Sindrom Dravet: apa itu, gejala, etiologi, prognosis

Apa itu sindrom Dravet?

Sindrom Dravet (SD) adalah bentuk yang parah epilepsiditandai dengan kejang yang sering dan berkepanjangan, sering disebabkan oleh suhu tubuh yang tinggi (hipertermia), keterlambatan perkembangan, gangguan bicara, ataksia, hipotensi, gangguan tidur dan masalah lainnya dengan kesehatan. Diabetes mellitus diyakini berada di ujung parah dari spektrum gangguan yang terkait dengan perubahan (mutasi) pada gen saluran ion natrium. Saluran ion natrium adalah struktur berpori yang terjaga keamanannya di membran sel, mengatur pergerakan ion natrium masuk dan keluar sel, membantu menyebarkan sinyal listrik sepanjang neuron. Saluran ion natrium adalah komponen penting dari setiap jaringan yang membutuhkan sinyal listrik, termasuk otak dan jantung.

Lebih dari 80% pasien dengan sindrom Dravet memiliki mutasi pada gen SCN1Atapi tidak semua mutasi

SCN1A menyebabkan sindrom Dravet. SD dianggap ensefalopati epilepsi atau gangguan kejang. Diabetes mellitus muncul selama tahun pertama kehidupan pada anak yang sehat, biasanya dengan kejang tonik klonik atau hemiklonik umum yang sering berlangsung (> 5 menit). Status epileptikus atau kejang yang berlangsung lebih dari 5 menit, dan kadang-kadang 30 menit atau lebih, sering terjadi, terutama pada tahun-tahun awal, dan memerlukan perhatian medis segera. Jenis kejang tambahan, termasuk kejang mioklonik, atipikal, dan parsial kompleks, muncul sebelum usia 5 tahun

EEG, pencitraan, dan perkembangan biasanya normal pada awalnya, tetapi EEG abnormal dan keterlambatan perkembangan sering muncul pada usia 2 dan 3 tahun. Keterlambatan dapat berkisar dari ringan (jarang) hingga sedang/berat (umum), dan sebagian besar pasien dewasa memerlukan pengasuh.

Inkonsistensi (ataksia) dan tonus otot yang rendah (hipotensi) sering muncul pada tahun-tahun awal dan tetap menjadi karakteristik sindrom sepanjang hidup. Gaya berjalan dapat memburuk dari waktu ke waktu, menyebabkan penurunan mobilitas selama masa remaja. Keterlambatan bicara sering terlihat sebelum usia 2 tahun. Terapi fisik, okupasi, dan wicara direkomendasikan. Ciri-ciri umum lainnya dan masalah kesehatan termasuk masalah perilaku, masalah pertumbuhan dan gizi, dan juga gangguan pada sistem saraf otonom, yang mengatur hal-hal seperti suhu tubuh dan berkeringat.

Mortalitas lebih tinggi pada sindrom Dravet daripada populasi umum pasien epilepsi. Perkiraan kematian berkisar antara 15% hingga 20% di masa dewasa. Sindrom kematian mendadak pada epilepsi (SEDS) adalah penyebab kematian paling umum dan biasanya terjadi saat tidur. Penyebab kematian terbanyak kedua adalah status epileptikus (status epileptikus) dan komplikasi status epileptikus.

Negara bagian lain yang diduga hadir dalam spektrum gangguan, terkait gen SCN1A, termasuk (dalam urutan keparahan):

• Kejang demam (FS);
• Kejang demam plus (FS+);
• Epilepsi umum dengan kejang demam plus (GEFS +);
• Epilepsi masa kanak-kanak yang tidak dapat ditoleransi dengan kejang tonik klonik umum (NDE-GTKP);
• Sindrom Dravet (DM).

Tanda dan gejala

Usia rata-rata saat onset kejang adalah 5,2 bulan, dengan kisaran 1 hingga 18 bulan, tetapi paling sering hingga 12 bulan. Serangan pertama sering berlangsung, dengan perubahan tonik klonik umum atau semi-klonik, dan mungkin berhubungan dengan demam. Kejang pendek juga bisa terjadi. Hipertermia atau kepanasan adalah pemicu umum pada diabetes, dan pasien menunjukkan peningkatan kepekaan terhadap mandi air hangat, demam, pengerahan tenaga, dan bentuk peningkatan lainnya suhu.

Kejang mioklonik, ketika terjadi, biasanya terlihat pada usia 2 tahun, tetapi tidak diperlukan untuk diagnosis. Kejang fokus tanpa status kejang dengan gangguan kesadaran dan serangan atipikal biasanya terjadi setelah 2 tahun. Kejang absen yang khas dan kejang epilepsi jarang terjadi. EEG awal, CT, MRI, dan pungsi lumbal seringkali normal, meskipun perlambatan latar belakang mungkin terlihat jika dilakukan setelah serangan. EEG berikutnya dapat menunjukkan deselerasi difus dan/atau guncangan umum sementara gambar lainnya tetap normal. MRI mungkin menunjukkan atrofi umum ringan atau sklerosis hipokampus di kemudian hari. Perkembangan biasanya terjadi selama tahun pertama, tetapi keterlambatan sering muncul pada tahun ke-2 dan ke-3 kehidupan dan biasanya muncul antara usia 18-60 bulan.

Pada anak yang lebih besar dan orang dewasa, kejang tetap ada, meskipun status epileptikus menjadi lebih jarang dari waktu ke waktu. Jelas:

• keterlambatan perkembangan;
• gangguan bicara;
• hipotensi;
• Kurang koordinasi;
• mobilitas terganggu.

Setiap pasien dengan riwayat klinis yang menunjukkan diabetes harus diuji secara genetik untuk: SCN1A dan / atau gen lain yang terkait dengan epilepsi. Adanya mutasi SCN1A dapat membantu memastikan diagnosis, tetapi adanya mutasi saja tidak cukup untuk membuat diagnosis, dan tidak adanya mutasi tidak menyingkirkan diagnosis. Sebagian besar ahli percaya bahwa seorang anak dengan dua atau lebih tonik umum berkepanjangan kejang klonik atau hemiklonik dengan atau tanpa demam, genetik, pengujian.

Penyebab (etiologi)

Sindrom Dravet dikaitkan dengan mutasi pada gen SCN1A pada 80-90% kasus. Peningkatan pengujian genetik, termasuk duplikasi, penghapusan dan identifikasi mosaikisme, terus meningkatkan persentase ini. Missense (40%), omong kosong (20%), frame shifting (20%), duplikasi / penghapusan (7%), dan mutasi situs splice (10%) dikaitkan dengan sindrom Dravet.

Manifestasi yang lebih mudah (fenotipe) dari kondisi yang terkait dengan SCN1Alebih mungkin dikaitkan dengan mutasi yang salah, tetapi baik jenis mutasi maupun lokasi pada gen tidak konsisten dengan keparahan klinis diabetes.

90% mutasi tampaknya baru bagi anak dan tidak diwariskan dari orang tua. Dalam kasus mutasi bawaan yang terdokumentasi SCN1A orang tua memiliki lebih banyak mudah bentuk epilepsi atau gejala neurologis tidak ada, sedangkan anak menderita diabetes melitus. Pengujian lanjutan menemukan mutasi mosaik pada orang tua yang sebelumnya dites negatif untuk SCN1A mutasi. Mosaisme adalah suatu kondisi di mana beberapa sel pada seseorang secara genetik berbeda dari sel lain pada orang tersebut. Ini dapat terjadi segera setelah pembuahan, ketika satu sel dalam sekelompok sel mengalami mutasi spontan. Hanya sel-sel yang berasal dari sel yang bermutasi ini yang akan membawa mutasi: sel-sel non-mutan akan menghasilkan sel-sel sehat, dan dengan demikian individu yang berkembang mungkin memiliki struktur yang sedikit berbeda dalam sel.

Risiko kekambuhan adalah 50% pada keluarga dengan mutasi bawaan SCN1A. Karena deteksi mosaikisme dan kemungkinan mutasi pada sel telur atau sperma (mutasi garis germinal), risiko kekambuhan bahkan untuk mutasi yang tampaknya baru meningkat dibandingkan dengan populasi normal, dan oleh karena itu faktor genetik penyuluhan.

Gen lain yang terkait dengan diabetes, termasuk SCN2A, SCN8A, GABRA1, GABARG2, PCDH19, STXBP1 dan SCN1B, tetapi gambaran klinis dalam kasus ini seringkali agak atipikal untuk sindrom tersebut.

Populasi yang terkena dampak

Sindrom Dravet mempengaruhi sekitar 1 dari 15.700 orang, atau 0,0064% dari populasi. Sekitar 80-90% dari mereka, atau 1: 20.900 orang, mengalami mutasi keduanya SCN1Adan diagnosis klinis diabetes. Ini menyumbang sekitar 0,17% dari semua epilepsi.

Gangguan terkait

Pasien dengan sindrom Dravet mungkin salah didiagnosis dengan epilepsi atonik mioklonik, sindrom Lennox-Gastaut, epilepsi mioklonik pada bayi, epilepsi genetik dengan kejang demam plus, kejang demam atipikal, dan gangguan mitokondria.

Selain itu, beberapa anak mungkin didiagnosis dengan epilepsi fokal. Sebaliknya, pada pasien dengan epilepsi atonik mioklonik, epilepsi mioklonik pada masa bayi dan terkait PCDH19 epilepsi mungkin salah didiagnosis dengan sindrom Dravet.

Sebuah studi yang cermat tentang riwayat medis dan perkembangan karakteristik sindrom Dravet penting untuk diagnosis banding.

Beberapa gen termasuk SCN2A, SCN8A, GABRA1, GABARG2, STXBP1, PCDH19 dan SCN1Btelah dilaporkan pada pasien diabetes yang memberi negatif untuk mutasi SCN1A. Namun, gambaran klinis pada sebagian besar kasus ini tidak khas untuk diabetes mellitus.

Diagnostik

Sindrom Dravet adalah diagnosis klinis. Presentasi adalah karakteristik yang unik dan, menurut konsensus ahli saraf Amerika Utara dengan pengalaman dengan diabetes pada tahun 2017, meliputi:

• Onset khas 1 sampai 18 bulan, paling sering <12 bulan, dengan rata-rata 5,2.
• Kejang tonik-klonik atau hemikonvulsif umum yang berulang sering berlangsung lama tetapi mungkin berumur pendek.
• Kejang mioklonik onset pada usia 2 tahun, disertai dengan status aliran, kejang fokal dengan gangguan kesadaran, dan kejang atipikal absen.
• Hipertermia menyebabkan kejang pada kebanyakan pasien (karena penyakit, vaksinasi, mandi air hangat, olahraga, dll). Faktor lain mungkin termasuk fitur visual atau fotosensitifitas, asupan makanan dan buang air besar.
• Perkembangan normal, pemeriksaan neurologis, MRI, dan hasil EEG normal atau nonspesifik di awal.

Pada anak yang lebih besar dan orang dewasa:

• Kejang persisten yang mungkin atau mungkin tidak berlanjut. Status epileptikus menjadi kurang umum dari waktu ke waktu dan mungkin tidak muncul di masa dewasa.
• Hipertermia sebagai pemicu serangan dapat menurun seiring bertambahnya usia pasien.
• Eksaserbasi kejang dengan penggunaan saluran natrium.
• Cacat intelektual memanifestasikan dirinya dalam 18-60 bulan.
• Gaya berjalan berjongkok, hipotensi, gangguan koordinasi gerakan dan gangguan ketangkasan.
• MRI mungkin normal atau menunjukkan atrofi umum ringan dan/atau sklerosis hipokampus.
• EEG dapat menunjukkan perlambatan latar belakang difus dengan pelepasan multifokal dan / atau interventrikular umum.

Perawatan standar

Meskipun tidak ada obat untuk sindrom Dravet, ada perawatan untuk mengurangi kejang. Obat kejang lini pertama termasuk clobazam dan asam valproat. Perawatan lini kedua termasuk Diakomite, Topiramate, dan diet ketogenik. Perawatan lini ketiga termasuk Clonazepam, Levetiracetam, Zonisamide, Ethosuximide, dan stimulan saraf vagus.

Pada tahun 2018, Epidiolex disetujui untuk pengobatan kejang yang terkait dengan sindrom Dravet pada pasien berusia dua tahun ke atas. Ini adalah FDA pertama yang disetujui untuk pengobatan sindrom Dravet.

Juga pada tahun 2018, Diakomite disetujui untuk pengobatan kejang yang terkait dengan sindrom Dravet pada pasien berusia dua tahun atau lebih yang juga menggunakan clobazam. Diakomite diproduksi oleh Biocodex.

Obat-obatan itu TIDAK MENGIKUTI gunakan untuk diabetes, termasuk penghambat saluran natrium seperti carbamazepine (tegretol), oxcarbazepine (trileptal), lamotrigine (lamictal), vigabatrin (sabril), rufinamide (banzel), fenitoin (dilantin), fosfenistin) sefosfenitin. Catatan, bahwa fenitoin dan fosfenitoin harus dihindari sebagai obat harian, tetapi efektivitasnya dalam pengobatan darurat status epileptikus tidak jelas.

Status epileptikus adalah umum pada pasien dengan diabetes, dan pengasuh harus dilatih dalam pengobatan rumahan untuk mengontrol kejang jangka panjang. Diazepam rektal dan midazolam bukal (oral) atau intranasal (nasal) sering digunakan.

Ramalan

Seiring bertambahnya usia anak-anak dengan sindrom Dravet, fungsi kognitif mereka menjadi stabil. Tingkat keterbelakangan mental berkisar dari ringan hingga berat, tetapi kebanyakan remaja dan orang dewasa dengan sindrom Dravet bergantung pada pengasuh mereka. Kelainan gaya berjalan tampaknya memburuk selama masa remaja. Kejang cenderung menurun dalam jumlah dan durasi seiring bertambahnya usia. Orang dengan sindrom Dravet memiliki risiko kematian mendadak yang lebih tinggi daripada populasi umum, tetapi risiko ini masih rendah.