Karcinoidni sindrom: što je to, znakovi, liječenje, prognoza

Što je karcinoidni sindrom?

Karcinoidni sindrom odnosi se na skupinu simptoma uzrokovanu sustavnim oslobađanjem različitih vrsta humoralnih čimbenika, kao što je kao polipeptidi, biogeni amini i prostaglandini, uglavnom iz dobro diferenciranih neuroendokrinih tumori. Prije su bili dobro diferencirani neuroendokrini tumori poznati kao karcinoidni tumori. Neuroendokrini tumori potječu od enterokromafinskih stanica koje su sveprisutne u našem tijelu. Prijavljeno je da samo oko 10% neuroendokrinih tumora rezultira karcinoidnim sindromom.

znaci i simptomi

Karcinoidni sindrom javlja se u oko 10% karcinoidnih tumora i javlja se kada vazoaktivne tvari iz tumora uđu u sustavnu cirkulaciju, izbjegavajući uništavanje jetrom. Ako je primarni tumor iz gastrointestinalnog trakta (dakle oslobađanje serotonina u portalnu cirkulaciju jetre), karcinoidni sindrom obično se ne javlja sve dok se bolest ne razvije dovoljno da potisne sposobnost jetre da metabolizira oslobođeni serotonin.

• Crvenilo: Najvažniji klinički znak je ispiranje kože, obično glave i gornjeg dijela prsa.
• Proljev: Može biti povezano s grčevima u trbuhu. Ovaj je simptom povezan s djelovanjem serotonina, histamina i gastrina.
• Bol u trbuhu: proizlazi iz hepatomegalija, opstrukcija tankog crijeva ili nedostatak kisika u tankom crijevu.
• Bronhospazam, koji može biti uzrokovan histaminom ili serotoninom, pogađa oko 15% pacijenata s karcinoidnim sindromom i često je popraćen crvenilom kože, kihanjem i otežano disanje.
• Karcinoidna bolest srca: 19% do 60% pacijenata s karcinoidnim sindromom razvije karcinoidnu bolest srca. Serotonin uzrokuje fibrozu desnih srčanih zalistaka, osobito trikuspidalnog ventila.

Uzroci

Karcinoidni sindrom najčešće je uzrokovan neuroendokrinim tumorima srednjih crijeva koji metastaziraju u jetru. Neuroendokrini tumori prednjeg i stražnjeg crijeva također rijetko uzrokuju karcinoidni sindrom. Neuroendokrini tumori najčešće se javljaju u gastrointestinalnom traktu (oko 70%), a zatim i u dišnom traktu (oko 25%). Neuroendokrini tumori rijetko se javljaju na drugim područjima, poput jajnika, testisa i bubrega.

Epidemiologija

Neuroendokrini tumori relativno su rijetki tumori. Kao što je gore spomenuto, samo oko 10% neuroendokrinih tumora rezultira karcinoidnim sindromom. SEER (Nacionalni institut za rak Program za nadzor, epidemiologiju i ishode izvor je epidemioloških informacija o incidencija i preživljavanje raka u Sjedinjenim Državama), incidencija neuroendokrinih tumora u zoni bez gušterače, prilagođena dobi, iznosi 4,7 na 100 000. Učestalost neuroendokrinih tumora raste. Učestalost neuroendokrinih tumora, uključujući ne-gušteraču i gušterača, povećao se s 1,09 na 5,25 na 100.000 između 1973. i 2004. (prema SEER -u). Ovaj porast morbiditeta posljednjih desetljeća vjerojatno je posljedica povećanja broja endoskopskih i radiodizipskih studija. Incidencija ovisi o spolu i rasi. Nedavni podaci pokazuju da je učestalost neuroendokrinih tumora veća kod crnaca nego u Europljana (6,46 naspram 4,6 na 100.000). Omjer učestalosti tumora kod muškaraca i žena je gotovo isti, kod muškaraca je nešto veći. Prosječna starost pri dijagnosticiranju neuroendokrinih tumora je od 55 do 60 godina.

Patofiziologija

Patofiziologija karcinoidnog sindroma temelji se na činjenici da biološki aktivni amini i peptidi ulaze u sustavnu cirkulaciju i bježe iz metabolizma prvog prolaska u jetri. Obično se ti biološki aktivni proizvodi inaktiviraju u jetri. Međutim, u slučajevima neuroendokrinih tumora s metastazama u jetri, ti biološki aktivni proizvodi ili izravno ulaze u sustavnu cirkulaciju ili nisu inaktivirani zbog disfunkcije jetre.

Rjeđe se karcinoidni sindrom može pojaviti bez metastaza u jetri u stanjima kao što je primarni tumor crijeva koji je široko rasprostranjen metastaze u retroperitonealnim limfnim čvorovima, tumoru jajnika ili bronhijalnom karcinoidu, koji oslobađaju bioaktivne amine izravno u sustav protok krvi.

Neuroendokrini tumori luče oko 40 vrsta biološki aktivnih amina i peptida. Najčešći su serotonin, histamin, tahikinini, kalikrein i prostaglandini. Većina kliničkih manifestacija povezana je sa serotoninom, koji je krajnji proizvod metabolizma triptofana.

Obično se samo 1% triptofana pretvori u serotonin. Međutim, u slučaju neuroendokrinih tumora, do 70% triptofana se metabolizira u serotonin. Serotonin prolazi kroz oksidacijske reakcije koje dovode do stvaranja 5-hidroksiindoleoctene kiseline (5-HIAA) putem aldehid dehidrogenaze, koja se zatim izlučuje urinom.

Serotonin uzrokuje povećanu pokretljivost i prekomjerno lučenje gastrointestinalnog trakta, što dovodi do proljeva. Budući da je većina triptofana usmjerena na put serotonina putem neuroendokrinih tumora, to dovodi do nedostatka triptofana, koji je neophodan za sintezu niacina. Stoga nedostatak niacina rezultira pelagrom, što se očituje trijadom dermatitis, demencija i proljev. Prostaglandini su također uključeni u povećanje crijevne pokretljivosti i lučenje tekućine u gastrointestinalnom traktu, uzrokujući proljev.

Karcinoidnim tumorima prednjeg crijeva i pluća nedostaje enzim dekarboksilaza L-aminokiseline, koji metabolizira 5-hidroksitriptofan u serotonin. Dakle, karcinoidni tumori pluća i prednjeg crijeva ne proizvode serotonin. S druge strane, neuroendokrini tumori stražnjeg crijeva obično ne proizvode bioaktivne hormone.

Karcinoidni tumori pluća prvenstveno proizvode histamin, koji može uzrokovati atipično crvenilo i svrbež. Tahkinini (tvar p, neurokinin A, neuropeptid k) također su odgovorni za eritem zbog svog vazodilatacijskog djelovanja.

Dijagnostika

Za određeni stupanj kliničke sumnje, najkorisniji početni test je određivanje razine 5-hidroksiindoleoctene kiseline, krajnjeg produkta metabolizma serotonina, u dnevni urin. Pacijenti s karcinoidnim sindromom tipično izlučuju više od 25 mg 5-HIAA dnevno.

- Studije vizualizacije.

Za lokalizaciju i primarnih lezija i metastaza, početna metoda snimanja je oktreoskan, gdje je označeno analozi somatostatina indija-111 (oktreotid) koriste se u scintigrafiji za otkrivanje tumora koji eksprimiraju receptore somatostatin. Srednja stopa detekcije oktreoskanom je oko 89%, za razliku od drugih tehnika snimanja, poput računalne tomografije (CT) i MRI, sa stopom detekcije od oko 80%. Analozi somatostatina označeni galijem-68, poput 68Ga-DOTA-oktreotata (DOTATAT) izvedeni na PET / CT skeneru superiorniji su od konvencionalnog oktreoskana.

Obično su na CT-u u mezenteriju vidljive promjene nalik pauku / raku zbog fibroze uzrokovane oslobađanjem serotonina. PET / CT s 18F-FDG, koji mjeri povećani metabolizam glukoze, također može pomoći u lokalizaciji karcinoidnih lezija ili procjeni metastaza. Kromogranin A i serotonin u trombocitima su povišeni.

Transtorakalni ehokardiogram pokazuje zadebljanje ventila i smanjenu pokretljivost ventila. MRI srca koristan je za prikaz anatomije i funkcije ventrikula.

- Lokalizacija tumora.

Lokalizacija tumora može biti izuzetno složena. Gutanje barija i naknadni pregled crijeva mogu ponekad pokazati oticanje. Nedavno se za lokalizaciju tumora koristila videokandoskopija s kapsulama. Laparotomija je često konačan način lokalizacije tumora. Oktreoskan je još jedan oblik lokalizacije tumora. Indij-111 se ubrizgava u venu gdje tumori preuzimaju radionuklid indija-111 i postaju vidljivi na skeneru. Samo tumori zauzimaju supstancu somatostatin indij-111, što čini skeniranje učinkovitim.

Liječenje

Postoje različiti tretmani za karcinoidni sindrom, koji uključuju analoge somatostatina, terapijsku terapiju usmjerenu na jetre, kirurško uklanjanje u ranim fazama neuroendokrinih tumora niskog stupnja i kemoterapija za liječenje slabo diferenciranih neuroendokrinih tumora ili vatrostalnih karcinoidni sindrom.

Kirurgija ima vitalnu ulogu u liječenju karcinoidnog sindroma sa ili bez metastaza. Ako je moguće, uvijek razmotrite kiruršku resekciju primarnog tumora, kao i čvorove i metastaze u jetri kako biste smanjili opterećenje tumora.

- Medicinski menadžment.

Za liječenje su dostupna dva analoga somatostatina: oktreotid i lanreotid. Somatostatin je aminokiselinski peptid koji je inhibitorni hormon koji sintetiziraju parakrine stanice koje se nalaze u cijelom gastrointestinalnom traktu. Inhibira oslobađanje većine endokrinih hormona iz gastrointestinalnog trakta. Oko 80% neuroendokrinih tumora ima receptore somatostatina. Korištenje analoga somatostatina inhibira oslobađanje biogenih amina, što rezultira kontrolom simptoma kao što su naleti vrućine i proljev.

Oktreotid je dostupan kao potkožna injekcija kratkotrajnog djelovanja, kao i skladište za intramuskularnu injekciju (Sandostatin® LAR), koje se može primijeniti mjesečno. Pacijenti bi trebali započeti s 20-30 mg IM svaka četiri tjedna, a možda će trebati postupno povećavati dozu. Kratkodjelujući oktreotid može se koristiti u bolesnika s teškim ili refraktornim simptomima.

Lanreotid je lijek dugog djelovanja (depo somatulin) koji se daje u dozi od 60 do 120 mg svaka četiri tjedna. Ima istu snagu kao i oktreotid.

Oba analoga somatostatina ublažavaju simptome u 50–70% pacijenata, a biokemijski odgovori u 40–60% pacijenata. Mnoge su studije pokazale da oktreotid i lanreotid također inhibiraju proliferaciju tumorskih stanica.

Najčešće nuspojave povezane s analogima somatostatina su mučnina, nadutost te steatoreju uzrokovanu malapsorpcijom gušterače. Nadomjesci enzima gušterače obično pomažu u ublažavanju neželjenih simptoma. Zbog smanjene motorike i kontrakcije žučni mjehur zbog inhibitornog učinka somatostatina, pacijenti su u opasnosti od razvoja žučnog taloga i žučni kamenci.

- Kirurgija.

U bolesnika s neuroendokrinim tumorima bronha s karcinoidnim sindromom dijagnosticiranim u ranoj fazi, kirurška resekcija tumora dovodi do potpunog izlječenja karcinoidnog sindroma. U bolesnika s kirurški resektabilnim metastazama u jetri, kirurškom resekcijom ili djelomičnom hepatektomijom simptomi se poboljšavaju. Zabilježeno je da u pacijenata s teškim opterećenjem tumora i opsežno metastatskom bolešću palijativna citoreduktivna kirurgija ili operacija za uklanjanje tumora poboljšava simptome, morbiditet i smrtnost. Tijekom operacije može se predložiti i selektivna kolecistektomija kako bi se spriječilo stvaranje naslage bilijarnog trakta i stvaranje žučnih kamenaca, što se može dogoditi analognom terapijom somatostatin. Endoskopska resekcija ranih neuroendokrinih tumora želuca i rektuma (manja od 1 cm) može dovesti do potpunog oporavka od karcinoidnog sindroma.

U bolesnika s neuroendokrinim srčanim tumorima s teškom trikuspidnom regurgitacijom, zamjena trikuspidalne valvule može smanjiti smrtnost.

Pacijent koji nije kandidat za operaciju, ali ima višu opterećenje tumora, osobito s metastazama u jetri, transarterijsko kemoembolizacija.

- Refraktorni simptomi.

Sljedeće mogućnosti terapije dostupne su za pacijenta s vatrostalnim simptomima:

1. Dodatne doze oktreotida kratkog djelovanja ili češće depo doze oktreotida ili lanreotida (svaka tri tjedna umjesto svaka četiri tjedna).
2. Telotristat: Oralni inhibitor triptofan hidroksilaze nedavno odobren za liječenje karcinoidnog sindroma, za uporabu u kombinaciji s analozima somatostatina za kontrolu proljeva. Propisuje se u dozi od 250 mg 3 puta dnevno uz obrok.
3. Interferon: Interferon alfa može se koristiti u pacijenata koji ne reagiraju na analog somatostatina. Interferon djeluje tako što zaustavlja stanični ciklus u tumorskim stanicama, stimulira T stanice i inhibira angiogenezu tumorskih stanica, što rezultira nekrozom tumora.
4. Antidijarei kao što su loperamid, lomotil, kolestiramin (posebno za one koji su imali operaciju crijeva).
5. Sustavna terapija. Najčešća citotoksična kemoterapija koja se koristi za karcinoidni sindrom je everolimus, koji je inhibitor mTOR. Pokazalo se da Everolimus poboljšava simptome povećanjem klirensa 5-HIAA, ali studije nisu pokazale poboljšanje preživljavanja bez bolesti.
6. Terapija radioligandom s peptidnim receptorima za isporuku ciljanog zračenja tumorima koji eksprimiraju receptor za somatostatin.

- Prevencija i liječenje karcinoidne krize.

Karcinoidna kriza: Bolesnici s karcinoidnim sindromom mogu doživjeti ozbiljnu hemodinamsku nestabilnost zbog teških akutnih napada trajne hiperemije s bronhospazmom i hipotenzijom. Čimbenici koji mogu potaknuti karcinoidnu krizu su sedativi, anestetici, kateholamini, operacija i tumorska nekroza. To je posljedica naglog oslobađanja velike količine vazoaktivnih spojeva.

U svih pacijenata s metastazama treba odrediti dnevnu razinu 5-HIAA u urinu. S povećanjem, trebalo bi profilaktički propisati oktreotid. U bolesnika s funkcionalnim tumorima ili s metastazama u jetri, preoperativna primjena oktreotida od 300 do 500 μg IM / obvezna je za sprječavanje karcinoidne krize. Tijekom operacije može biti potrebno dodatno doziranje. Treba izbjegavati adrenergička sredstva za kontrolu krvnog tlaka, koja mogu imati paradoksalni učinak.

Ako dođe do karcinoidne krize, treba intravenski primijeniti oktreotid 500-1000 mcg kao bolus, nakon čega slijedi kontinuirana infuzija u dozi od 50-200 mcg / sat. U slučaju intraoperativne hipotenzije, treba izbjegavati kalcij i kateholamine jer oni ometaju oslobađanje medijatora iz tumora.

- Preporuke ehokardiograma.

Pacijenti sa značajnim povećanjem (više od pet puta gornje granice normale) serumskog serotonina / 5-HIAA u urinu, znakovi i simptomi karcinoidne bolesti srca, ili ako se planira veliki kirurški zahvat, treba ga provesti ehokardiogram.

Prognoza

Prognoza se razlikuje od pacijenta do pacijenta. Ona se kreće od 95% petogodišnjeg preživljenja za lokaliziranu bolest do 80% petogodišnjeg preživljenja kod pacijenata s metastazama u jetri. Srednje vrijeme preživljavanja od početka liječenja oktreotidom povećalo se na oko 12 godina.