Hiperammonémia: mi ez, tünetek, kezelés, prognózis

Mi a hiperammonémia?

Hiperammonémia Ez egy anyagcsere-állapot, amelyet az ammónia, a nitrogéntartalmú vegyület emelkedett szintje jellemez. Az ammónia normális szintje a testben az életkortól függ. A hyperammonemia számos veleszületett és szerzett állapotból eredhet, amelyekben jelentős toxin lehet. A hyperammonemia más betegségek részeként is előfordulhat, amelyek különböző egyéb anyagcserezavarokkal járnak.

Általában az ammóniát a vastagbélben és a vékonybélben állítják elő, ahonnan a májba szállítják, ahol a karbamid cikluson keresztül karbamiddá alakul. A karbamid, vízben oldódó vegyület, a vesén keresztül ürülhet. Az ammóniaszint emelkedik, ha a máj enzimatikus hiba vagy májsejt -károsodás következtében nem képes metabolizálni ezt a mérgező vegyületet. A szintek akkor is emelkedhetnek, ha a portálvér belép a szisztémás keringésbe. A hyperammonemia felnőtteknél leggyakrabban összefüggésben van 

májzsugorodás az esetek 90% -ában. Ez az anyagcsere -rendellenesség azonban számos más egészségügyi állapotban is megfigyelhető.

Az ammónia erős neurotoxin, és megemelkedett vérszint okozhat neurológiai jelek és tünetek, amelyek akut vagy krónikusak lehetnek, az alapulástól függően patológia. A hyperammonémiát korán fel kell ismerni, és azonnal kezelni kell az életveszélyes szövődmények, például agyi ödéma és sérv megelőzése érdekében. A kezelési stratégiák az etiológiától függően eltérőek.

Okok és kockázati tényezők

A hiperammonémia etiológiája kiterjedt. Ez számos betegség része, amelyek veleszületett és szerzett betegségekre oszthatók. A szerzett rendellenességek máj- és extrahepatikus okok (májbetegségtől eltérő okok) miatt hiperammonémiába sorolhatók. Az enzimatikus hibákkal járó veleszületett rendellenességek közé tartoznak a karbamidciklus hibái, szerves acidémia, veleszületett tejsavas acidózis, zsírsav -oxidációs hiba és kétbázisú hiány aminosavak. Egyéb rendellenességek közé tartozik az újszülött átmeneti hiperammonémiája, az újszülöttkori herpes simplex vírus (HSV) fertőzés és a súlyos perinatális fulladás.

- A karbamidciklus enzimjeinek hibái.

A karbamid ciklus egy illékony folyamat, amely felelős a mérgező ammónia karbamiddá alakításáért, amely ezután kiürülhet a szervezetből. Öt fő szakasz létezik, amelyek mindegyike saját enzimet igényel. Ezek tartalmazzák

• N-acetil-glutamát-szintáz;
• karbamoil -foszfát -szintetáz;
• ornitin -transzkarbamiláz;
• argininoszukcinát szintetáz;
• L-arginin borostyánkősav és argináz.

Ezen enzimek bármelyikének hibája a karbamidciklus diszfunkciójához vezet, ami ammónia felhalmozódásához vezet. Minden hiba autoszomális recesszív, kivéve az ornitin transzkarbamiláz hiányát, amely X-hez kötött recesszív. Ez a karbamid -cikluszavar leggyakoribb típusa is, előfordulási gyakorisága 140 000 -ből 1 -re becsülhető. Azok a nők, akik heterozigóták erre a hibára, és férfiak, akiknek maradék enzimfunkciójuk van, később jelentkezhetnek. Az L-arginin borostyánkősavhiány a második leggyakoribb hiba, és néha a trichorexis nodularishoz kapcsolódik. A karbamoil -foszfát -szintetáz és az argininoszukcinát -szintetáz hibái hiperammonémiához vezetnek, ami az élet első 24–48 órájában nyilvánul meg. A hyperammonemia enyhe, arginázhiányos, és a kapcsolódó idegsejtek károsodása a megnövekedett szintnek köszönhető arginin.

A hyperammonémiát okozó egyéb enzimatikus hibák további anyagcserezavarokkal járnak. Ketózis és acidózis szerves acidémiákkal, például izovalerian acidémiával társul. A hiperammonémiával együtt a piruvát és a laktát szintje emelkedett veleszületett tejsavas acidózisban és súlyos hipoglikémia acil-CoA-dehidrogenáz hiányával.

A csecsemőkori átmeneti hiperammonémia összefüggésben lehet a karbamidciklus -funkció lassú érésével koraszülöttek. Általában a hipoxiás-ischaemiás encephalopathia és az intrakraniális hipertónia jelei és tünetei jelentkeznek az élet első 24-48 órájában. Súlyos perinatális fulladás vagy újszülöttkori HSV -fertőzés szintén magas ammóniaszinthez vezethet.

Gyermekeknél szerzett fájdalmas hiperammonémia Reye -szindróma, gyermekkori rendellenesség, amely leggyakrabban fertőzés után jelentkezik influenza vagy bárányhimlő és aszpirin szedése. A hiperammonémiát a májenzimek szintjének emelkedése és a tejsavas acidózis kombinálja. A vizsgálat általában feltárja hepatomegalia.

—​ Májbetegség.

Hepatikus encephalopathia A neuropszichiátriai megnyilvánulások szindróma a betegeknél májbetegség, és kialakulásának egyik mechanizmusa állítólag a hiperammonémia. A hepatikus encephalopathiában szenvedő betegek 10% -ánál azonban nincs megemelkedett ammóniaszint. A máj encephalopathia három fő típusba sorolható a kiváltó ok alapján.

1. A típusú hepatikus encephalopathia: éles májelégtelenségvírusos hepatitis, ischaemiás hepatitis és hepatotoxin bevitel okozta. Általában akut hepatikus encephalopathia jelei kísérik, valamint a máj szintetikus diszfunkciója.
2. B típusú hepatikus encephalopathia: Portoszisztémás shunt cirrhosis vagy májbetegség nélkül. Lehet veleszületett (ritka betegség) vagy mesterségesen létrehozott (portális véna trombózissal), és hiperammonémiához vezethet, mivel a vér megkerüli a májat. Ezek az állapotok az encephalopathia jeleit is okozhatják.
3. C típusú hepatikus encephalopathia: cirrhosis és krónikus miatti portális hipertónia hepatitis B vírus vagy C, epeúti atresia, alfa-1-antitripszin hiány, Wilson -kór és cisztás fibrózis.

Az encephalopathia akut módon provokálható veseelégtelenség, emésztőrendszeri vérzés vagy fertőzés.

A felnőttek nem cirrhosisos hiperammonémiájának okai a következők:

1. Hematológiai rendellenességek: myeloma multiplex (a plazmasejtek fokozott aminosav -anyagcserével rendelkeznek) és akut leukémia.
2. Fertőzések: ureáztermelő mikroorganizmusok által okozott fertőzések, mint pl Proteus mirabilis, Escherichia coli és Klebsiella, súlyos hiperammonémiához vezethet a húgyúti születési rendellenességekben szenvedő gyermekeknél és az időseknél Húgyúti fertőzésekvizeletvisszatartáshoz vezet. Ezek a baktériumok az ureáz enzimet használják a karbamid ammóniumionokká történő hidrolizálására, ami a vizelet pH -jának növekedéséhez vezet. Az ammóniumionok lúgos vizeletben lipofil ammóniává alakulnak, és ez a vegyület könnyen szállítható a hólyag körüli vénás plexusba. Ez hiperammonémiához vezethet, amely elég súlyos lehet encephalopathiához vagy kómához.
3. Hirtelen hibák a karbamid ciklusban: Mint korábban említettük, az ornitin -transzkarbamiláz -hiány miatt heterozigóta nők és bizonyos maradék enzimfunkciójú férfiak későbbi életkorban jelenhetnek meg. Stresszes helyzetekben kialakulhatnak a hiperammonémia klinikai tünetei, például fokozott izomkatabolizmus miatt görcsrohamok és éhezés, a teljes parenterális táplálással szállított megnövekedett fehérjeterhelés, gyomor -bélrendszeri vérzés és fertőzések. E hiba későbbi megjelenése meglehetősen gyakori.
4. Gyógyszerek: egyes gyógyszerek hyperammonémiát okozhatnak. A valproinsav hiperammonémiát okoz, mivel gátolja az asztrociták glutamát felvételét. Ez a hatás gyakrabban figyelhető meg olyan betegeknél, akiknél a karbamid -ciklus látens hibája van. A topiramát / valproát által kiváltott hiperammonémiás encephalopathia egyes eseteit jelentették. Egyéb kapcsolódó gyógyszerek közé tartozik a karbamazepin, szalicilátok és szulfadiazin.

Néhány, a fent leírt portoszisztémás shuntos betegnek nincs májbetegsége. Mindazonáltal a B típusú hepatikus encephalopathia kifejezést használják az ilyen rendellenességben szenvedő betegeknél észlelt neuropszichiátriai jellemzők leírására.

Járványtan

A hyperammonemia számos betegség következtében jelentkezik, ezért nehéz pontos adatokat szerezni gyakoriságáról. A karbamid -cikluszavarok becsült előfordulási gyakorisága 250 000 élveszületésből 1 az Egyesült Államokban és 1 440 000 élveszületésből világszerte.

Patofiziológia

Az ammóniát a test különböző szerveiben különböző mechanizmusok révén állítják elő:

1. Kettőspont: a fehérje és a karbamid bakteriális metabolizmusa.
2. Vékonybél: a glutamát bomlása baktériumok által.
3. Vázizom: aminosavak transzaminálása és a purin-nukleotid ciklus.

A karbamid -ciklus zavarai vagy májbetegségek az ammónia szintjének növekedéséhez vezethetnek, amelyet az agyba, a vázizomba és a vesékbe szállítanak elimináció céljából.

- Az ammónia szerepe a neurotoxicitásban.

A pontos mechanizmust, amellyel az ammónia károsítja a központi idegrendszert, nem állapították meg. Felmerült, hogy a neurotranszmitter rendszer különböző változásai felelősek az akut és krónikus hyperammonemia esetén észlelt idegsejtek károsodásáért. Állatkísérletek kimutatták, hogy az akut ammónia -mérgezés in vitro az agy extracelluláris glutamátszintjének növekedéséhez vezet. Ez az N-metil-D-aszpartát (NMDA) receptorok aktiválásához vezet, ami a protein-kináz C foszforilációjának csökkenését okozza, ami a Na / K-ATPáz aktiválásához vezet. Az ATP kimerülése felelős az ammónia toxicitásért, és az akut hiperammonémia görcsrohamának legvalószínűbb oka.

Az akut hiperammonémia másik következménye az agyi ödéma. Ez elsősorban az asztrociták duzzadásának köszönhető, amelyek az egyetlen sejtek, amelyek részt vesznek az agy ammónia méregtelenítésében. Az asztrocita duzzanat javasolt mechanizmusai közé tartozik a víz és a K + anyagcsere megváltozása az asztrocitákban, a p53 tumorszuppresszor fehérje aktiválása, bizonyos vegyületek, köztük a piruvát, a laktát és a glutamin fokozott felszívódása, valamint a ketontestek, glutamát és szabad szőlőcukor. Az agyi ödéma fokozott koponyaűri nyomáshoz vezet, ami az agy sérvéhez vezethet.

A krónikus hiperammonémia két fő kóros elváltozást eredményez, mindkettő fokozott gátló neurotranszmisszióhoz vezet.

1. Az extraszinaptikus glutamát fokozott felhalmozódása a glutamát receptorok elnyomásához vezet. A glutamát-nitrogén-monoxid-cGMP útvonal megváltozása az N-metil-D-aszpartát (NMDA) receptorok jelátvitelének romlásához vezet. Ez hozzájárul a máj encephalopathia kognitív diszfunkciójához.
2. A benzodiazepin receptorok túlzott stimulálása endogén benzodiazepinekkel és neuroszteroidokkal, ami a GABAerg tónus fokozódásához vezet.

Az ammónia növeli a triptofán, aromás aminosav szállítását a vér-agy gáton. Ennek oka az agyban megnövekedett szerotoninszint étvágytalanságáltalában krónikus hiperammonémiában fordul elő.

jelek és tünetek

A hiperammonémia főként neurológiai tünetekkel jár, neurotoxikus hatások miatt. A korai hyperammonemia 24–72 órás csecsemőknél fordul elő. Az újszülöttnél tünetek jelentkeznek, amikor az ammónia szintje 100-150 mikromol / l fölé emelkedik. A család általában nem specifikus tünetekről számol be, beleértve a letargiát, ingerlékenységet és hányást. A szint emelkedésével a baba hiperventillációt és morgást fejleszthet ki, mivel az ammónium -ion stimulálja az agy velőközpontját, amely szabályozza a légzést.

A késői hiperammonémia az élet későbbi szakaszában fordul elő, és több veleszületett és szerzett rendellenességből származik, amint azt fentebb leírtuk. A tünetek közé tartozik az ingerlékenység, fejfájás, hányás, ataxia és enyhébb esetekben járási zavarok. Rohamok, encephalopathia, kóma és akár halál is előfordulhat, ha az ammónia szint meghaladja a 200 mikromol / l -t. Azoknál a betegeknél, akiknél a karbamidciklus enzimek részlegesen megzavaródnak, csak stresszes időszakokban jelentkeznek tünetek, például éhgyomor, terhesség, műtét stb. A tünetek súlyosbodhatnak a megnövekedett fehérjebevitel, székrekedés, agresszív diurézis, opioidhasználat vagy fertőzések, például spontán baktériumok miatt is hashártyagyulladás.

A betegeknél mentális retardáció, viselkedési és pszichiátriai tünetek alakulhatnak ki krónikus hiperammonémiában. Ezt összefüggésbe hozták az agy glutamin szintjével.

Diagnosztika

- Fizikális vizsgálat.

A fizikális vizsgálat eredményei általában nem specifikusak, és magukban foglalják a gyors légzést (tachypnea) és kiszáradás hányás miatt. A neurológiai vizsgálat feltárhatja a koncentráció és a koordináció zavarait, zavaros beszédet, tájékozódási zavarokat és kézremegés. Láthatja a vizsgálat eredményeit is, amelyek az alapbetegségre jellemzőek. Izzadt lábszag jelenhet meg izovaleriás acidémiában, és törékeny haj figyelhető meg L-arginin borostyánkősavhiány esetén.

Az akut és krónikus klinikai megnyilvánulások leírására öt fokú hepatikus encephalopathiát használnak:

• 0 fokozat: szubklinikai vagy minimális hepatikus encephalopathia, a koncentráció, a memória és az értelmi funkciók minimális változása szerint osztályozva.
• 1. fokozat: az alvási szokások megváltozása, a tudatosság hiánya és a koncentráció csökkenése.
• 2. fokozat: letargia, apátia, személyiségváltozások, aszterixis és homályos beszéd.
• 3. fokozat: álmosság, de előfordulhat izgalom, észrevehető zavartság és idő- és térzavar.
• 4. fokozat: kóma. A beteg reagálhat fájdalmas ingerekre, vagy nem.

A cirrhosis miatt máj -encephalopathiában szenvedő betegeknél bizonyos fizikai jelek is megjelenhetnek a májműködési zavar és a portális magas vérnyomás miatt, beleértve sárgaságpuffadás hepatomegalia, a lábak duzzanata, pók nevus, gynecomastia és egy medúza feje.

- Elemzések és vizualizáció.

A normál ammóniaszint életkoronként változik, és magasabb az újszülötteknél, mint az idősebb gyermekeknél vagy felnőtteknél. Újszülötteknél a terhességi és a szülés utáni kor is befolyásolja az ammónia szintjét.

• Egészséges csecsemők: 45 ± 9 μmol / L; a norma felső határa 80-90 μmol / l.
• Koraszülöttek: 71 ± 26 μmol / L, szintre csökken teljes korú babák körülbelül hét nap múlva.
• 1 hónaposnál idősebb gyermekek: kevesebb, mint 50 μmol / l.
• Felnőttek: kevesebb, mint 30 μmol / l.

Az újszülött korban a hiperammonémia nem specifikus jelekkel és tünetekkel jár, ezért fontos vizsgálatokat kell megfontolni annak kizárása érdekében vérmérgezés, agyhártyagyulladás, intrakraniális vérzés és emésztőrendszeri vérzés. A megemelkedett ammóniaszintnek speciális vizsgálatokat kell indítania, beleértve az artériás vér gázszintjét, vércukorszint, laktát és citrullin, aminosavak a plazmában és a vizeletben, ketonok a vizeletben stb. A karbamidciklus -hibák diagnosztizálására elvégezhető további vizsgálatok közé tartoznak a májbiopsziákon vagy a vörösvértesteken végzett specifikus enzimvizsgálatok és a DNS -mutációk.

Hepatikus encephalopathiában szenvedő betegeknél a májfunkciós tesztek, beleértve a májenzimek, a bilirubin és a protrombin idő szintjét, segítenek a szintetikus májfunkció értékelésében. Ha megalapozott klinikai gyanú merül fel, speciális teszteket kell mérlegelni a nem cirrhoticus hiperammonémia mögöttes etiológiájának diagnosztizálásához.

A számítógépes tomográfiával vagy MRI -vel végzett neurokép hasznos lehet a diagnózishoz, bár csak az ammónia agyra gyakorolt ​​hatását mutatja. Hiperammonémiás encephalopathia esetén az MRI korlátozott diffúziót mutat az izolált kéregben és a cinguláris gyrusban. Ezek a változások visszafordíthatók, de sorvadáshoz is vezethetnek. A krónikus májbetegségben szenvedő betegek agyi sorvadása szimmetrikus globus pallidus hiperintenzitással jár. A thalamus, a parietális, az occipitalis, a temporális és a frontális kéreg aszimmetrikus elváltozásait is láthatja. A hiperammonémiához vezető születési rendellenességekkel rendelkező újszülöttek agyi érintett területei közé tartoznak a szigetek hornyai és a lentiformák. Az újszülöttkori érintettség különböző mintáinak egyik oka az lehet, hogy ezek a területek metabolikusabban aktívak. Számos tanulmány kimutatta, hogy a hiperammonémiás stroke megnövekedett súlyossága vagy időtartama nagyobb mértékű rendellenességeket eredményez, amelyek az idegképen láthatók.

Megkülönböztető diagnózis

A hyperammonemia maga is olyan állapot, amely a fentiekben leírt különféle egészségügyi állapotok következménye lehet. Szükséges laboratóriumi és radiológiai vizsgálatokat végezni a központi idegrendszer betegségeinek kizárására, amelyek klinikai megnyilvánulásai hasonlóak a hiperammonémiához. Ilyen például agyhártyagyulladás és vérmérgezés újszülötteknél, valamint agyhártyagyulladásban, agyvelőgyulladás, agydaganatok és az agy pszeudotumorjai felnőtteknél.

Hiperammonémiával több rendellenesség is jelentkezhet, de normál ammóniaszint mellett. A szénhidrát -anyagcsere zavarai nyilvánulnak meg hipoglikémia és hiperurikémia. Ataxia genetikai és biokémiai hibákkal különböző örökletes hibák okozzák, amelyek több szinten befolyásolják a központi idegrendszert. Gyakori a fejlődés késése és a neuronális regresszió. A metil -malonsavas acidémia, az aminosav -anyagcsere örökletes rendellenessége, gyakori megnyilvánulása az encephalopathia és a stroke. Hiperammonémiában szenvedő betegeknél stroke nem látható. A homocisztinuria a metionin -anyagcsere zavara, amely stroke, lencse -ektopia és marfanoid habitus jeleiben nyilvánul meg. A hátsó reverzíbilis encephalopathia szindróma, a diffúz hipoxiás-ischaemiás encephalopathia és a görcsrohamok együtt járhatnak a hiperammonémiához hasonló neuroképes jelek, de más okok miatt fordulnak elő, és általában nem emelkednek ammónia.

Kezelés

Az akut hiperammonémia kezelése az ammóniaszint csökkentésére és a specifikus szövődmények - köztük agyi ödéma és koponyaűri magas vérnyomás - kezelésére irányul. A veleszületett anyagcserezavarok újszülött hiperammonémiához vezethetnek, vagy a hiperammonémia egyidejű epizódjaiként nyilvánulhatnak meg. Ez folyamatos kezelést igényel egy adott etiológiára. A hepatikus encephalopathia kezelése eltér a veleszületett anyagcserezavarok kezelésétől.

- Kezelés az ammóniaszint csökkentésére.

A veleszületett anyagcserezavarban szenvedő újszülötteknél hiperammonémiás kóma alakulhat ki, ami súlyos állapot, amely azonnali figyelmet igényel. Teljesen le kell állítania a fehérje fogyasztását, és glükózoldatokkal kell ellátnia a kalóriákat. Hemodialízis előnyös a peritoneális dialízissel szemben az ammónia gyors eltávolítása érdekében. A folyamatos arteriovenózus vagy vénás hemofiltráció szintén fontolóra vehető. Amint az ammóniaszint csökken, olyan vegyületeket használnak, amelyek a nitrogéntartalmú hulladékot karbamidtól eltérő termékké alakítják. Ezek közé tartozik a nátrium -benzoát és a fenil -acetát intravénás formában. Az arginint intravénásan is be kell adni.

Olyan betegeknél, akiknél a karbamid ciklus rejtett hibái vannak, fokozott stressz esetén, hyperammonemia, és akkor kell kezelni, ha a szint több mint 3 -szor magasabb, mint a csúcs a norma határa. A kalóriákat intravénásan kell adni glükóz oldattal, és a nitrogént fel kell függeszteni. A nátrium -benzoát és a fenil -acetát intravénás beadását meg kell kezdeni. A dialízis csak akkor vehető fontolóra, ha az ammónia szintje nem csökken 8 óra folyamatos kezelés után.

A hepatikus encephalopathia gyógyszeres kezelése az ammóniatermelés csökkentésére irányul a bélben. Az encephalopathia hagyományos első vonalbeli terápiája a nem felszívódó diszacharidok, köztük a laktulóz és a laktit. Ezek a cukrok csökkentik az ammónia termelését és felszívódását a belekben. Ezek azonban nem befolyásolják a halandóságot. A nem felszívódó rifaximin antibiotikumot első vonalbeli terápiaként is használják, és általában nem felszívódó diszacharidokkal együtt adják.

- A szövődmények kezelése.

Az agyi ödéma miatt megnövekedett koponyaűri nyomás kezelésére a hipertóniás oldatot részesítik előnyben a mannit helyett. A propofol szedáció és a hiperosmoláris gyógyszerek alkalmazása hatékonynak tekinthető a kezelésben fulmináns májelégtelenség miatti hiperammonémia, ami agyi ödéma kialakulásához és fokozódásához vezet koponyaűri nyomás. Kortikoszteroidok negatív nitrogén -egyensúlyt okoznak, ezért kerülni kell őket, ha az újszülött hiperammonémiájában megnövekedett koponyaűri nyomás kezelését végzik. A valproinsavat nem szabad hiperammonémiával járó görcsök kezelésére használni.

- Táplálkozás.

Logikus feltételezni, hogy hiperammonémiában szenvedő betegeknél korlátozni kell a fehérjebevitelt. A fehérje korlátozása nem ajánlott, különösen krónikus májbetegségben szenvedő betegeknél, mivel ezek már kimerültek, és az általános egyetértés az, hogy folytatni kell a normál fehérjebevitelt. Számos vegyület szerepet játszhat az ammóniaszint csökkentésében, és hozzáadható az étrendhez. Az L-karnitin alkalmazható a rohamok gyakoriságának csökkentésére karbamid ciklusban szenvedő betegeknél. Az L-ornitin-L-aszpartát előnyös lehet a máj encephalopathiában, mivel fokozza az izom ammónia metabolizmusát. Arginint kell hozzáadni a karbamid ciklusban szenvedő betegek étrendjéhez, mivel esszenciális aminosavvá válik.

Előrejelzés

A prognózis az alapállapottól függ, amely felelős az ammóniaszint emelkedéséért. A karbamid ciklus hibái esetében a 11 éves túlélési arány 35%, illetve 87% volt a korai és a késői hyperammonemiás betegeknél egy amerikai vizsgálatban. Súlyos hepatikus encephalopathiában szenvedő betegeknél a túlélés valószínűsége 1 és 3 éves követés után 42%, illetve 23% volt.

Szövődmények

Az ammónia, egy erős neurotoxin szintjének emelkedése életveszélyes szövődményekhez vezethet a központi idegrendszer károsodása miatt, beleértve az agyi ödémát, a megnövekedett koponyaűri nyomást, az agy sérvét és kinek. Az ozmotikus demielinizációs szindróma a hiperammonémia kezelésének lehetséges szövődménye ornitin -transzkarbamiláz -hiányban szenvedő betegeknél.