do potiskivanja receptora za glutamat. Promjene na putu glutamat-dušikov oksid-cGMP koje dovode do oslabljene signalizacije na receptorima N-metil-D-aspartata (NMDA). To pridonosi kognitivnoj disfunkciji koja se opaža kod jetrene encefalopatije.
2. Prekomjerna stimulacija benzodiazepinskih receptora endogenim benzodiazepinima i neurosteroidima, što dovodi do povećanja GABAergičkog tonusa.

Amonijak povećava transport triptofana, aromatske aminokiseline, kroz krvno-moždanu barijeru. Posljedica toga je povećana razina serotonina u mozgu anoreksijaobično se vidi kod kronične hiperamonemije.

znaci i simptomi

Hiperamonemija se uglavnom javlja s neurološkim znakovima i simptomima zbog neurotoksičnih učinaka. Rana hiperamonemija javlja se u dojenčadi u dobi od 24 do 72 sata. Novorođenče razvija simptome kada razina amonijaka poraste iznad 100-150 mikromola / L. Obitelj obično prijavljuje povijest nespecifičnih simptoma, uključujući letargiju, razdražljivost i povraćanje. S porastom razine, dijete može razviti hiperventilaciju i gunđanje, jer amonijev ion stimulira medularni centar mozga koji kontrolira disanje.

Kasna hiperamonemija javlja se kasnije u životu i rezultat je više kongenitalnih i stečenih poremećaja, kako je gore opisano. Simptomi uključuju razdražljivost, glavobolju, povraćanje, ataksiju i smetnje u hodu u blažim slučajevima. Napadi, encefalopatija, koma, pa čak i smrt mogu se pojaviti kada razina amonijaka pređe 200 mikromola / L. Pacijenti s djelomičnim poremećajem enzima ciklusa uree razvijaju simptome samo tijekom stresnih razdoblja, poput posta, trudnoće, operacije itd. Simptomi se također mogu pogoršati zbog povećanog unosa proteina, zatvora, agresivne diureze, upotrebe opijata ili infekcija poput spontanih bakterijskih peritonitis.

Bolesnici mogu razviti mentalnu retardaciju, simptome ponašanja i psihijatriju s kroničnom hiperamonemijom. To je povezano s razinom glutamina u mozgu.

Dijagnostika

- Sistematski pregled.

Nalazi fizičkog pregleda obično su nespecifični i uključuju ubrzano disanje (tahipneja) i dehidracija zbog povraćanja. Neurološki pregled može otkriti poremećaj koncentracije i koordinacije, nejasan govor, dezorijentaciju i drhtanje ruku. Također možete vidjeti rezultate pregleda, karakteristične za temeljnu bolest. Miris znojavih stopala može biti prisutan s izovaleričnom acidemijom, a lomljiva kosa može se primijetiti s nedostatkom L-arginin jantarne kiseline.

Za opis akutnih i kroničnih kliničkih manifestacija koristi se pet stupnjeva jetrene encefalopatije:

• Stupanj 0: subklinička ili minimalna jetrena encefalopatija, klasificirana prema minimalnim promjenama koncentracije, pamćenja i intelektualne funkcije.
• 1. stupanj: promjene u obrascima spavanja, nedostatak svijesti i smanjena koncentracija.
• 2. stupanj: letargija, apatija, promjene osobnosti, asteriksija i nejasan govor.
• 3. stupanj: pospanost, ali može doći do uzbuđenja, zamjetne zbunjenosti i dezorijentiranosti vremena i prostora.
• 4. stupanj: koma. Pacijent može, ali i ne mora reagirati na bolne podražaje.

Bolesnici s jetrenom encefalopatijom zbog ciroze mogu također pokazati neke fizičke znakove zbog disfunkcije jetre i portalne hipertenzije, uključujući žuticanadutost hepatomegalija, oticanje nogu, pauk nevus, ginekomastija i glava meduze.

- Analize i vizualizacija.

Normalne razine amonijaka razlikuju se s dobi i veće su u novorođenčadi nego u starije djece ili odraslih. U novorođenčadi gestacijska i postporođajna dob također utječu na razinu amonijaka.

• Zdrave donošene bebe: 45 ± 9 μmol / L; smatra se da je gornja granica norme od 80 do 90 μmol / l.
• Nedonoščad: 71 ± 26 μmol / L, smanjuje se na razinu dojenčadi u terminu nakon otprilike sedam dana.
• Djeca starija od 1 mjeseca: manje od 50 μmol / l.
• Odrasli: manje od 30 μmol / l.

U neonatalnom razdoblju hiperamonemija ima nespecifične znakove i simptome, stoga je potrebno uzeti u obzir važne pretrage kako bi se isključila mogućnost sepsa, meningitis, intrakranijalno krvarenje i gastrointestinalnog krvarenja. Povišene razine amonijaka trebale bi potaknuti specifična ispitivanja, uključujući razinu plinova u arterijskoj krvi, šećer u krvi, laktat i citrulin, aminokiseline u plazmi i urinu, ketoni u urinu itd. Neki dodatni testovi koji se mogu provesti za dijagnosticiranje defekata ciklusa uree uključuju specifične enzimske testove na biopsiji jetre ili crvenih krvnih stanica i mutacijama DNA.

U pacijenata s jetrenom encefalopatijom, testovi funkcije jetre, uključujući razinu jetrenih enzima, bilirubina i protrombinsko vrijeme, pomažu u procjeni sintetske funkcije jetre. Ako postoji opravdana klinička sumnja, potrebno je razmotriti posebne testove za dijagnosticiranje etiologije ne-cirotične hiperamonemije.

Neurosnimanje pomoću računalne tomografije ili MRI može biti od pomoći za dijagnozu, iako će pokazati samo učinke amonijaka na mozak. Kod hiperamonemijske encefalopatije, MRI pokazuje ograničenu difuziju u otočnoj kori i cingularnom girusu. Ove promjene mogu biti reverzibilne, ali mogu dovesti i do atrofije. Bolesnici s kroničnom bolesti jetre imaju cerebralnu atrofiju sa simetričnim globus pallidus hiperintenzitetom. Također možete vidjeti asimetrične lezije talamusa, tjemenog, okcipitalnog, temporalnog i frontalnog korteksa. Oštećena područja mozga u novorođenčadi s urođenim manama koje dovode do hiperamonemije uključuju otočne žljebove i lećaste jezgre. Jedan od razloga za različite obrasce neonatalnog zahvaćanja može biti to što su ta područja metabolički aktivnija. Nekoliko je studija pokazalo da povećana težina ili trajanje hiperamonemijskog moždanog udara rezultira većim stupnjem abnormalnosti koje se mogu vidjeti na neuroslikama.

Diferencijalna dijagnoza

Hiperamonemija sama po sebi je stanje koje može biti posljedica različitih zdravstvenih stanja, kako je gore opisano. Potrebno je provesti laboratorijske i radiološke studije kako bi se isključile bolesti središnjeg živčanog sustava s kliničkim manifestacijama sličnim onima hiperamonemije. Primjeri uključuju meningitis i sepsa u novorođenčadi, kao i meningitis, encefalitis, tumori mozga i pseudotumori mozga u odraslih.

Više poremećaja može se pojaviti s hiperamonemijom, ali s normalnom razinom amonijaka. Očituju se poremećaji metabolizma ugljikohidrata hipoglikemija i hiperurikemije. Ataksija s genetskim i biokemijskim nedostacima uzrokovani su različitim nasljednim defektima koji utječu na središnji živčani sustav na nekoliko razina. Kašnjenje u razvoju i neuronska regresija su česti. Metilmalonska acidemija, nasljedni poremećaj metabolizma aminokiselina s encefalopatijom i moždanim udarom kao čestom manifestacijom. U bolesnika s hiperamonemijom moždani udar nije vidljiv. Homocistinurija je metabolički poremećaj metionina koji se očituje znakovima moždanog udara, ektopijom leće i marfanoidnim habitusom. Sindrom stražnje reverzibilne encefalopatije, difuzna hipoksično-ishemijska encefalopatija i napadaji mogu biti popraćeni neuroslikovni znakovi slični hiperamonemiji, ali se javljaju iz drugih razloga i obično nemaju povećanu razinu amonijak.

Liječenje

Liječenje akutne hiperamonemije usmjereno je na snižavanje razine amonijaka i liječenje specifičnih komplikacija, uključujući cerebralni edem i intrakranijalnu hipertenziju. Urođeni metabolički poremećaji mogu dovesti do hiperamonemije novorođenčeta ili se očitovati kao interkurentne epizode hiperamonijemije. To zahtijeva kontinuirano liječenje usmjereno na određenu etiologiju. Liječenje encefalopatije jetre razlikuje se od liječenja kongenitalnih metaboličkih poremećaja.

- Liječenje za smanjenje razine amonijaka.

U novorođenčadi s urođenim metaboličkim poremećajima može se razviti hiperamonemična koma, ozbiljno stanje koje zahtijeva hitnu pozornost. Trebali biste potpuno prestati konzumirati proteine ​​i unositi kalorije otopinama glukoze. Hemodijaliza preferiran u odnosu na peritonealnu dijalizu za brzo uklanjanje amonijaka. Također se može razmotriti kontinuirana arteriovenska ili venovenozna hemofiltracija. S padom razine amonijaka koriste se spojevi koji pretvaraju otpad koji sadrži dušik u proizvode koji nisu urea. To uključuje natrijev benzoat i fenil acetat u intravenoznim oblicima. Arginin se također treba dati intravenozno.

Razvijaju se bolesnici sa skrivenim greškama u ciklusu ureje u uvjetima povećanog stresa hiperamonemiju i treba se liječiti kada su razine više od 3 puta veće od gornje granica norme. Kalorije je potrebno dati intravenozno s otopinama glukoze, a dušik prekinuti. Potrebno je započeti intravensku primjenu natrijevog benzoata i fenil acetata. Dijaliza se razmatra samo ako razina amonijaka ne padne nakon 8 sati kontinuiranog liječenja.

Liječenje jetrene encefalopatije usmjereno je na smanjenje proizvodnje amonijaka u crijevima. Tradicionalna prva linija liječenja encefalopatije su neapsorbirani disaharidi, uključujući laktulozu i laktitol. Ti šećeri djeluju tako što smanjuju proizvodnju i apsorpciju amonijaka u crijevima. Međutim, oni ne utječu na mortalitet. Neapsorbirani antibiotik rifaksimin također se koristi kao prva linija terapije i obično se daje zajedno s neapsorbiranim disaharidima.

- Liječenje komplikacija.

Hipertonična otopina ima prednost nad manitolom za liječenje povišenog intrakranijalnog tlaka zbog cerebralnog edema. Učinkoviti u liječenju smatraju se sedacijom propofola i upotrebom hiperosmolarnih lijekova hiperamonemija zbog fulminantnog zatajenja jetre, što dovodi do cerebralnog edema i povećanja intrakranijalni tlak. Kortikosteroidi uzrokuju negativnu bilancu dušika pa ih treba izbjegavati pri liječenju povećanog intrakranijalnog tlaka kod hiperamonemije novorođenčeta. Valproinska kiselina se ne smije koristiti za liječenje napadaja koji se javljaju uz hiperamonemiju.

- Hrana.

Logično je pretpostaviti da je u bolesnika s hiperamonemijom potrebno ograničiti unos proteina. Ograničenje unosa proteina se ne preporučuje, osobito u bolesnika s kroničnom bolesti jetre jer su već iscrpljeni, a opći konsenzus je nastaviti s normalnim unosom proteina. Nekoliko spojeva može igrati ulogu u snižavanju razine amonijaka i može se dodati u prehranu. L-karnitin se može koristiti za smanjenje učestalosti napadaja u pacijenata s defektima ciklusa ureje. L-Ornitin-L-Aspartat može biti koristan u jetrenoj encefalopatiji jer povećava metabolizam amonijaka u mišićima. Arginin treba dodati u prehranu pacijenata s oštećenjima ciklusa ureje jer postaje esencijalna aminokiselina.

Prognoza

Prognoza ovisi o temeljnom stanju odgovornom za porast razine amonijaka. Za defekte ciklusa uree, 11-godišnje stope preživljavanja bile su 35%, odnosno 87% za pacijente s ranom i kasnom pojavom hiperamonemije, u američkoj studiji. U bolesnika s teškom jetrenom encefalopatijom vjerojatnost preživljavanja nakon 1 i 3 godine praćenja bila je 42%, odnosno 23%.

Komplikacije

Povišene razine amonijaka, snažnog neurotoksina, mogu dovesti do komplikacija opasnih po život zbog oštećenja središnjeg živčanog sustava, uključujući cerebralni edem, povišeni intrakranijalni tlak, kile mozga i kome. Sindrom osmotske demijelinacije potencijalna je komplikacija liječenja hiperamonemije u bolesnika s nedostatkom ornitin transkarbamilaze.