Fanconi vérszegénység: mi ez, okok, tünetek, kezelés

Mi a Fanconi vérszegénység?

Fanconi vérszegénység (röv. AF) Ritka genetikai betegség az örökletes csontvelő -elégtelenség szindrómák kategóriájában. A betegek felét 10 éves koruk előtt diagnosztizálják, és a betegség körülbelül 10% -át már felnőttkorban diagnosztizálják.

Az érintett betegek születési rendellenességekben szenvednek, például alacsony termetben, kóros hüvelykujjban és / vagy sugárirányban csontok, bőrpigmentáció, kicsi fej, kicsi szemek, a vesék rendellenes szerkezete, valamint a szív- és csontváz.

A rendellenesség gyakran a vérsejtek - eritrociták, leukociták és vérlemezkék - csontvelő -termelésének progresszív hiányával jár. Az érintett embereknél fokozott a kockázata a csontvelő hematopoietikus sejtrákjának kialakulásának, az ún akut myeloid leukémia (AML), vagy a fej, a nyak, a bőr, a gyomor -bél traktus vagy a nemi szervek daganatai módokon.

A Fanconi -vérszegénység férfiaknál és nőknél egyaránt előfordul, és minden etnikai csoportban. Általában autoszomális recesszív genetikai rendellenességként öröklődik, de X-hez kapcsolódó öröklődést is jelentettek.

Az AF több altípusa létezik, amelyek két génmutáció öröklődésének eredménye, legalább 18 különböző gén mindegyikében. A legtöbb altípusnak jellegzetes tünetei és jelei vannak. A Fanconi -vérszegénység nem azonos a Fanconi -szindrómával, amely ritka vesebetegség.

jelek és tünetek

A Fanconi -vérszegénység tünetei személyenként változnak. Az azonosított tünetek közé tartozik a különböző fizikai rendellenességek, a csontvelő elégtelensége és a rosszindulatú daganatok fokozott kockázata. A fizikai rendellenességek általában kora gyermekkorban nyilvánulnak meg, de ritkán diagnosztizálják felnőttkorban. A vérképzési problémák gyakran 6-8 éves kor között alakulnak ki.

A legtöbb esetben az érintett csontvelő a betegek többségénél fordul elő, bár a progresszió és a megjelenés kora eltérő. A felnőttkorban élő betegeknél fej- és nyakrák, nőgyógyászati ​​és / vagy emésztőrendszeri rák alakulhat ki sokkal korábbi életkorban, mint a lakosság, függetlenül attól, hogy korábban voltak -e vérproblémáik.

- Fizikai rendellenességek.

Az AF -ben szenvedők legalább 60% -a legalább egy fizikai rendellenességgel születik. Az anomália a következők bármelyikét tartalmazhatja:

• alacsony termetű;
• a hüvelykujj és a kéz rendellenességei: extra ujjak, deformitás vagy a hüvelykujjak hiánya, vagy hiányos vagy hiányzó egyik csont az alkaron;
• a csípő, a gerinc vagy a bordák csontvázának rendellenességei;
• szerkezeti veseproblémák;
• a bőr pigmentációja;
• kis fej;
• kicsi, keresztezett vagy tágra nyílt szemek;
• alacsony születési súly;
• emésztőrendszeri problémák;
• kis reproduktív szervek férfiaknál;
• a szívkamrákat elválasztó szövetek hibái.

Emberek a vérszegény tapasztalhatja:

• fáradtság;
• fokozott alvási igény;
• gyengeség;
• szédülés;
• ingerlékenység;
• fejfájás;
• halvány bőrszín;
• nehezített légzés;
• szív tünetei.

A minimális traumát követően túlzott véraláfutás és a nyálkahártyák, különösen az íny és az orr spontán vérzése léphet fel.

- A csontvelő elégtelensége.

A csontvelő szivacsos anyag, amely a test hosszú csontjainak közepén található. A csontvelő speciális sejteket (vérképző őssejteket) termel, amelyek ben nőnek végül eritrocitákká (vörösvérsejtekké), leukocitákká (fehérvérsejtekké) alakulnak ki és vérlemezkék. A sejtek belépnek a véráramba, hogy az egész testet bejárják, hogy elvégezzék sajátos funkcióikat. A vörösvértestek oxigént szállítanak a szervezetbe, a fehérvérsejtek segítenek a fertőzések leküzdésében, a vérlemezkék pedig lehetővé teszik, hogy a test alvadékot képezzen, és megállítsa a vérzést.

A progresszív csontvelő -elégtelenség általában 10 éves korban jelentkezik, és általában alacsony vérlemezkeszám vagy alacsony fehérvérsejtszám kíséri. 40-50 éves korig a becslések szerint a csontvelő elégtelensége, mint első súlyos esemény, meghaladja az 50%-ot.

Az érintettekben a csontvelőben lévő összes sejtes elem - a vörös- és fehérvérsejtek és a vérlemezkék - alacsony szintje alakul ki, ami a következőkhöz vezethet:

• a keringő vörösvértestek alacsony szintje - anémia;
• alacsony leukocita szám - leukopenia;
• alacsony neutrofilek (a fehérvérsejtek egy típusa) szintje - neutropenia;
• alacsony vérlemezkeszám - thrombocytopenia;

- Növekszik a rosszindulatú daganatok kialakulásának kockázata.

Az AF -ben szenvedő betegeknél nagyobb a kockázata a rák bizonyos formáinak, köztük az akut myeloid leukémia és specifikus szilárd daganatok kialakulásának, mint az általános populáció.

Az érintett embereknek rendkívül nagy a kockázata a fej- és nyakterületet, a gyomor -bél traktust, a nyelőcsövet vagy a nőgyógyászati ​​területeket érintő rák kialakulásának. Ezek többsége a rák egy specifikus formája, amelyet laphámráknak neveznek. Az AF -betegeknél, akiknél a csontvelő -elégtelenséget férfi hormonokkal (úgynevezett "androgének") kezelik, fokozott a kialakulásának kockázata májrák.

A rákos megbetegedések mintegy 30 százalékában rosszindulatú daganat kialakulása előzi meg az AF diagnosztizálását.

A Fanconi vérszegénység okai

A Fanconi -vérszegénységben szenvedő személyek sejtjeiben lévő kromoszómák nem képesek helyreállítani a károsodást dezoxiribonukleinsav (DNS), és így könnyen elpusztulnak és átrendeződnek (kromoszóma instabilitás). A DNS a genetikai kód hordozója, és a DNS károsodása mindennapos jelenség. A legtöbb embernél a DNS -károsodás helyreáll. Az AF -ben szenvedő embereknél azonban gyakrabban fordulnak elő törések és átrendeződések, és a testük lassú, vagy nem képes helyreállítani a sérüléseket.

Legalább 18 gén mutációja AF -t okozhat. Az e gének által kódolt fehérjék közös útvonalon működnek együtt szerző: FAamely a DNS -károsodás bekövetkezésekor lép játékba. Az FA útvonal specifikus fehérjéket irányít a sérülés helyére, hogy a DNS helyreállítsa önmagát és tovább replikálódjon. Nyolc fehérje alkotja az úgynevezett komplexet FA magkomplexum, amely két gént aktivál az úgynevezett fehérjék képzésére FANCD2 és FANCI. E két fehérje aktiválása DNS -javító fehérjéket hoz a DNS -károsodás területére.

A megbetegedések 80-90% -a a három gén egyikének mutációja miatt következik be, FANCA, FANCC és FANCG. Ezek a gének utasításokat adnak az FA nukleáris komplex összetevőinek megszerzésére. A fő FA -komplexhez kapcsolódó számos gén bármelyikének mutációi működésképtelenné teszik a komplexet, és megzavarják a teljes FA -útvonalat. Ennek az útvonalnak a megszakítása a DNS -károsodás felhalmozódásához vezet, ami kóros sejthalálhoz vagy rendellenes növekedéshez vezethet. A sejtpusztulás a vérsejtek számának csökkenéséhez és a Fanconi -vérszegénységhez kapcsolódó fizikai rendellenességekhez vezet. Az ellenőrizetlen sejtnövekedés akut myeloid leukémia vagy más rákos megbetegedések kialakulásához vezethet.

Az AF esetek többsége autoszomális recesszív módon öröklődik. A recesszív genetikai rendellenességek akkor fordulnak elő, amikor egy személy örököl két kópiát egy azonos tulajdonságú kóros génből, egyet minden szülőtől. Ha egy személy örököl egy normális gént és egy gént a betegségre, akkor a személy hordozza a betegséget, de általában nem mutat tüneteket. A kockázat két hordozó szülő esetében, akik mindketten továbbítják a megváltozott gént, és megfertőzik a babát, minden terhesség esetén 25%. A szülőként hordozó gyermek fogantatásának kockázata minden terhesség esetén 50%. 25%annak a valószínűsége, hogy a gyermek normális géneket kap mindkét szülőjétől. A kockázat férfiaknál és nőknél azonos.

Azok a szülők, akik közeli rokonok (testvér), nagyobb valószínűséggel, mint nem rokonok olyan szülők, akiknek ugyanaz a kóros génjük van, ami növeli a recesszív genetikával rendelkező gyermekek születésének kockázatát rendellenesség.

A következő gének mutációi is AF -t okoznak, és autoszomális recesszív módon öröklődnek: BRCA2, BRIP1, FANCB, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCI, ERCC4, FANCL, FANCM, PALB2, RAD51C, SLX4 és UBE2T.

Gén FANCB az X kromoszómán található, és az összes AF -eset kevesebb mint 1% -át okozza. Ez a gén X-kapcsolt recesszív tulajdonságként öröklődik.

Az X-hez kapcsolódó genetikai rendellenességek olyan állapotok, amelyeket az X kromoszómán található kóros gén okoz, és elsősorban férfiaknál fordulnak elő. Azok a nők, akiknek X kromoszómájuk egyikén megváltozott gén van, a betegség hordozói. A hordozó nők általában nem mutatnak tüneteket, mert a nők két X kromoszómával rendelkeznek, és csak egy hordozza a megváltozott gént. A férfiaknak van egy X kromoszómájuk, amely az anyjuktól öröklődik, és ha egy férfi örököl egy X kromoszómát, amely tartalmazza a megváltozott gént, akkor kialakul a betegség. Az X-vel kapcsolatos rendellenességben szenvedő nőknek 25% az esélye, hogy minden terhesség alatt hasonló hordozó lányuk születik, 25% esélye arra, hogy nem hordozó lánya legyen, 25% esélye van arra, hogy fia legyen érintett a betegségben, és 25% esélye van arra, hogy nem érinti fiú. Ha egy X-kapcsolt rendellenességben szenvedő férfi képes reprodukcióra, akkor a megváltozott gént továbbítja minden lányának, akik hordozók lesznek. Egy férfi nem adhatja át fiainak X-kapcsolt génjét, mivel a férfiak mindig az Y-kromoszómájukat továbbítják az X-kromoszóma helyett a hím utódoknak.

Génmutációk RAD51 autoszomális domináns AF -t okoz. A domináns genetikai rendellenességek akkor fordulnak elő, amikor egy kóros génnek csak egy példányára van szükség egy adott rendellenesség kiváltásához. A kóros gén örökölhető bármelyik szülőtől, vagy az érintett személy új mutációjának (génváltozás) eredménye lehet. A kóros génnek az érintett szülőktől az utódok felé történő továbbadásának kockázata minden terhesség esetén 50%. A kockázat férfiaknál és nőknél azonos. A mai napig minden génmutáció miatt AF -ben szenvedő beteg RAD51 spontán (de novo) genetikai mutáció, amely a petesejtben vagy a spermában fordul elő. Ilyen helyzetekben a rendellenesség nem öröklődik a szülőktől.

Érintett populációk

A Fanconi -vérszegénység becsült előfordulási gyakorisága körülbelül 1 a 136 000 születésből. A betegség gyakoribb az askenázi zsidók, a spanyolországi romák és a fekete dél -afrikaiak körében.

Diagnosztika

Az AF diagnózisa alapos klinikai értékelésen, részletes betegtörténeten, a jellemző jellemzők azonosításán és különféle speciális teszteken alapul.

Az AF végleges tesztje jelenleg a kromoszóma -szakadási teszt: a páciens vérsejtjeinek egy részét kémcsőben kezelik egy kémiai anyaggal, amely összefűzi a DNS -t. A normál sejtek képesek a legtöbb kár helyreállítására, és nem érintik őket súlyosan, míg betegség esetén a sejtek markáns kromoszóma -pusztulást mutatnak. A vizsgálathoz általában két vegyszert használnak: DEB (diepoxybutane) és MMC (mitomicin C). Ezeket a vizsgálatokat prenatálisan lehet elvégezni a korionbimbók vagy a magzatvíz sejtjein.

Vérvizsgálatokat lehet végezni a vörös- és fehérvérsejtek, valamint a vérlemezkék szintjének meghatározására. A röntgenvizsgálat feltárhatja a csontrendszeri rendellenességek és a belső szerkezeti rendellenességek jelenlétét és mértékét.

Fanconi vérszegénységének sok esetét egyáltalán nem diagnosztizálják, vagy nem diagnosztizálják időben. Az AF -t gyanítani kell, és ellenőrizni kell, hogy nincs -e olyan gyermek, aki a korábban leírt hüvelykujj- és kézhibákkal született. Bárki, akinek bármilyen korban aplasztikus anaemia alakul ki, AF -tesztet kell elvégeznie, még akkor is, ha nincs más hiba. Bármely beteg, aki korai életkorban fej- és nyaki laphámrákot, gasztrointesztinális rendszert fejleszt ki meg kell vizsgálni a traktusban vagy a nőgyógyászati ​​rendszerben dohányzás vagy alkohol használata mellett vagy anélkül AF. Sok AF -beteg nem mutat más rendellenességet. AF -tesztet kell végezni, mielőtt megfontolják az őssejt -transzplantációt aplasztikus anémia vagy rákkezelést, mert a standard kemoterápia és sugárzási protokollok mérgezőek lehetnek a betegség.

Molekuláris genetikai vizsgálat áll rendelkezésre mind a 18 génhez, amelyek az AF -hez kapcsolódnak. Általában először komplementációs vizsgálatot végeznek annak meghatározására, hogy melyik gén mutálódik. Ezután elemezheti a megfelelő gén szekvenciáját, hogy meghatározza a gén specifikus mutációját. Ha nem azonosítanak mutációt, a gén deléció / duplikáció elemzése klinikailag elérhető.

Célzott mutációelemzés áll rendelkezésre az általános askenázi zsidó mutációhoz FANCC.

- Klinikai kutatás.

Az AF -ben diagnosztizált egyén betegségének mértékének meghatározásához szükség esetén a következő tesztek ajánlottak:

• A vesék és a húgyutak ultrahangvizsgálata.
• Hivatalos halláspróba.
• Fejlődési értékelés (különösen fontos a kisgyermekek és az iskoláskorú gyermekek számára).
• Forduljon szemészhez, fül -orr -gégészhez, endokrinológushoz, kézsebészhez, nőgyógyászhoz (nőknél, ahogy jeleztük), gasztroenterológusnak, urológusnak, bőrgyógyásznak, fül -orr -gégésznek, genetikai tanácsadónak.
• A hematológus értékelése, beleértve a teljes vérképet, a magzati hemoglobint és a csontvelő -aspirációt a sejtek morfológiájához és a kromoszóma -vizsgálatokhoz (citogenetika), valamint biopsziát a sejtesség meghatározásához.
• Egyének, testvérek és szülők HLA tipizálása a vérképző őssejt -transzplantáció megfontolásához.
• Teljes vérvizsgálat.
• Vérkémia (a máj, a vesék, a pajzsmirigy, a lipidek és a vas állapotának értékelése).

Fanconi vérszegénység kezelése

A Fanconi vérszegénység kezelése az egyes személyek által tapasztalt konkrét tünetekre összpontosít. A kezeléshez szükség lehet egy szakembercsoport összehangolt erőfeszítéseire. Gyermekorvosok, sebészek, kardiológusok, vese -szakemberek (nefrológusok), urológusok, gasztroenterológusok, hallásproblémákat értékelő és kezelő szakemberek (audiológusok és fül -orr -gégészek), szemészek és más egészségügyi szakemberek szükségessé tehetik a kezelés szisztematikus és átfogó tervezését áldozat.

A kezelési ajánlásokról 2014 -ben konszenzusos konferencián állapodtak meg ( https://www.nhlbi.nih.gov/health/health-topics/topics/fanconi/).

• Androgének (férfi hormon) alkalmazása: Az androgének javítják a vérképet az AF -ben szenvedő emberek körülbelül 50% -ánál. A legkorábbi válasz a vörösvértestekben jelentkezik, a hemoglobinszint emelkedése általában a kezelés első egy -két hónapjában jelentkezik. A fehérvérsejtszámra és a vérlemezkeszámra adott válaszok változóak. A vérlemezke -reakciók általában nem teljesek, és csak néhány hónapos terápia után figyelhetők meg. A javulás általában a legnagyobb a vörösvértestek számában. A terápiával szembeni ellenállás idővel kialakulhat.
• Hematopoetikus növekedési faktorok: A granulocita-kolónia-stimuláló faktor (G-CSF) egyes embereknél javíthatja a neutrofilszámot. Általában csak az egyidejű betegségek támogatására használják.
• Hematopoetikus őssejt -transzplantáció (HSCT): az egyetlen terápiás terápia az AF hematológiai megnyilvánulásaira. A donor őssejtek csontvelőből, perifériás vérből vagy köldökzsinórvérből nyerhetők.
• Rák kezelés: A rosszindulatú daganatok kezelése kihívást jelent a kemoterápiával és a sugárzással járó fokozott toxicitás miatt Fanconi vérszegénységében. Óvatosan kell eljárni az AF -ben szenvedő betegek kezelésében jártas központokban.

Műtétre lehet szükség a csontrendszeri rendellenességek, például hüvelykujj és alkarcsontok, szívhibák és gasztrointesztinális rendellenességek, például tracheoesophagealis fistula vagy nyelőcső atresia, és anális atresia.

Bizonyos vegyi anyagok fokozhatják a kromoszóma -rendellenességek kockázatát az AF -ben szenvedő embereknél, és lehetőség szerint kerülni kell őket. Ezek közé tartoznak a dohányfüst, formaldehid, gyomirtó szerek és szerves oldószerek, például benzin vagy festékhígító.

A genetikai tanácsadás ajánlott az érintett személyek és családjaik számára.