Martin-Bell-szindróma: mi ez, jelek és tünetek, kezelés, prognózis

Általános információ

Martin Bell szindróma (törékeny X szindróma) Örökletes betegség, amelyet fiúk és lányok mérsékelt értelmi fogyatékossága jellemez. Az érintett fiúknak néha más jellegzetes fizikai tulajdonságaik is vannak, beleértve a nagy fejet, a hosszú arcot, kiugró homlok és áll, kiálló fülek és nagy herék, de ezek a jelek idővel alakulnak ki, és a szexuális tevékenységig nem tűnhetnek fel érés. A motoros és nyelvi késések általában jelen vannak, de idővel nyilvánvalóbbá válnak. A viselkedési rendellenességek, beleértve az autista viselkedést is, mindkét nemre jellemzőek.

A törékeny X szindrómát minden nagyobb etnikai csoportban és fajban találták, és egy gén rendellenessége (mutációja) okozza FMR1. FMR1 Egy gén az X kromoszómán, amely FMRP nevű fehérjét termel, ami elengedhetetlen a sejtek megfelelő működéséhez. A szindrómát törékeny X -szindrómának nevezték el, mert néhány ember szenved vele a rendellenesség felfedezte az X kromoszómájuk egy szegmensét, amely töröttnek látszott (bár nem teljesen szétkapcsolt). Később kiderült, hogy a gén 

FMR1 pontosan ott található, ahol az X kromoszóma „törékenynek” tűnik az érintett egyénekben.

A kromoszómák, amelyek jelen vannak az emberi sejtek magjában, minden ember genetikai információit hordozzák. Az emberi test sejtjei általában 46 kromoszómával rendelkeznek. Az emberi kromoszómák párjai 1 -től 22 -ig vannak számozva, a nemi kromoszómák pedig X és Y jelöléssel vannak ellátva. A férfiak egy X és egy Y kromoszómával rendelkeznek, míg a nők két X kromoszómával rendelkeznek. Minden kromoszómának rövid karja van, "p" jelzéssel, és hosszú karja, "q". A kromoszómák tovább vannak osztva számos számozott sávra. Például az "Xq27.3 kromoszóma" az X kromoszóma hosszú karjának 27.3 sávjára utal, ahol a gén található FMR1. A számozott csíkok az egyes kromoszómákon jelen lévő több ezer gén elhelyezkedését jelzik.

Az X-hez kapcsolódó domináns rendellenességeket, például a törékeny X-szindrómát az X-kromoszómán található kóros gén okozza. Az abnormális génnel rendelkező nőket érintheti ez a rendellenesség. A férfiak általában súlyosabb betegek, mint a nők.

Ez a genom által termelt fehérje hiánya vagy súlyos csökkenése FMR1, FMRP, Martin-Bell szindrómát okoz. Génmutáció FMR1 az FMRP elvesztését vagy csökkenését okozza. Szinte minden érintett személy instabil a génben, ami a gén egy részének, a citozin-guanin-guani (CHG) trinukleotid ismétlésnek a példányszámának növekedését eredményezi. Ha több mint 200 ismétlés van, akkor kóros kémiai változások következnek be FMR1, metilációnak hívják. A CHG ismétlődő régió több mint 200 ismétlésre történő kiterjesztése, amelyet a "teljes mutáció" nevű gén metilezése kísér, az FMRP elvesztését okozza, ami Martin-Bell szindrómához vezet. A betegség gyakoribb a férfiaknál, és súlyosabb náluk.

Mutációk be FMR1 szokatlan a más génekben található mutációkhoz képest. Vannak, akik 55-200 CHG ismétlést hordoznak, amelyeket "premutációknak" neveznek, általában a Martin-Bell-szindróma tünetei nélkül. Ezeknek az embereknek azonban fennáll a kockázata, hogy Martin-Bell-szindrómában gyermeket vagy unokát szülnek, valamint azt, hogy két felnőttkorban fellépő rendellenességek, törékeny X-hez kötött tremor / ataxia szindróma és elsődleges petefészek kudarc. Ezeket a betegségeket FMR1-vel kapcsolatos rendellenességeknek nevezték. (Kérjük, olvassa el a cikk "A rendellenességek okai és kapcsolódó tünetei" szakaszát részletesebb magyarázatot kaphat az előzetes becslésekről, és röviden leírhatja ezeket a jogsértéseket, társult, összekapcsolt, társított valamivel FMR1).

jelek és tünetek

A Martin-Bell-szindrómát enyhe mentális retardáció jellemzi az érintett férfiaknál és nőknél. Az érintett hímek fizikai jellemzői változóak, és a pubertásig nem feltűnhetnek. Ezek a tünetek a következők lehetnek:

• nagy fej;
• hosszú arc;
• kiálló homlok és áll;
• kiálló fülek;
• laza ízületek;
• nagy herék.

Egyéb tünetek lehetnek:

• lúdtalp;
• gyakori fülfertőzések;
• alacsony izomtónus;
• hosszú keskeny arc;
• magas boltozott szájpadlás;
• fogászati ​​problémák;
• strabismus;
• szívproblémák, beleértve a mitrális szelep prolapsusát.

Néhány beteg késleltetheti a motoros fejlődést, hiperaktivitást, viselkedési problémákat, lábujjhegyen járást és / vagy epizodikus rohamokat. Gyakoriak az autista viselkedések is, mint például a gyenge szemkontaktus, a kéz tapsolása és / vagy az önstimuláló viselkedés. A motoros és nyelvi késések általában jelen vannak, de idővel még nyilvánvalóbbá válnak.

Okoz

Amint fentebb említettük, a Martin Bell -szindrómát (törékeny X -szindrómát) a gén mutációja okozza. FMR1található az X kromoszómán az Xq27.3. A törékeny X -szindrómában szenvedő emberek szinte mindig (az esetek több mint 99% -ában) teljes génmutációt mutatnak FMR1, ami azt jelenti, hogy több mint 200 CHH ismétlődésük és kóros génmetilációjuk van. A metilezés a DNS kémiai változása, amely egy gén genetikai kódját hordozza, és a szindrómához kapcsolódó kóros metiláció Martin-Bell azt eredményezi, hogy a gén nem képes előállítani az FMRP-t, az FMR1 gén által termelt fehérjét, amely szükséges a normál állapothoz fejlődés.

Ritka esetekben a szindrómában szenvedő betegek egy része vagy egésze hiányzik a génből FMR1 az X -kromoszómán, ahol az FMR1 található, a DNS -deléció, és ez a szindróma, mivel sejtjeik nem termelnek FMRP -t. Rendkívül ritka betegségben szenvedő betegeknél mutációt találtak egy DNS-bázisban (pontmutációknak), ami az FMRP hiányát vagy hibáját eredményezi. Az FMRP részt vesz az agy idegsejtjei (idegsejtjei) közötti kapcsolatok létrehozásában. Ennek a fehérjének hiánya vagy súlyos csökkenése a Martin-Bell-szindróma tüneteihez vezet.

Az előmutációk (előzetes mutációk) 55-200 CHG ismétléssel rendelkeznek, és potenciálisan instabilak. Gén -premutációval rendelkező egyének FMR1nem rendelkeznek Martin-Bell-szindrómával, de a felnőtteket veszélyeztetheti a törékeny X-hez kötött tremor / ataxia szindróma és az elsődleges petefészek-elégtelenség.

Nemzedékről nemzedékre történő átadáskor az előmutációk instabilak és teljesek lehetnek mutációk, de az instabilitás kockázata attól függően változik, hogy az előmutáció nő vagy férfi padló. Az előre mutált FMR1 génnel rendelkező nőknél fennáll a Martin-Bell szindrómában szenvedő gyermek születésének kockázata, mivel a CHH ismétlődések száma növekedhet, amikor a gént átadják a következő generációnak. Minél több CHH kópiát tartalmaz a premutációban, annál valószínűbb, hogy növekedni fognak, és teljes mutációvá válnak, amely szindrómát okoz az utódokban.

Amikor az előmutált hímek szaporodnak, hím gyermekeiket nem fenyegeti az előmutáció öröklődésének veszélye, mert az apák nem adják át az X-kromoszómát a fiaiknak. Ezzel szemben azok a nők, akiknek apja előmutációval rendelkezik, mindig örökölik azt, és így az előmutációval rendelkező férfiak unokái veszélyben vannak a törékeny X-szindróma kialakulásához. Mivel a premutáció viszonylag stabil, amikor apáról lányra száll, a lányokat szinte soha nem érinti a törékeny X -szindróma. Gyermekeik azonban fokozott kockázatnak vannak kitéve, mivel a premutáció instabil lehet, ha továbbadják a következő generációnak.

Normális gének FMR1 körülbelül 5-44 CHG ismétléssel rendelkezik, és ez a szám generációról generációra stabil marad. Néha néhány, 45-54 ismétlésben szenvedő embernél kisebb instabilitás lép fel, így ezeknek az embereknek néhány (vagy kevesebb) ismétlésük lesz, mint a szüleiknek. Az FMR1 ismétlések számát 45 és 54 között "köztes" vagy "szürke zónának" nevezik, de ez jelentéktelen. az instabilitás nem vezet Martin-Bell-szindróma vagy rendellenességek tüneteinek megjelenéséhez, társult, összekapcsolt, társított valamivel FMR1. A CHG köztes ismétlési gyakoriságának jelenléte továbbra is a normál ismétlési tartományban van.

Érintett populációk

A Martin-Bell-szindróma 4000 férfiból körülbelül 1-et és 6 000-8 000 nőt 1-et érint; vagyis a betegség körülbelül kétszer annyi férfit érint, mint a nőket. Ennek ellenére körülbelül négyszer több nő hordozza a megváltozott gént, mint a férfiak (1: 250 nő és 1: 1000 férfi). A törékeny X -szindrómát minden nagyobb etnikai csoportban és fajban találták.

Tüneti rendellenességek

Gén premutáció FMR1 két másik rendellenességgel társulnak, és ezeket az állapotokat a FMR1. Nem minden premutációban szenvedő embernél alakulnak ki rendellenességek FMR1, de a premutáció jelenléte növeli a fejlődésük kockázatát.

1. Törékeny X-kapcsolt tremor / ataxia szindróma felnőttek progresszív mozgási rendellenességei (ataxia) és ritmikus akaratlan mozgások (remegés) jellemzik, amelyek főleg a férfiakat érintik. Az ilyen állapotú embereknek gén -premutációjuk van. FMR1 (55-200 CHG ismétlés). Ennek a szindrómának a diagnosztizálását bonyolíthatja a késői felnőttkori rendellenességekhez való hasonlóságok, mint pl Parkinson kór.
2. Társult, összekapcsolt, társított valamivel FMR1elsődleges petefészek -elégtelenség (PNI) ként meghatározott változás kora 40 év alatti nőknél gén-előmutációval FMR1 (55-200 CHG ismétlés). A PJI kockázata a premutáció hordozóiban körülbelül 21%. Az ismeretlen okú PNI -vel rendelkező nők 1/50 kockázatot jelentenek arra, hogy gén -premutáció hordozói FMR1.

Az alábbi betegségek néhány tünete hasonló lehet a Martin-Bell-szindrómához. Az összehasonlítások hasznosak lehetnek a differenciáldiagnosztika során:

• Freiks szindróma ritka, és kóros gén okozza FMR2az X kromoszómán található, nagyon közel a génhelyhez FMR1. Normál gén FMR2 6-35 példányban tartalmaz CCG-t, és a rendellenességben szenvedőknek több mint 200 CCG-példánya van a génben FMR2. Gén hatás FMR2 35-200 példánnyal a CCG-t még nem azonosították, valószínűleg azért, mert a rendellenesség enyhe. A Freiks -szindróma gyakori tünetei közé tartozik az enyhe szellemi retardáció és a lehetséges fejlődési késések.
• Renpenning szindróma az egyik kromoszóma X-hez kapcsolódó mentális retardációs rendellenesség, amely a fiúkat érinti, szinte a lányok kizárásával. Nagyon ritka a lányoknál ez a szindróma. Súlyos mentális retardáció, alacsony termet, kis fej (mikrocefália) és kis herék jellemzik. A fejlődés késése a Renpenning-szindróma korán jelentkezik, amikor a gyerekek 2-3 éves korukban megtanulnak járni, és 3-4 éves korukban képesek egyszerű szavakat kiejteni. Bár az érintett fiú fizikailag normálisnak tűnhet, a fej kerülete és magassága az alsó normál tartományban lesz. A pubertás után a herék kisebbek lesznek, mint általában. A diagnózis nagyon nehéz, különösen akkor, ha csak egy mentális fogyatékossággal élő személy van a családban. A diagnózisnak az öröklődés bizonyítékain kell alapulnia, mint az X-kromoszóma tulajdonsága, és annak meghatározásán, hogy az érintett gén az X-kromoszóma rövid karján (Xp11.1-p11.4) található.

Diagnosztika

A Martin-Bell-szindrómában szenvedők több mint 99% -a teljes mutációt mutat (több mint 200 CHH ismétlődés és kóros metiláció) a génben FMR1. Molekuláris genetikai vizsgálatot alkalmaznak az CHR ismétlődések számának meghatározására az FMR1 génben, és az FMR1 gén metilációs állapotának meghatározásához gyakran teszteket alkalmaznak egy kiterjesztett terület azonosítására CHG.

A kromoszóma-elemzést speciális technikákkal, a törékeny régiók kromoszómák kiváltására használták egyszer a Martin-Bell-szindróma diagnosztizálására, de már nem használják erre a célra. A törékeny X -szindróma a második név, amelyet erre az állapotra adnak, mert néhány érintett emberek, az X -kromoszóma úgy nézett ki, mintha "eltört volna", és a legkisebb is összetartotta volna kapcsolatok. Ezt a módszert már nem használják a szindróma diagnosztizálásában, mert kevésbé pontos és drága, mint a molekuláris módszerek.

Standard kezelések

A Martin Bell -szindróma kezelésére számos olyan kezelés létezik, amelyek javíthatják az érintett emberek és családjaik életét. Ide tartozik a gyógypedagógia, a beszédképzés, a szakmai és érzékszervi integráció, valamint a viselkedést megváltoztató programok. Oktatási erőfeszítések, terápia és támogatás révén minden Martin-Bell-szindrómás ember előreléphet. A további kezelés a beteg specifikus tüneteitől függhet. A genetikai tanácsadás ajánlott az érintett személyek és családjaik számára is.

Az Egyesült Államokban és a világon számos klinika működik, amelyek törékeny X -szindrómát kezelnek. Ezek a klinikák a szindrómás betegek kezelésére, terápiájára és támogatására specializálódtak, és segíthetnek a szülőknek a gyógyszerek kiválasztásában a specifikus tünetek kezelésére. Valószínűleg új gyógyszerek jelennek meg a betegek kezelésére, és a speciális klinikák naprakész információkkal segíthetnek a szülőknek.

Előrejelzés

A törékeny X -szindrómában szenvedők várható élettartama általában normális. Sok érintett ember aktív és jó egészségnek örvend. Vannak, akik hajlamosabbak különféle betegségekre, például fülfertőzésekre és / vagy epilepsziás rohamok. A rendszeres ellenőrzések és a megnövekedett egészségügyi kockázatok tudatosítása javíthatja a betegek prognózisát.