Homocystinuria: apa itu, gejala, pengobatan, prognosis

Apa itu homosistinuria?

Homosistinuria adalah gangguan metabolisme langka yang ditandai dengan kelebihan senyawa homosistin dalam urin. Kondisi ini dapat disebabkan oleh defisiensi salah satu dari beberapa enzim yang terlibat dalam konversi esensial asam amino metionin menjadi asam amino lain (sistein), atau, yang lebih jarang, dengan mengganggu konversi senyawa homosistein menjadi metionin. Enzim adalah protein yang mempercepat laju reaksi kimia dalam tubuh. Asam amino tertentu, yang merupakan bahan kimia penyusun protein, sangat penting untuk pertumbuhan dan perkembangan yang tepat. Dalam kebanyakan kasus, homocystinuria disebabkan oleh penurunan aktivitas enzim yang dikenal sebagai cystathionine beta synthase (CBS).

Bayi yang mengalami homocystinuria karena defisiensi CBS mungkin tidak tumbuh atau bertambah berat badan pada tingkat yang diharapkan dan mungkin mengalami keterlambatan perkembangan. Pada usia sekitar tiga tahun, gejala dan tanda tambahan yang lebih spesifik mungkin muncul. Ini mungkin termasuk dislokasi parsial (subluksasi) lensa mata, terkait "tremor" (iridodonesis) dari area berwarna mata (iris), parah

lamur dan gangguan mata lainnya.

Meskipun kecerdasan mungkin normal dalam beberapa kasus, banyak anak mungkin menderita keterbelakangan mental progresif. Selain itu, beberapa orang mungkin mengalami gangguan mental dan/atau episode aktivitas listrik yang tidak terkendali di otak (epilepsi). Pasien juga cenderung kurus dan tinggi luar biasa; jari tangan dan kaki panjang dan ramping (arachnodactyly); dan lengan dan kaki memanjang (penampilan "Marfanoid"). Selain itu, korban mungkin berisiko mengalami pembekuan darah, yang dapat tersangkut di pembuluh darah besar dan kecil tertentu, yang dapat menyebabkan komplikasi yang mengancam jiwa.

Homocystinuria karena defisiensi CSB diturunkan secara resesif autosomal. Gangguan tersebut disebabkan oleh perubahan (mutasi) pada gen yang mengatur produksi enzim cystathionine beta synthase.

Tanda dan gejala

Gejala yang terkait dengan homocystinuria karena defisiensi CBB sangat bervariasi. Beberapa orang yang terkena mungkin hanya memiliki tanda-tanda gangguan yang sangat ringan; yang lain dapat memiliki banyak gejala yang berbeda, termasuk beberapa komplikasi yang berpotensi mengancam jiwa. Pasien dapat dibagi menjadi dua kelompok yang berbeda:

1. mereka yang menanggapi terapi dengan piridoksin (vitamin B6),
2. dan mereka yang tidak menanggapi terapi vitamin B6.

Biasanya, orang yang menanggapi terapi piridoksin memiliki bentuk gangguan yang lebih ringan, kemungkinan besar karena aktivitas enzim CBL sisa. Selain itu, keberadaan dan lokasi spesifik dari bekuan darah juga menentukan tingkat keparahan gejala yang terkait pada setiap orang.

Bayi dengan homocystinuria karena kekurangan CBL adalah normal saat lahir, tetapi jika tidak diobati, mereka secara bertahap akan mengembangkan berbagai gejala yang terkait dengan gangguan ini. Deteksi cepat dan pengobatan homocystinuria karena defisiensi cystathionine beta-synthase penting untuk mencegah atau mengurangi gejala yang berhubungan dengan gangguan tersebut.

Homocystinuria akibat defisiensi cystathionine beta synthase berpotensi mempengaruhi berbagai sistem organ dalam tubuh. Empat sistem organ yang paling sering terkena:

1. mata;
2. sistem syaraf pusat;
3. kerangka;
4. jaringan pembuluh yang membawa darah dan cairan lain ke seluruh tubuh (sistem peredaran darah).

Dalam beberapa kasus, kelainan yang mempengaruhi mata mungkin merupakan tanda eksternal pertama dari homocystinuria. Banyak orang mengalami pergeseran lensa mata dari pusat bola mata (ektopia lensa). Anak-anak yang terkena juga biasanya berkembang parah lamur (miopia) dan kepakan bagian mata yang berwarna (iridodonesis). Ektopia lensa dan miopia biasanya berkembang setelah tahun pertama kehidupan, seringkali pada usia 10 tahun.

Pasien dengan homocystinuria juga memiliki gangguan penglihatan lainnya. Gangguan ini lebih jarang daripada ektopia lensa dan miopia. Anomali tersebut meliputi

• kekeruhan lensa mata (katarak);
• degenerasi saraf (saraf optik) yang membawa sinyal dari mata ke otak (atrofi optik);
• glaukoma, suatu kondisi di mana peningkatan tekanan di mata menyebabkan kerusakan khas pada saraf optik.

Beberapa orang mungkin mengalami pelepasan lapisan tipis sel saraf (retina) yang melapisi bagian belakang mata dari jaringan pendukung di bawahnya (ablasi retina). Retina biasanya menangkap cahaya dan mengubahnya menjadi sinyal saraf, yang kemudian ditransmisikan ke otak melalui saraf optik. Ablasi retina dapat menyebabkan penglihatan kabur atau floaters di bidang pandang.

Pada beberapa pasien muda, keterlambatan dalam mencapai tonggak (keterlambatan perkembangan) mungkin merupakan gejala homocystinuria pertama yang terlihat karena defisiensi CSB. Anak-anak yang terkena mungkin secara perlahan mengembangkan keterampilan duduk, berdiri, berjalan, dan berbicara. Beberapa anak memiliki kecerdasan normal; yang lain memiliki berbagai tingkat keterbelakangan mental. Sekitar 20 persen anak-anak dengan homocystinuria berkembang epilepsi. Beberapa anak yang terkena juga memiliki masalah kejiwaan, termasuk: depresi, mengkhawatirkan, gangguan obsesif kompulsif dan gangguan perilaku atau kepribadian lainnya.

Pasien dengan homocystinuria juga mengalami banyak kelainan tulang. Kelainan rangka biasanya tidak ada saat lahir dan mungkin baru muncul kemudian di masa kanak-kanak. Tanda-tanda umum meliputi:

• penipisan dan pemanjangan tulang panjang (dolichostenomelia);
• lutut melengkung ke dalam sehingga menyentuh saat kaki lurus;
• kaki sangat cekung;
• deformitas tulang belakang tiga bidang (skoliosis);
• deformasi dada.

Banyak orang dengan homocystinuria juga berisiko lebih besar terkena osteoporosis.

Komplikasi serius dari homocystinuria adalah peningkatan risiko pembekuan (trombus) di pembuluh darah yang dapat pecah dan berakhir di pembuluh lain (tromboemboli). Pembekuan darah dapat terjadi pada semua usia. Gejala spesifik yang terkait dengan komplikasi tromboemboli tergantung pada lokasi yang tepat dari trombus dan pembuluh darah serta organ tertentu yang terpengaruh. Tromboemboli dapat menyebabkan komplikasi serius yang mengancam jiwa.

Beberapa fitur langka tambahan juga telah dilaporkan pada orang dengan homocystinuria karena kekurangan CSB, termasuk:

• kulit yang sangat tipis dan rapuh;
• perubahan warna kulit (hipopigmentasi);
• ruam di pipi;

Beberapa orang mungkin mengalami perubahan lemak di hati, tonjolan bagian usus melalui robekan di dinding perut (hernia inguinalis) atau peradangan pankreas (pankreatitis), Merupakan organ kecil yang terletak di belakang lambung yang mengeluarkan enzim yang masuk ke usus dan membantu pencernaan. Pada orang dengan homocystinuria, kelengkungan tulang belakang yang abnormal di depan dan belakang juga telah dilaporkan.kifosis) dan kolaps paru (spontan) pneumotoraks).

Penyebab

Homocystinuria akibat defisiensi CSB disebabkan oleh perubahan (mutasi) pada gen yang mengatur produksi enzim cystathionine beta synthase. Mutasi gen Cb dapat menyebabkan penurunan aktivitas enzim cystathione beta-synthase, yang terlibat dalam konversi asam amino esensial metionin menjadi asam amino lain (sistein). Defisiensi enzim menyebabkan peningkatan kadar metionin dan homosistin dalam cairan biologis, penurunan konsentrasi sistein, serta gejala khas dan tanda-tanda fisik yang diamati pada individu dengan homosistinuria. Menurut penelitian, lebih dari 160 mutasi gen yang berbeda Cb telah diidentifikasi pada orang dengan gangguan tersebut, banyak di antaranya hanya mempengaruhi satu atau sejumlah kecil keluarga yang terkena (kelahiran).

Mutasi ini diturunkan secara autosomal resesif. Kelainan genetik resesif terjadi ketika seseorang mewarisi gen abnormal dari setiap orang tua. Jika seseorang menerima satu gen normal dan satu gen abnormal untuk suatu penyakit, orang tersebut akan menjadi pembawa penyakit, tetapi biasanya tanpa gejala. Risiko bahwa kedua orang tua pembawa keduanya akan mewariskan gen abnormal dan oleh karena itu menginfeksi bayi adalah 25% pada setiap kehamilan. Risiko memiliki anak yang akan menjadi pembawa, seperti orang tua, adalah 50% pada setiap kehamilan. Peluang seorang anak menerima gen normal dari kedua orang tuanya adalah 25%. Risikonya sama untuk pria dan wanita.

Populasi yang terkena dampak

Homocystinuria karena kekurangan CSB adalah penyakit langka yang mempengaruhi pria dan wanita dalam proporsi yang sama. Studi populasi menunjukkan bahwa kejadian homocystinuria di seluruh dunia pada populasi umum adalah 1 dari 344.000 orang. Di beberapa negara, prevalensinya mungkin lebih tinggi. Di Irlandia, prevalensi diperkirakan 1 dari 65.000 orang. Di Jerman, prevalensi diperkirakan 1 dari 17.500. Beberapa penelitian di empat negara Eropa menyebutkan bahwa prevalensi homocystinuria akibat defisiensi CSF berkisar antara 1 dalam 6400 hingga 1 dalam 20.000.

Homocystinuria pertama kali dijelaskan dalam literatur medis sebagai gangguan nyata pada tahun 1962.

Gangguan simtomatik

Gejala gangguan berikut mungkin mirip dengan homocystinuria. Perbandingan dapat berguna untuk diagnosis banding.

• Sindrom Marfan Adalah kelainan genetik yang mempengaruhi jaringan ikat, bahan di antara sel-sel tubuh yang memberi bentuk dan kekuatan pada jaringan. Jaringan ikat melapisi seluruh tubuh, dan banyak sistem organ terpengaruh pada orang dengan sindrom Marfan. Paling sering, sistem kardiovaskular, kerangka dan mata terpengaruh. Gejala utama termasuk pertumbuhan berlebih dari tulang panjang lengan dan kaki, kelengkungan tulang belakang (skoliosis), deformasi dinding dada, dislokasi lensa mata, miopia, pembesaran (aneurisma) dan degenerasi arteri utama yang membawa darah keluar dari jantung, prolaps katup mitral dan aliran balik darah melalui katup aorta dan mitral (aorta dan mitral). regurgitasi). Gejala spesifik dan tingkat keparahan sindrom Marfan sangat bervariasi dari kasus ke kasus. Sindrom Marfan diwariskan sebagai sifat dominan autosomal. Cacat atau kelainan (mutasi) pada gen fibrillin-1 (FBN1) telah dikaitkan dengan sindrom Marfan dan gangguan terkait.

Temuan karakteristik homocystinuria (peningkatan kadar homocystine atau methionine dalam tubuh) dapat disebabkan oleh cacat selain defisiensi CSB. Homocystinuria juga dapat disebabkan oleh cacat lain dalam pemecahan (metabolisme) metionin, seperti defisiensi methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) atau produksi (sintesis) vitamin B12 (cobalamin) yang tidak mencukupi karena cacat rekonversi (remetilasi) dari homosistein menjadi metionin.

Diagnostik

Diagnosis homocystinuria dapat dicurigai berdasarkan fitur karakteristik. Diagnosis dapat dikonfirmasi dengan evaluasi klinis yang cermat, riwayat pasien yang terperinci, dan berbagai pemeriksaan khusus. Tes dapat digunakan untuk mengkonfirmasi diagnosis homocystinuria dan dapat mendeteksi peningkatan kadar plasma atau urin dari homocystine, methionine, atau homocysteine. Studi dilakukan untuk menentukan kadar enzim cystathionine beta synthase dalam sel atau jaringan tubuh tertentu.

Homocystinuria juga dapat didiagnosis dengan skrining neonatal.

Perawatan standar

Pengobatan homocystinuria akibat defisiensi CBL bertujuan untuk mencegah atau mengurangi gejala yang biasanya berhubungan dengan gangguan tersebut dengan mengontrol kadar homocystine di bagian cair darah (plasma). Perawatan mungkin termasuk terapi piridoksin (vitamin B6), diet yang membatasi protein dan metionin, terapi betaine, dan folat (vitamin B9) atau cobalamin (vitamin B12).

Orang yang terkena mungkin pertama-tama menjalani penilaian respons piridoksin. Pada sekitar 50 persen orang, terapi piridoksin efektif menurunkan kadar homosistin dan metionin dalam tubuh. Untuk menentukan apakah seseorang merespons terapi piridoksin, kadar folat (folat) harus normal dan beberapa orang mungkin memerlukan suplementasi folat.

Ada perdebatan dalam komunitas medis mengenai apakah individu yang menanggapi terapi piridoksin memerlukan pengobatan tambahan. Beberapa dokter menyarankan bahwa orang tersebut juga harus makan makanan rendah protein dan metionin, atau menerima pengobatan betaine tambahan (lihat tabel). Di bawah).

Individu yang tidak didiagnosis dengan homocystinuria sebelum masa kanak-kanak atau remaja, atau individu yang tidak menanggapi terapi piridoksin, memerlukan diet rendah protein dan metionin yang dibatasi. Orang yang menjalani diet ini memerlukan formula bebas metionin tambahan untuk memberi mereka asam amino esensial lainnya. Diet rendah protein dan metionin rendah ketika dimulai pada masa bayi sebelum komplikasi terjadi, efektif dalam mencegah atau menunda timbulnya gejala.

Diet rendah protein dan rendah metionin dapat dikombinasikan dengan suplemen sistein. Sistein adalah asam amino yang sering rendah pada penderita homocystinuria karena kekurangan CSB. Ketika metionin dipecah (dimetabolisme), menghasilkan sistin. Karena orang dengan homocystinuria tidak dapat memecah metionin dengan benar, ini dapat menyebabkan kadar sistein rendah pada beberapa orang.

Ketika orang yang tidak menanggapi terapi piridoksin didiagnosis kemudian di masa kanak-kanak atau remaja, kepatuhan terhadap pembatasan diet seringkali sulit. Diet biasanya kurang ditoleransi ketika diberikan kepada orang yang didiagnosis pada masa kanak-kanak atau remaja.

Individu dengan homocystinuria, terutama mereka yang tidak menanggapi terapi pyridoxine, dapat diobati dengan betaine, yang dapat digunakan untuk menurunkan kadar homocystine dalam tubuh. Betaine sering digunakan sebagai tambahan untuk protein rendah dan obat metionin.

Gejala spesifik homocystinuria diobati dengan tepat. Misalnya, ektopia lensa atau malformasi tulang tertentu dapat diobati dengan pembedahan. Namun, orang yang terkena dampak yang menjalani jenis operasi apa pun harus menjalaninya dengan khusus hati-hati, karena homocystinuria karena defisiensi CSB dapat meningkatkan risiko kejadian tromboemboli pasca operasi komplikasi.

Ramalan

Menurunkan kadar homocysteine ​​​​dalam darah, baik melalui diet, suplemen, atau keduanya, dapat mencegah gejala. Dengan pengobatan, orang dengan bentuk paling parah dari homocystinuria mungkin memiliki pertumbuhan dan perkembangan yang normal. Beberapa mungkin memiliki masalah mata atau pembekuan darah yang perlu dipantau. Gumpalan darah (trombus) bisa serius dan menyebabkan kerusakan pada organ.

Pengobatan untuk bentuk ringan dari homocystinuria mungkin tergantung pada gejala klinis dan kadar homocysteine ​​​​dalam darah.