Werdnig-Hoffmann-betegség: mi ez, tünetek, kezelés, prognózis

Mi a Werdnig-Hoffmann-betegség?

Werdnig-Hoffmann-betegség Az 1. típusú gerinc izomsorvadása (1. típusú SMA). A gerinc izomsorvadása az idegsejtek (motoros magok) degenerációja jellemzi az agy legalacsonyabb részében (alsó agytörzs) és bizonyos motoros neuronok a gerincvelőben (elülső szarvsejtek), ami kezdetben a törzs és a végtagok izmainak gyengeségéhez, majd rágási, nyelési és lélegző. A motoros neuronok idegsejtek, amelyek idegi impulzusokat továbbítanak a gerincvelőből vagy az agyból (központi idegrendszer) az izom- vagy mirigyszövetbe.

Az SMA-ban szenvedők körülbelül 80 százaléka súlyos SMA-val rendelkezik (azaz Werdnig-Hoffmann-betegség vagy SMA 1). A Werdnig-Hoffmann-betegségben szenvedő csecsemők 6 hónapos koruk előtt súlyos gyengeséget tapasztalnak, és nem tudnak egyedül ülni az elhelyezés során. Az 1 -es típusú SMA fő klinikai megnyilvánulásai az izomgyengeség, a motoros fejlődés hiánya és az alacsony izomtónus. A legsúlyosabb prognózisú csecsemőknek szopási vagy nyelési problémái vannak. Vannak, akik az élet első hónapjaiban diafragmatikus (hasi) légzést tapasztalnak. A hasi légzés akkor jelentkezik, amikor a has belégzés közben előre nyúlik. Általában a bordák kitágulnak belélegzéskor, ahogy a bordaközi izmok (a bordák közötti izmok) belégzéskor kitágulnak. A hasi légzés akkor fordul elő, amikor a bordaközi izmok gyengék, és a rekeszizom felelős a belégzésért. A rekeszizom (a mellkas és a has közötti izmok) mozgása kitágul, emiatt a has elmozdul az inhalációs ciklus során. Gyakori a nyelv rángatózása (fascikulációk). A kognitív fejlődés normális. A legtöbb érintett gyermek 2 éves kor előtt meghal, de a túlélés függhet a légzésfunkció mértékétől és a légzés támogatásától.

A különböző altípusok, az SMA 0–4, a tünetek megjelenésének korától, valamint a betegség lefolyásától és előrehaladásától függenek. Az SMA a betegség kontinuuma vagy spektruma, enyhe vagy súlyos véggel. Az SMA 0 -s betegek születéskor nagyon gyengék, azonnali gépi lélegeztetést igényelnek, és soha nem tudnak önállóan lélegezni. Werdnig-Hoffmann-betegség, más néven 1-es típusú gerinc izomsorvadás (SMA 1) vagy akut a gerinc izomsorvadása, olyan emberekre vonatkozik, akiknél a tünetek 6 éves koruk előtt jelentkeznek hónapok. Az SMA 2 -es betegeknél a tünetek 1 éves koruk előtt jelentkeznek, ülhetnek, de soha nem járhatnak. Az SMA 3-as (Kugelberg-Welander-betegség) betegek 1 év után tüneteket mutatnak, és járhatnak egy ideig, amíg elveszítik motoros képességüket. A 4 -es típusú SMA -s betegeknél a tünetek csak 10 évnél korábban jelentkeznek.

Minden gerinc izomsorvadása autoszomális recesszív módon öröklődik. A molekuláris genetikai vizsgálatok kimutatták, hogy az autoszomális recesszív SMA minden típusát a gén rendellenességei vagy hibái (mutációi) okozzák SMN1 (angolból. Az 1. motoros neuron túlélése, ami az 1.) túlélő motoros neuront jelenti, az 5. kromoszómán.

jelek és tünetek

Az 1-es típusú SMA vagy Werdnig-Hoffmann-betegség tünetei és progressziója személyenként eltérő. A beteg babák 6 hónapos korukig gyengék. A korai jelek közé tartozik az általános izomgyengeség, csökkent izomtónus (hipotenzió), ami „letargiát”, az ízületek rendellenes rugalmasságát (hipermobilitását), ínreflexek, a nyelv rángatózása (fascikulációja), béka póz csípővel és hajlított térdekkel (félretéve), valamint riasztó (riasztó) Kilátás. Az arcizmok kezdetben nem érintettek. A mentális fejlődés általában normális. Általában a gyermek nem irányítja a fejét, nem tud felborulni, nem tud ülni vagy állni. Ezenkívül az SMA -s gyermekek nehezen szívhatják, nyelhetik és lélegezhetnek; fokozott érzékenység a légúti fertőzésekre vagy más szövődményekre, amelyek életveszélyes rendellenességekhez vezethetnek az élet első hónapjaiban vagy éveiben.

Azok a csecsemők, akiknél a betegség megjelenése előtt néhány hónapig normális izomgyengeség alakul ki, lassabban haladhatnak előre. Az alsó végtagok izmait aránytalanul érintik. A betegség előrehaladtával fokozatosan csökkenhet az izomtónus és a gyengeség elterjed és szinte minden önkéntes izmot érint, bizonyos izmok kivételével, szemmozgások irányítása.

A Werdnig-Hoffman-betegség progressziójának üteme változó. Légzési nehézség alakulhat ki néhány hónap alatt (nehézlégzés) és székrekedés. A csecsemő nem tud nyelni. Légzési nehézség léphet fel, vagy a tüdőbe jutó étel (aspiráció) fulladást okozhat. A legtöbb érintett gyermek 2 éves kora előtt hal meg, de a túlélés függhet a légzési funkció mértékétől.

Okoz

A gerinc izomsorvadásának minden formáját génmutációk okozzák SMN1 (angolból. Az 1 motoros neuron túlélése, ami az 1) túlélő motoros neuront jelenti, az 5q11-q13 kromoszóma-lókuszon. A második gén, más néven gén SMN2 (túlélő motoros neuron 2), szerepet játszik az SMA kialakulásában. Gén SMN2 gén mellett van SMN1 az 5. kromoszómán. Bár az SMA génmutációkat okoz SMN1, bizonyítékot szereztek arra SMN2 befolyásolja a betegség súlyosságát; emberek, akiknek sok génpéldánya van SMN2hajlamosak a gerinc izomsorvadásának enyhébb formájára.

Az emberi sejtek magjában lévő kromoszómák hordozzák annak genetikai információit. Az emberi test sejtjei általában 46 kromoszómával rendelkeznek. Az emberi kromoszómák párjai 1 -től 22 -ig vannak számozva, a nemi kromoszómák pedig X és Y jelöléssel vannak ellátva. A férfiak egy X és egy Y kromoszómával rendelkeznek, míg a nők két X kromoszómával rendelkeznek. Minden kromoszómának rövid karja van, amelyet "p" betű jelez, és hosszú karja, amelyet "q" betű jelez. A kromoszómák tovább vannak osztva számos számozott sávra. Például az "5q11-q13 kromoszóma-lókusz" az 5. kromoszóma hosszú karjának 11-13. Sávjára utal. A számozott csíkok az egyes kromoszómákon jelen lévő több ezer gén elhelyezkedését jelzik.

A genetikai betegségeket az apától és az anyától kapott kromoszómákon található, egy adott tulajdonsághoz tartozó gének kombinációja határozza meg. Minden SMA autoszomális recesszív módon öröklődik. A recesszív genetikai rendellenességek akkor fordulnak elő, ha egy személy ugyanazt a kóros gént örökölte ugyanazon tulajdonság minden szülőjétől. Ha egy személy egy normális gént és egy gént kap a betegséghez, akkor a betegség hordozója lesz, de általában tünetmentes. A hordozó szülők két kockázata, hogy a hibás gént továbbítják, és így beteg gyermeket szülnek, minden terhesség esetén 25%. A kockázat, hogy a gyermek hordozója lesz a betegségnek, akárcsak a szülők, minden terhesség esetén 50%. 25%annak a valószínűsége, hogy a gyermek mindkét szülőtől normális géneket kap, és genetikailag normális lesz.

Több Werdnig-Hoffmann-betegségben szenvedő ember szülei közeli rokonok voltak. Minden ember 4-5 kóros gént hordoz. A rokonságban élő szülőknél nagyobb valószínűséggel fordul elő ugyanaz a kóros gén, mint a nem rokon szülőknél, ami növeli a recesszív genetikai rendellenességben szenvedő gyermekek születésének kockázatát.

A Werdnig-Hoffmann-betegség konkrét oka nem ismert. Az SMA -ban a gének SMN1 és SMN2 olyan fehérjét termel (kódol), amely a motoros neuronok megfelelő működéséhez szükséges. Mutáció SMN1 egy gént hibás fehérje termelésére késztet, amely nem tudja ellátni funkcióját. Úgy tartják, hogy a gén SMN2 részben hatékony fehérjét termel, amely a motoros idegsejtek működéséhez szükséges. Ez az oka annak, hogy a sok másolattal rendelkező emberek SMN2 az SMA világosabb formája van.

További gének befolyásolhatják az SMA kialakulását. Géntörlés NAIP (egy neuronális apoptózist gátló fehérje), amely közel áll a génhez SMNtársulhat az SMA -hoz is. Több Werdnig-Hoffmann-betegségben (1. típusú SMA) szenvedő betegnél van deléció NAIP. Egyes kutatók szerint a génvesztés NAIP és / vagy különböző génmutációk SMN szerepet játszhat a betegség súlyosságának befolyásolásában. Egyes kutatók arra is rámutatnak, hogy más genetikai tényezők is hozzájárulhatnak a rendellenesség változó klinikai megjelenéséhez.

Érintett populációk

A Werdnig-Hoffmann-betegség ritka betegség, amely a férfiakat és a nőket egyaránt érinti. Az összes típus becsült elterjedtsége izomsorvadás a gerinc 4-7,8 / 100 000 élveszületés. Az SMA-ban szenvedő betegek körülbelül 80% -a rendelkezik Werdnig-Hoffmann formával.

Tüneti rendellenességek

Az alábbi állapotok tünetei hasonlóak lehetnek a Werdnig-Hoffmann-betegség tüneteihez. Az összehasonlítások hasznosak lehetnek a differenciáldiagnosztika során:

• Prader-Willi szindróma - ritka genetikai rendellenesség, amelyet csökkent izomtónus (hipotenzió) jellemez, táplálkozási nehézségek és képtelenség növekedni és hízni (képtelenség fejlődni) csecsemőkor; alacsony termetű; nemi rendellenességek; mentális retardáció. Ezenkívül a betegek túlsúlyosak lehetnek (elhízottság), különösen a test alsó részein (pl. alhas, comb, fenék). A progresszív elhízás az elégtelen fizikai aktivitás és a túlzott táplálékbevitel következtében jelentkezik, ami összefüggésben állhat a hiányával elégedettség (telítettség) az étkezés befejezése után, étkezési megszállottságok, szokatlan étkezési rituálék és étkezési szokások zabálás. A Prader-Willi-szindrómában szenvedők bizonyos arcvonások miatt-például mandula alakú szemek, vékony felső ajak és telt orcák-is jellegzetes arckifejezést kaphatnak. A diagnózis kromoszóma -elemzéssel történik.
• Pompe -betegség - örökletes anyagcserezavar, amelyet az alfa-glükozidáz enzim teljes vagy részleges hiánya okoz. Ez az enzimhiány miatt a glikogén feleslege felhalmozódik sok sejttípus lizoszómáiban, de túlnyomórészt az izomsejtekben, beleértve a szívizomsejteket is. A Pompe -betegség egyetlen betegségkontinuum, változó progresszióval. Az infantilis formát súlyos izomgyengeség és kórosan csökkent izomtónus (hipotenzió) jellemzi, és általában az élet első néhány hónapjában jelentkezik. További rendellenességek lehetnek a szív megnagyobbodása (kardiomegália), máj (hepatomegalia) és / vagy nyelv (makroglosszia). Haladó szív elégtelenség általában életveszélyes szövődményeket okoz 12 és 18 hónapos kor között. A csecsemőforma általában csecsemőkorban vagy kora gyermekkorban kezdődik. A szervkárosodás mértéke személyenként változhat; a vázizomgyengeség azonban általában minimális szív érintettség mellett jelentkezik. A Pompe -betegség kezelése lehetséges.
• Veleszületett izomsorvadás (AMD) általános kifejezés a születéskor fellépő genetikai izombetegségek csoportjára (veleszületett) vagy korai csecsemőkorban, és hasonló eredményeket mutatnak a mikroszkópos vizsgálat során izomszövet. A veleszületett izomdisztrófiát általában csökkent izomtónus (hipotenzió) jellemzi; az izmok progresszív gyengesége és degenerációja (sorvadása); Rendellenesen rögzített ízületek, amelyek akkor keletkeznek, amikor a szövet megvastagszik és lerövidül, például izomrostok, deformációkat okozva és korlátozva az érintett terület mozgását (kontraktúrák); és késések az alapvető motoros készségek elérésében, például segítség nélkül ülve vagy állva. Az AMD egyes formái az agy szerkezeti hibáival és esetleg mentális retardációval járhatnak. Ezeknek a rendellenességeknek a súlyossága, specifikus tünetei és progressziója nagymértékben változik. Az AMD szinte minden ismert formája autoszomális recesszív módon öröklődik.
• Veleszületett myopathiák - a születéskor (veleszületett) előforduló izomzavarok (myopathia) egy csoportja. Ezeket a rendellenességeket az izomgyengeség, az izomtónus elvesztése (hipotenzió), a reflexek csökkenése és a motoros mérföldkövek elérésének késleltetése (pl. Gyaloglás) jellemzi. Bizonyos körülmények között az izomgyengeség előrehalad, és életveszélyes szövődményekhez vezethet. A rendellenességek ebbe a csoportba tartozik a központi magbetegség, nemalin myopathia központi mag, myopathia hialin testekkel, központi nukleáris myopathia, veleszületett strukturális myopathia az izomrostok típusainak aránytalanságával. A veleszületett myopathiák általában az újszülött (újszülött) időszakban jelentkeznek, de sokkal később, akár felnőttkorban is megjelenhetnek. A legtöbb esetben ezen rendellenességek öröklődése vagy autoszomális recesszív, vagy autoszomális domináns. A diagnózis az izomszövet mikroszkópos vizsgálatával történik.

További rendellenességek szerepelnek a gerinc izomsorvadásának differenciáldiagnosztikájában, beleértve többszörös veleszületett arthrogryposis, adrenoleukodystrophiaés veleszületett myasthenia gravis.

Diagnosztika

Az SMA diagnózisa a beteg részletes kórtörténete, a gondos klinikai vizsgálat és a jellegzetes jelek azonosítása alapján gyanítható. A diagnózist molekuláris genetikai vizsgálattal lehet megerősíteni, amely megállapíthatja, hogy mutáció van -e a génben SMN. Az SMA -t a gén részleges vagy teljes elvesztése okozza SMN, és az érintett betegek körülbelül 95 százalékában a gén egy bizonyos részének (7. vagy 8. exon) mindkét példányának deléciója található. Az érintettek mintegy 5 százaléka 7 -es exon deléciót tartalmaz a gén egy példányában SMN és egy másik mutáció a gén egy másik példányában SMN.

Mielőtt elérhetővé váltak a molekuláris vizsgálatok, a diagnózishoz elektroneuromiográfiát használtak. (az izmok neurofiziológiai vizsgálata) és az érintett izomszövet mintáinak mikroszkópos vizsgálata (biopszia).

A média tesztelése SMA gén egy molekuláris genetikai vizsgálat, vagy DNS -diagnosztika, amelyben egy gén példányainak számát határozzák meg SMNamelyben a 7. és 8. exon jelen van.

Standard kezelések

Nincs olyan gyógyszer, amely meggyógyítaná a Werdnig-Hoffmann-betegséget. A kezelés olyan specifikus tünetekre irányul, amelyek minden betegnél jelen vannak. A kezeléshez szükség lehet egy szakembercsoportra.

A Nusinersen egy antiszensz oligonukleotid, amely a motoros neuron-2 (SMN2) túlélését célozza, és az FDA által jóváhagyott felnőttek és gyermekek SMA kezelésére. Intratekálisan adják be. Növeli a 7 -es exon bevonását a hírvivő ribonukleinsavba SMN2 (mRNS), és elősegíti a teljes hosszúságú SMN fehérje termelését.

- Támogató kezelés.

A tünetek javítására gyakran használt gyógyszerek közé tartozik a fenil -butirát, a valproinsav, az albuterol és a hidroxi -karbamid. Sajnos a klinikai vizsgálatok nem mutattak egyértelmű bizonyítékot arra, hogy ezek a gyógyszerek megakadályozzák a betegség progresszióját. A kezelés célja a tünetek kezelése. A tüneti kezelés célja az etetés, a légzés és a motoros gyengeség támogatása.

Etetési problémák.

A csecsemők gyakran nehezen táplálkoznak, és alultápláltságuk vagy aspirációs tüdőgyulladásuk lehet, amelyet nyelési nehézség okoz. A perkután endoszkópos gasztrosztómia (PEG) cső segíthet a táplálkozásban.

Légzési gondok.

A gyermekeknek korai szakaszban szükségük lehet nem invazív lélegeztetőgép-támogatásra, mert a betegség befolyásolja a légzőizmokat. A tünetek súlyosbodásával tracheostomiára és gépi lélegeztetésre lehet szükségük.

Motoros gyengeség.

A fizikai terápia és a foglalkozási terápia segíthet a nyújtásban, az izmok erősítésében és a kontraktúrák minimalizálásában. A sebészeti beavatkozások és fogszabályozók segíthetnek a gerincferdülésben.

Előrejelzés

A Werdnig-Hoffman-betegség prognózisa nagyon rossz. A betegség 6 hónapos kor előtt nyilvánul meg, és progresszív izombetegség, amely gyakran korai halálhoz vezet. A legtöbb beteg idő előtt meghal, akár csecsemőkorban, akár kisgyermekkorban, gyakran 2 éves korig. Ez a csecsemőhalandóság leggyakoribb genetikai oka.

Szövődmények

• Az ortopédiai szövődmények gyakran hipotenzióból, izomgyengeségből és fogyásból erednek. Gyakran megfigyelhető gerincferdülés, ízületi kontraktúrák, ankilózis. A fizikai és foglalkozási terápia, az ortopédiai sebészet és a fogszabályozó segíthet ezeknek a tüneteknek a kezelésében.
• Törekvés tüdőgyulladás bulbar bénulás hátterében alakulhat ki.
• Az alultápláltság gyakori szövődmény a nyelési nehézség miatt.