Penyakit Gaucher: apa itu, penyebab, gejala, pengobatan, prognosis

Apa itu penyakit Gaucher?

penyakit Gaucher (sphingolipidosis) Merupakan kelainan metabolisme herediter yang langka dimana defisiensi enzim glukoserebrosidase menyebabkan akumulasi sejumlah lemak (lipid) tertentu yang berbahaya, khususnya glikolipid glukoserebrosida, di seluruh tubuh, terutama di tulang otak, limpa dan hati.

Gejala dan tanda fisik yang terkait dengan penyakit Gaucher sangat bervariasi dari pasien ke pasien. Beberapa orang memiliki sedikit atau tanpa gejala; lain mungkin memiliki komplikasi serius. Manifestasi umum dari penyakit ini termasuk pembesaran hati dan/atau limpa yang tidak normal (hepatosplenomegali), sel darah merah yang bersirkulasi rendah (anemia), trombosit rendah (trombositopenia), dan tulang anomali. Trombosit adalah sel darah yang membantu pembekuan darah, dan pasien dengan trombositopenia mungkin mengalami masalah pendarahan.

Ada tiga bentuk utama penyakit Gaucher, yang ditandai dengan tidak adanya atau ada dan tingkat komplikasi neurologis. Ketiga bentuk penyakit ini diturunkan secara resesif autosomal.

Penyakit Gaucher diklasifikasikan sebagai: penyakit penyimpanan lisosom (LBN). Lisosom adalah unit pencernaan utama dalam sel. Enzim dalam lisosom memecah atau "mencerna" nutrisi, termasuk beberapa karbohidrat kompleks dan lemak. Pada penyakit Gaucher, gula (glukosa) tertentu yang mengandung lemak yang dikenal sebagai glikolipid menumpuk secara tidak normal di dalam tubuh karena kekurangan enzim, glukoserebrosidase. Akumulasi lipid ini menghasilkan berbagai gejala atau tanda fisik yang berhubungan dengan penyakit penyimpanan lisosom. Penyakit Gaucher adalah jenis gangguan penyimpanan lisosom kedua yang paling umum (Penyakit Fabry adalah LBN yang paling umum).

Tanda dan gejala

Para peneliti telah mengidentifikasi tiga bentuk penyakit Gaucher yang berbeda, dipisahkan oleh tidak adanya (tipe 1) atau adanya dan derajat (tipe 2 atau tipe 3) komplikasi neurologis. Bentuk tambahan penyakit Gaucher termasuk bentuk perinatal dan bentuk kardiovaskular. Gejala spesifik yang ada pada orang dengan penyakit ini sangat bervariasi. Beberapa pasien memiliki sedikit gejala, beberapa tidak memiliki gejala (pembawa asimtomatik); yang lain memiliki komplikasi kronis dan terkadang parah.

Penyakit Gaucher tipe 1 juga dikenal sebagai non-neuropatik karena tidak mempengaruhi sistem saraf pusat (otak dan sumsum tulang belakang). Penyakit Gaucher tipe 1 adalah bentuk penyakit yang paling umum. Kebanyakan orang dengan penyakit tipe 1 mengalami memar ringan karena rendahnya tingkat sel pembekuan darah yang dikenal sebagai trombosit.trombositopenia), kelelahan kronis karena rendahnya tingkat sel darah merah yang bersirkulasi (anemia) dan pembesaran hati dan/atau limpa yang tidak normal (hepatosplenomegali). Orang yang terkena mungkin juga kekurangan suplai darah ke berbagai tulang di tubuh, yang mengakibatkan: nyeri tulang tumpul atau intens, degenerasi dan deformasi tulang yang terkena, penipisan dan pelemahan tulang (osteoporosis). Kelainan tulang seperti itu menyebabkan peningkatan kerentanan terhadap patah tulang.

Penyakit Gaucher tipe 2, juga dikenal sebagai penyakit Gaucher neuronopatik akut, terjadi pada bayi baru lahir dan bayi dan ditandai dengan komplikasi neurologis karena akumulasi abnormal glukoserebrosida di otak. Pembesaran limpa (splenomegali) seringkali merupakan gejala pertama dan dapat muncul sebelum usia 6 bulan. Pembesaran hati (hepatomegali) tidak selalu jelas. Anak-anak yang terkena mungkin kehilangan keterampilan motorik yang diperoleh sebelumnya dan menunjukkan tonus otot yang rendah (hipotensi), kejang otot yang tidak disengaja (spastisitas) yang menyebabkan gerakan tangan yang lambat dan kaku dan kaki juling. Selain itu, anak-anak yang terkena mungkin mengalami:

• kesulitan menelan (disfagia), yang dapat menyebabkan kesulitan makan;
• posisi atau tekukan leher yang tidak tepat (retrofleksi);
• ketidakmampuan untuk menambah berat badan dan tumbuh pada tingkat yang diharapkan (ketidakmampuan untuk berkembang);
• mengi pernapasan bising (pernapasan stridor) karena kontraksi otot alat vokal (kejang laring).

Anemia dan trombositopenia juga dapat terjadi.

Penyakit tipe 2 sering berkembang menjadi komplikasi yang mengancam jiwa seperti sindrom gangguan pernapasan pada bayi baru lahir atau aspirasi radang paru-paru. Bayi baru lahir yang sakit parah mungkin mengalami kelainan kulit dan edema umum, dengan kematian dalam beberapa minggu pertama kehidupan. Untuk beberapa anak dengan penyakit Gaucher tipe 2, harapan hidup berkurang secara signifikan, dengan kematian biasanya terjadi antara usia 1 dan 3 tahun.

Penyakit Gaucher tipe 3Juga dikenal sebagai Penyakit Gaucher Neuronopathic Kronis, itu terjadi selama dekade pertama kehidupan. Selain kelainan darah dan tulang yang dibahas di atas, orang sakit berkembang komplikasi neurologis yang berkembang dan berkembang lebih lambat daripada dengan gangguan Tipe. Komplikasi neurologis terkait meliputi:

• kemunduran mental;
• ketidakmampuan untuk mengoordinasikan gerakan sukarela (ataksia);
• pendek, mirip dengan terkejut kram otot di lengan, kaki, atau seluruh tubuh (kejang mioklonik).

Beberapa orang dengan penyakit tipe 3 mungkin mengalami kesulitan menggerakkan mata mereka dari sisi ke sisi (kelumpuhan tatapan horizontal). Pasien dengan penyakit tipe 3 mungkin juga mengalami kelumpuhan tatapan vertikal, yang biasanya terjadi lebih lambat daripada tatapan horizontal. Sebagian besar pasien juga berkembang penyakit paru-paru (penyakit paru interstisial). Pasien dengan gangguan tipe 3 mungkin memiliki variabilitas yang luas dalam presentasi dan perjalanan klinis. Beberapa pasien yang sakit dapat hidup sampai remaja atau 20 tahun, sementara yang lain hidup lebih lama (30-40 tahun). Ketika kesulitan meningkat, orang mungkin memerlukan bantuan untuk tugas sehari-hari (seperti makan, mandi, dan berkeliling).

Bentuk mematikan perinatal atau penyakit Gaucher janin / baru lahir terjadi pada kurang dari 5% pasien. Jenis ini sangat parah dan berhubungan dengan kematian sebelum usia 3 bulan atau bahkan dalam kandungan. Janin/bayi baru lahir dapat mengalami edema kulit yang luas yang mengakibatkan akumulasi cairan di paru-paru, jantung atau di bawah kulit. Gejala lain termasuk pendarahan di dalam tengkorak (perdarahan intrakranial), pengelupasan kulit (nebulous ichthyosiform erythrodema) dengan penampilan kemerahan dan fiksasi sendi dalam posisi bengkok (arthrogryposis multipel bawaan).

Bentuk kardiovaskular ditandai dengan kerusakan sistem saraf pusat, misalnya, dengan kesulitan memulai gerakan mata ke arah yang diinginkan (apraksia okulomotor). Gejala lain termasuk kalsifikasi katup mitral dan aorta, kekeruhan kornea, dan splenomegali ringan. Deposit kalsium di jantung dapat mengurangi aliran darah ke katup ini dan meningkatkan tekanan darah. Oftalmoplegia supernuklear juga dapat terjadi, yang menyebabkan masalah dengan keseimbangan, berjalan, dan berpikir. Komplikasi terkait jantung dan masalah neurologis terkait menyebabkan berkurangnya harapan hidup.

Penyebab

Penyakit ini disebabkan oleh perubahan (mutasi) pada gen GBA.

Ketiga bentuk penyakit Gaucher diturunkan secara resesif autosomal. Ciri-ciri manusia, termasuk penyakit genetik klasik, adalah produk interaksi dua gen, satu dari ayah dan yang lainnya dari ibu.

Kelainan genetik resesif terjadi ketika seseorang mewarisi gen abnormal dari setiap orang tua. Jika seseorang menerima dari setiap orang tua satu gen normal dan satu gen abnormal untuk penyakit tersebut, orang tersebut akan menjadi pembawa kelainan, tetapi biasanya tanpa gejala. Risiko bahwa kedua orang tua pembawa keduanya akan mewariskan gen abnormal dan oleh karena itu menginfeksi bayi adalah 25% pada setiap kehamilan. Risiko memiliki anak yang akan menjadi pembawa, seperti orang tua, adalah 50% pada setiap kehamilan. Peluang seorang anak menerima gen normal dari kedua orang tuanya adalah 25%. Risikonya sama untuk pria dan wanita.

Populasi yang terkena dampak

Semua bentuk penyakit Gaucher mempengaruhi pria dan wanita dalam jumlah yang sama. Penyakit tipe 1 adalah tipe yang paling umum, terhitung lebih dari 90 persen kasus Kaukasia. Pada orang dengan gangguan tipe 1, gejala biasanya muncul selama masa remaja, tetapi usia onset berkisar dari masa kanak-kanak hingga dewasa. Usia timbulnya penyakit Gaucher tipe 2 adalah anak usia dini. Usia timbulnya penyakit Gaucher tipe 3 bervariasi, tetapi gangguan biasanya dimulai pada masa kanak-kanak atau remaja. Insiden bentuk neuropatik penyakit Gaucher, yaitu proporsi kasus tersebut, lebih tinggi di antara ras non-Kaukasia.

Ada sekitar 6.000 orang dengan penyakit Gaucher di Amerika Serikat. Itu tidak dikenal di Rusia. Kelainan tersebut merupakan kelainan genetik yang paling umum pada orang Yahudi Ashkenazi, di mana insidennya dapat mencapai 1 dari 450 kelahiran. Tidak ada prevalensi etnis yang terkait dengan penyakit Gaucher tipe 2 atau 3. Namun, ada subtipe penyakit Gaucher tipe 3 yang lebih umum di wilayah Norrbotten di Swedia (penyakit Norrbotten). Perkiraan prevalensi pada populasi Swedia di Norrbotten adalah 1 dari 50.000.

Diagnostik

Diagnosis penyakit Gaucher harus dipertimbangkan pada orang dengan anemia yang tidak dapat dijelaskan dan memar ringan, terutama jika mereka mengalami pembesaran limpa dan hati dan patah tulang. Diagnosis penyakit ini dapat dipastikan dengan evaluasi klinis yang cermat dan berbagai tes khusus, khususnya tes (misalnya, tes enzim). analisis) yang mengukur aktivitas asam beta-glukosidase dalam leukosit atau sel kulit (fibroblas) dan analisis genetik (DNA) dari cacat gen penyebab (mutasi). Catatan: tes enzim tidak dapat secara andal mendeteksi pembawa.

Uji Uji Enzim Merupakan alat standar yang digunakan oleh dokter untuk mendiagnosis seseorang yang diyakini menderita penyakit Gaucher, karena pasien ini biasanya memiliki aktivitas enzim glukoserebrosidase yang rendah. Jika hasilnya sedikit rendah, maka dokter harus merujuk orang tersebut untuk pengujian genetik untuk mutasi pada gen. GBA. Pengujian genetik dilakukan melalui darah atau air liur. Identifikasi dua cacat gen penyebab dalam kombinasi dengan hasil tes enzim menegaskan diagnosis penyakit. Individu dengan hanya satu cacat gen mungkin pembawa atau, jika mereka memiliki beta-glukosidase rendah, dapat dipengaruhi oleh cacat gen kedua (mutasi) yang belum terdeteksi. Dalam situasi ini, pasien dapat dirujuk ke spesialis genetik yang sesuai. Analisis DNA mengidentifikasi orang yang membawa mutasi pada gen GBAyang dapat mewariskan mutasi tersebut kepada anak-anak.

Diagnosis prenatal penyakit Gaucher dimungkinkan jika mutasi gen yang diketahui ada dalam keluarga GBA. Pengujian dapat dilakukan dengan amniosentesis atau chorionic villus sampling (CVS), tetapi ini jarang terjadi kecuali ada riwayat keluarga dengan penyakit Gaucher tipe 2. Selama amniosentesis, sampel cairan yang mengelilingi janin (cairan ketuban) dikeluarkan dan dianalisis, sedangkan CVS melibatkan pengambilan sampel jaringan dari sebagian plasenta. Diagnosis prenatal dapat mengkonfirmasi diagnosis pasti penyakit, tetapi tidak menentukan jenisnya.

Perawatan standar

Tujuan utama dari terapi adalah untuk meningkatkan kualitas hidup pasien dengan memungkinkan mereka untuk melakukan rutinitas sehari-hari mereka yang biasa. aktivitas, seperti bekerja tanpa merasa terlalu lelah atau berjalan normal tanpa rasa sakit sendi. Tujuan lainnya termasuk mencegah komplikasi parah seperti mengurangi kepadatan tulang hingga penipisan, melemahkan tulang (osteoporosis) dan patah tulang kecil atau sesak napas karena penurunan fungsi paru. Menormalkan pertumbuhan anak untuk mencapai pertumbuhan normal juga dapat menjadi tujuan terapi selama beberapa tahun pengobatan dan untuk mencapai masa pubertas yang normal.

Perawatan bersifat individual untuk setiap pasien, tergantung pada jenis penyakitnya. Penyakit Gaucher tipe 1 dianggap dapat disembuhkan dan ringan karena tidak melibatkan gejala neurologis karena otak tidak terpengaruh. Tipe 2 tidak dianggap dapat disembuhkan saat ini karena kerusakan otak yang cepat dan ireversibel selama masa bayi. Tipe 3 masih termasuk kerusakan neurologis, tetapi gejala ini berkembang lebih lambat daripada Tipe 2. Ada terapi obat yang disetujui FDA saat ini yang mencakup terapi penggantian enzim (ERT) dan terapi restoratif substrat (SVT).

Terapi penggantian enzim (ERT) terbukti efektif untuk pasien dengan patologi tipe 1. Dalam studi ERT, anemia dan jumlah trombosit yang rendah membaik, pembesaran hati dan limpa berkurang secara signifikan, dan parameter kerangka meningkat. Manifestasi sistemik ini juga membaik pada individu dengan penyakit Gaucher tipe 2 dan 3 yang menjalani ERT. Namun, ERT tidak efektif dalam mengobati beberapa gejala neurologis yang terkait dengan penyakit Gaucher tipe 2 dan 3.

ERT diberikan setiap 2 minggu dengan infus intravena atau di pusat infus, Pusat Penyakit Gaucher Nasional, atau di rumah dengan bantuan anggota keluarga / teman atau perawat di perawatan rumah. Tiga obat ERT yang disetujui FDA saat ini termasuk imiglucerase (Cerezyme), velaglucerase alfa (Vpriv), dan taliglucerase (Eliso).

Injeksi obat yatim piatu dengan allucerase (Ceredase) yang berasal dari plasenta telah disetujui Oleh Food and Drug Administration (FDA) AS pada tahun 1991 untuk pengobatan penyakit Gaucher tipe pertama. Ini adalah ERT pertama yang efektif untuk pengobatan penyakit tipe 1.

Bentuk sintetis dari obat ini, imiglucerase (Cerezyme), telah disetujui pada tahun 1994. Untuk mendapatkan Cerezyme, digunakan teknologi DNA rekombinan atau rekayasa genetika. Ini merupakan langkah penting dalam mengatasi keterbatasan ketersediaan Ceredase, yang diperoleh dari plasenta manusia. Akibatnya, Ceredase ditarik dari pasar karena produksi obat serupa tanpa masalah bioavailabilitas dari sel yang diturunkan dari manusia. Cerezyme, diproduksi oleh Genzyme, menggantikan glukoserebrosidase enzim lisosom manusia, yang tidak ada pada orang dengan penyakit Gaucher.

Obat glukoserebrosidase lain yang disetujui FDA yang disebut velaglucerase alpha (nama dagang Vpriv), berasal dari garis sel manusia yang berkelanjutan, diproduksi oleh Shire.

Eliso (juga dikenal sebagai taliglucerase alpha) dari Pfizer Inc. dilisensikan oleh Protalix BioTherapeutics Inc., telah disetujui oleh FDA pada tahun 2012 untuk pengobatan penyakit Gaucher tipe 1. Eliso adalah terapi penggantian enzim jangka panjang suntik yang harus diberikan oleh profesional kesehatan setiap dua minggu. Ini menggunakan sel wortel rekayasa genetika untuk menggantikan glukoserebrosidase.

Terapi substrat-restoratif juga dapat digunakan pada kelompok pasien tertentu. Ia bekerja secara berbeda dari ERT, menghalangi produksi glukoserebrosida (zat lemak) dengan menghambat enzim glukosilceramida sintase. Mereka datang dalam tablet / kapsul dan diminum setiap hari. SVT tidak boleh digunakan pada anak-anak dan remaja, wanita hamil atau menyusui, pasien lanjut usia, dan orang dengan penyakit parah penyakit ginjal atau hati. Dua obat yang disetujui FDA saat ini termasuk Eliglustat dan Miglustat.

Pada tahun 2014, Eliglustat Genzyme disetujui oleh FDA untuk pengobatan jangka panjang pasien dewasa dengan penyakit tipe 1.

Pada tahun 2003, Administrasi Makanan dan Obat AS menyetujui terapi oral dengan Miglustat untuk pengobatan orang dewasa pasien dengan penyakit Gaucher ringan hingga sedang 1 yang tidak dapat memperoleh manfaat dari terapi penggantian enzim karena alergi, hipersensitivitas, dll ...

Ramalan

Prognosis untuk tipe 1 baik. Pada tipe 2, kematian biasanya terjadi sebelum usia 2 tahun. Tanpa perawatan khusus, tipe 3 berkembang menjadi kematian selama beberapa tahun.