Penyakit Hippel-Lindau: apa itu, gejala, penyebab, pengobatan, prognosis

Apa itu penyakit Hippel-Lindau?

Penyakit Hippel-Lindau (atau sindrom von Hippel-Lindau, ind. Von Hippel – penyakit Lindau — VHL) Merupakan kelainan genetik autosomal dominan akibat delesi atau mutasi pada gen VHL. Sindrom Hippel-Lindau mempengaruhi 1 dari 36.000 orang (200.000 kasus di seluruh dunia), dan 20% pasien adalah yang pertama dalam keluarga (yaitu, mutasi baru). Usia rata-rata onset adalah 26, dan 97% orang dengan mutasi gen VHL memiliki gejala pada usia 65 tahun. Penyakit Hippel-Lindau mempengaruhi pria dan wanita dan semua kelompok etnis secara merata dan terjadi di semua bagian dunia. Pasien dengan penyakit ini dapat mengembangkan tumor dan/atau kista di sepuluh bagian tubuh, termasuk otak, tulang belakang, mata, ginjal, pankreas, kelenjar adrenal, telinga bagian dalam, saluran reproduksi, hati dan paru-paru dengan gejala/komplikasi selanjutnya:

• Hemangioblastoma otak/tulang belakang: sakit kepala, ataxia, nistagmus, sakit punggung, mati rasa, cegukan;
• Hemangioblastoma retina: kekeruhan mengambang - "lalat" di mata, ablasi retina;
• Tumor kantung endolimfatik: gangguan pendengaran tinitus (dering /kebisingan di telinga), pusing;
• Kista / tumor /kanker pankreas kelenjar:pankreatitis (karena penyumbatan saluran empedu), diabetes (karena penyumbatan pengiriman insulin), iritabilitas sistem pencernaan, malabsorpsi usus, penyakit kuning;
• Feokromositoma, paraganglioma: tekanan darah tinggi (hipertensi arteri), serangan panik (atau pascaoperasi insufisiensi adrenal);
• Kista ginjal, karsinoma sel ginjal: sakit punggung, hematuria, kelelahan;
• kistadenoma (pada pria dan wanita): nyeri, pecah, berdarah, torsi (mungkin) kanker ovarium)

Sebagian besar tumor ini jinak, tetapi ini tidak berarti tidak berbahaya. Faktanya, tumor jinak sindrom Hippel-Lindau masih bisa sangat serius. Saat mereka tumbuh dalam ukuran, tumor ini dan kista yang terkait dapat meningkatkan tekanan pada struktur di sekitar mereka. Tekanan ini dapat menyebabkan gejala, termasuk rasa sakit yang parah atau bahkan komplikasi yang lebih serius.

Penyakit Hippel-Lindau berbeda untuk setiap pasien, bahkan dalam satu keluarga. Karena tidak mungkin untuk memprediksi secara akurat bagaimana dan kapan setiap orang akan mengalami gangguan tersebut, sangat penting untuk secara teratur memeriksa kemungkinan manifestasi gangguan tersebut sepanjang hidup orang tersebut.

Saat ini, tidak ada pengobatan obat (farmakologis); operasi pengangkatan adalah pengobatan utama. Pendekatan organ-sparing adalah pendekatan terbaik untuk mengurangi kerusakan yang tidak dapat diperbaiki sambil meminimalkan pengambilan organ. Dengan pemantauan yang cermat, deteksi dini dan pengobatan yang tepat, efek paling berbahaya dari mutasi gen VHL dapat dikurangi secara signifikan dan, pada beberapa orang, dapat dicegah sepenuhnya.

Karena penyakit ini dapat menyebabkan tumor ganas, penyakit ini dianggap sebagai salah satu faktor risiko yang diturunkan secara genetik untuk kanker keluarga. Tujuannya adalah untuk menemukan tumor lebih awal, mengamati tanda-tanda pertumbuhan tumor, dan mengangkat atau menyembuhkan tumor sebelum menyerang jaringan lain. Tumor jinak mungkin juga memerlukan perawatan atau pengangkatan jika pertumbuhannya menyebabkan gejala.

Tanda dan gejala

Penyakit Hippel-Lindau tidak memiliki gejala utama tunggal. Ini sebagian disebabkan oleh fakta bahwa itu terjadi di lebih dari satu organ tubuh. Sindrom tersebut juga tidak selalu terjadi pada kelompok usia tertentu. Ini adalah kelainan herediter, tetapi manifestasinya dapat sangat bervariasi dari orang ke orang, meskipun mutasi genetiknya sama. Selain itu, penampilan dan tingkat keparahan lesi sangat bervariasi dari orang ke orang sehingga banyak anggota keluarga yang sama mungkin hanya memiliki beberapa masalah yang relatif tidak berbahaya, sementara yang lain mungkin memiliki masalah yang parah komplikasi.

Usia onset bervariasi dari keluarga ke keluarga dan dari orang ke orang. Feokromositoma (kanker adrenal) sangat umum pada beberapa keluarga, sedangkan karsinoma sel ginjal sel jernih ([tumor ginjal]) lebih sering terjadi pada keluarga lain.

Gejala yang paling umum dari sindrom Hippel-Lindau adalah hemangioblastoma. Ini adalah tumor jinak otak, sumsum tulang belakang dan retina. Hemangioblastoma bersifat jinak. Di otak atau sumsum tulang belakang, hemangioblastoma terkadang dapat ditemukan di dalam kista atau kantung berisi cairan. Hemangioblastoma atau kista di sekitarnya dapat menekan saraf atau jaringan otak dan menyebabkan gejala seperti:

• sakit kepala;
• masalah keseimbangan saat berjalan;
• kelemahan tangan dan kaki.

Perdarahan pada mata atau kebocoran cairan dari hemangioblastoma dapat mengganggu penglihatan. Deteksi dini, pengamatan mata dekat, dan perawatan tepat waktu sangat penting untuk menjaga kesehatan penglihatan.

Tanda-tanda awal tumor kelenjar adrenal mungkin memiliki tekanan darah tinggi, serangan panik, atau berkeringat banyak. Tanda-tanda awal kista dan tumor pankreas mungkin termasuk keluhan pencernaan seperti: kembung atau gangguan fungsi usus dan kandung kemih. Beberapa tumor ini jinak sementara yang lain mungkin menjadi kanker.

Tumor dan kista ginjal (clear cell renal cell carcinoma) dapat menyebabkan penurunan fungsi ginjal, tetapi biasanya tidak ada gejala pada tahap awal. Jika tumor ginjal tidak diangkat, metastasis akan menyebar ketika mencapai diameter sekitar 3 cm.

Penyakit Hippel-Lindau juga dapat menyebabkan tumor jinak di telinga bagian dalam yang disebut tumor kantung endolimfatik. Jika tumor ini tidak diangkat, dapat menyebabkan gangguan pendengaran di telinga yang terkena, serta ketidakseimbangan. Manifestasi sindrom yang kurang umum termasuk tumor jinak pada saluran genital pada pria dan wanita. Namun, tumor ini dapat menyebabkan masalah dengan pembuahan atau kehamilan.

Tumor di hati dan paru-paru dianggap tidak berbahaya.

Penyebab

Penyakit Hippel-Lindau adalah kelainan autosomal dominan akibat delesi atau mutasi gen VHLterletak di lengan pendek kromosom 3. Setiap anak dari pengidap sindrom ini memiliki risiko 50% mewarisi salinan gen yang telah diubah. VHL.

gen normal VHL bertindak sebagai gen supresor tumor dengan fungsi mencegah pembentukan tumor. Gen bertindak sebagai pengatur utama pensinyalan hipoksia seluler melalui produknya, protein VHL (pVHL). pVHL melalui kompleks HIF (faktor yang diinduksi hipoksia) secara tidak langsung bertanggung jawab atas peningkatan tingkat faktor pertumbuhan, termasuk faktor endotel vaskular, faktor pertumbuhan yang diturunkan dari trombosit dan faktor pertumbuhan transformasi alfa.

Dalam kasus gen yang tidak berfungsi, misalnya, pada penyakit Hippel-Lindau, kompleks HIF tidak diatur. Akibatnya, tingkat berbagai faktor pertumbuhan meningkat, yang berkontribusi pada pertumbuhan pembuluh darah (angiogenesis) dan pembentukan tumor. Ini adalah proses yang sama seperti pada kanker lain yang lebih umum seperti kanker ginjal, payudara, pankreas, dan adrenal.

Para peneliti percaya bahwa mengganggu faktor pertumbuhan dan / atau aktivitas HIF akan menjadi pengobatan yang efektif untuk sindrom Hippel-Lindau dan bentuk kanker lainnya.

Populasi yang terkena dampak

Penyakit ini merupakan kelainan genetik herediter, tetapi 20% dari semua pasien adalah yang pertama dalam keluarga. Insidennya adalah 1 dari 36.000 kelahiran, mempengaruhi pria dan wanita secara setara, serta semua kelompok etnis, dan terjadi di semua bagian dunia.

Gangguan terkait

Penyakit Hippel-Lindau adalah penyakit kompleks yang menyebabkan tumor tumbuh di 10 bagian tubuh yang berbeda: ginjal, kelenjar adrenal, pankreas, otak, tulang belakang, retina, telinga bagian dalam, saluran reproduksi, hati dan paru-paru. Karena kerusakan pada banyak organ, gejala dan manifestasi sindrom ini bertepatan dengan berbagai penyakit. Ini termasuk yang berikut:

• Ginjal: kanker ginjal sporadis, sindrom Burt-Hog-Dube, leiomiomatosis herediter dan karsinoma sel ginjal, kompleks sklerosis tuberosa, kelebihan suksinat dehidrogenase.
• Kelenjar adrenal atau pheochromocytoma: suksinat dehidrogenase berlebih, neoplasia endokrin multipel 2 tipe, tipe A dan B (MEN2A dan MEN2B).
• Bagian dalam telinga:penyakit Meniere.
• Pankreas: kanker pankreas.
• Retina: hemangioblastoma retina unik untuk penyakit Hippel-Lindau. Kehadiran hemangioblastoma retina mengarah ke diagnosis klinis penyakit.
• Otak atau tulang belakang: hemangioblastoma di otak atau sumsum tulang belakang berbeda dari bentuk lain dari tumor otak atau sumsum tulang belakang, dan oleh karena itu diagnosisnya dianggap sebagai kriteria untuk analisis genetik VHL. Perhatikan bahwa penelitian tentang jenis tumor otak lainnya tidak relevan dengan hemangioblastoma Hippel-Lindau.

Diagnostik

Siapa pun yang memiliki orang tua dengan Sindrom Hippel-Lindau dan sebagian besar orang yang memiliki saudara kandung dengan penyakit tersebut memiliki peluang 50% untuk terkena penyakit tersebut. Siapa pun yang memiliki bibi, paman, sepupu, atau kakek atau nenek dengan kondisi medis juga berisiko. Satu-satunya cara untuk mengetahui dengan pasti apakah seseorang tidak memiliki mutasi gen VHL Adalah tes DNA. Diagnosis klinis juga dapat dibuat ketika seseorang memiliki tumor yang spesifik untuk suatu penyakit.

Setelah diagnosis penyakit Hippel-Lindau dibuat, penting untuk memulai pemeriksaan lanjutan sedini mungkin, sebelum gejala muncul. Sebagian besar tumor/kista lebih mudah diobati ketika masih kecil. Sejumlah kemungkinan komplikasi penyakit Hippel-Lindau tidak menunjukkan gejala sampai masalah berkembang ke tingkat kritis. Pengobatan hanya dapat menghentikan gejala yang muncul; tidak selalu mungkin untuk membatalkan perubahan dan kembali normal.

Perawatan standar

Tidak ada rekomendasi perawatan satu ukuran untuk semua. Pilihan pengobatan hanya dapat ditentukan dengan hati-hati menilai situasi keseluruhan pasien individu - gejala, hasil tes, studi pencitraan, dan kondisi fisik umum. Berikut ini disarankan sebagai rekomendasi umum untuk kemungkinan pengobatan.

- Hemangioblastoma otak dan sumsum tulang belakang.

Gejala yang terkait dengan hemangioblastoma otak dan sumsum tulang belakang tergantung pada lokasi, ukuran tumor, dan keberadaan tumor terkait. busung atau kista. Lesi simtomatik tumbuh lebih cepat daripada lesi asimtomatik. Kista sering menyebabkan lebih banyak gejala daripada tumor itu sendiri. Setelah lesi diangkat, kista akan kolaps. Jika ada bagian tumor yang tertinggal, kista akan terisi kembali. Hemangioblastoma kecil yang asimtomatik dan tidak berhubungan dengan kista kadang-kadang diobati dengan stereotaxic. radiosurgery, tetapi ini lebih merupakan pencegahan daripada pengobatan, dan hasil jangka panjang tampaknya hanya menunjukkan sedikit manfaat. Selain itu, gejala mungkin tidak membaik selama masa pemulihan.

- Tumor neuroendokrin pankreas.

Analisis yang cermat diperlukan untuk membedakan kistadenoma serosa dari tumor neuroendokrin pankreas (NET pankreas). Kista dan kistadenoma biasanya tidak memerlukan pengobatan. NET pankreas harus dinilai untuk ukuran, perilaku, dan mutasi genetik spesifik.

- Karsinoma sel ginjal.

Tumor ginjal penyakit Hippel-Lindau sering ditemukan ketika mereka sangat kecil dan sangat awal perkembangannya. Strategi untuk memastikan bahwa seseorang memiliki ginjal yang berfungsi cukup sepanjang hidup mereka dimulai dengan pengamatan yang cermat dan pilihan pembedahan hanya bila ukuran tumor atau tingkat pertumbuhan yang tinggi menunjukkan bahwa tumor dapat memperoleh potensi metastasis (sekitar 3cm). Pada saat yang sama, metode operasi pengawetan organ banyak digunakan. Radiofrequency ablation (RFA) atau cryosurgery (cryotherapy) dapat dipertimbangkan, terutama untuk tumor kecil pada tahap awal. Perawatan harus dilakukan untuk tidak merusak struktur yang berdekatan dan untuk membatasi jaringan parut yang dapat mempersulit operasi selanjutnya.

- Hemangioblastoma retina.

Lesi perifer kecil dapat berhasil diobati dengan sedikit atau tanpa kehilangan penglihatan dengan laser. Lesi besar sering membutuhkan cryotherapy. Jika hemangioblastoma terletak di kepala saraf optik, ada beberapa pilihan pengobatan yang tersedia untuk membantu mempertahankan penglihatan dengan sukses.

- Feokromositoma.

Operasi pengangkatan dilakukan setelah penyumbatan yang memadai dengan obat-obatan; adrenalektomi parsial laparoskopi lebih disukai. Tanda-tanda vital dipantau secara ketat setidaknya selama seminggu setelah operasi sementara tubuh menyesuaikan diri dengan "normal baru". Perawatan khusus diperlukan selama semua jenis operasi, serta selama kehamilan dan persalinan. Bahkan pheochromocytomas yang tidak tampak aktif atau menyebabkan gejala harus dipertimbangkan untuk dihilangkan, idealnya sebelum kehamilan atau operasi non-darurat.

- Tumor kantung endolimfatik.

Pasien yang memiliki tumor atau perdarahan yang terlihat pada MRI, tetapi masih dapat mendengar, memerlukan pembedahan untuk mencegah kondisi mereka memburuk. Pasien tuli dengan data pencitraan tumor harus menjalani operasi jika gejala neurologis lainnya hadir untuk mencegah gangguan keseimbangan. Tidak semua tumor kantung endolimfatik terlihat pada pencitraan; beberapa hanya ditemukan selama operasi.

Ramalan

Prognosis penyakit Hippel-Lindau tergantung pada terjadinya beberapa tumor. Karsinoma sel ginjal adalah penyebab utama kematian, diikuti oleh hemangioblastoma sistem saraf pusat. Harapan hidup sebelumnya diperkirakan 50 tahun; namun, pengawasan rutin, deteksi dini dan pengobatan tumor kini telah mengurangi morbiditas dan mortalitas.