Penyakit Batten: apa itu, gejala, pengobatan, prognosis

Apa itu penyakit Batten?

Penyakit Batten Adalah nama generik untuk kelas luas penyakit herediter yang langka dan fatal pada sistem saraf, juga dikenal sebagai lipofuscinosis seroid saraf (NCL). Pada penyakit ini, cacat pada gen tertentu memicu serangkaian masalah yang mengganggu kemampuan sel untuk memproses molekul tertentu. Penyakit ini memiliki beberapa bentuk yang memiliki ciri dan gejala yang sama, tetapi berbeda dalam tingkat keparahan dan usia saat gejala baru mulai muncul. Setiap bentuk disebabkan oleh mutasi pada gen. Meskipun "penyakit Batten" awalnya secara khusus merujuk pada NCL remaja, istilah penyakit Batten semakin banyak digunakan untuk menggambarkan semua bentuk NCL.

Sebagian besar bentuk penyakit Batten / NCL biasanya dimulai pada masa kanak-kanak. Anak-anak dengan penyakit ini sering tampak sehat dan berkembang secara normal sebelum mereka mengalami gejala. Anak-anak dengan bentuk infantile atau infantile akhir biasanya mengalami gejala lebih awal dari pada usia 1 tahun. Gejala umum dari sebagian besar bentuk termasuk kehilangan penglihatan, kejang, keterlambatan dan kemungkinan hilangnya keterampilan yang diperoleh sebelumnya.

demensia dan gerakan tidak normal. Seiring perkembangan penyakit, anak-anak dapat mengembangkan satu atau lebih gejala, termasuk perubahan kepribadian dan perilaku, kecanggungan, kesulitan belajar, konsentrasi yang buruk, kebingungan, kecemasan, sulit tidur, tidak disengaja dan lambat pergerakan. Seiring waktu, anak-anak yang terkena mungkin menderita kejang yang memburuk dan kehilangan bahasa, bicara, kemampuan intelektual (demensia), dan keterampilan motorik yang progresif. Akibatnya, anak-anak dengan penyakit Batten menjadi buta, terikat kursi roda, terbaring di tempat tidur, tidak dapat berkomunikasi, dan kehilangan semua fungsi kognitif. Lipofuscinosis seroid saraf tidak dapat disembuhkan, tetapi satu bentuk (penyakit NCL2) telah disetujui oleh Food and Drug Administration (FDA) AS. Bagian "Pengobatan").

Anak-anak dengan segala bentuk penyakit Batten memiliki harapan hidup yang jauh lebih pendek. Umumnya, peningkatan risiko kematian dini tergantung pada bentuk penyakit dan usia anak pada saat onset. Anak-anak dengan penyakit Batten pada bayi meninggal sebelum waktunya, seringkali pada masa kanak-kanak awal, sedangkan anak-anak dengan bentuk yang lebih lanjut dapat hidup hingga remaja dan 30 tahun. Jika penyakit berkembang di masa dewasa, gejala biasanya lebih ringan dan mungkin tidak mempengaruhi harapan hidup.

Penyebab

Penyakit Batten adalah kelainan genetik bawaan yang tampaknya mempengaruhi fungsi tubuh kecil di dalam sel yang disebut lisosom. Lisosom adalah "keranjang sampah" sel dan secara teratur memecah limbah, protein dan terjadi secara alami senyawa lemak yang disebut lipid, menjadi komponen yang lebih kecil yang dapat dibuang keluar sel, atau daur ulang Lipid termasuk asam lemak, minyak, lilin, dan sterol. Pada penyakit Batten / NCL, gen yang bermutasi tidak menghasilkan jumlah protein yang diperlukan yang penting untuk fungsi lisosom. Setiap gen (mewakili bentuk penyakit) memberikan informasi tentang protein tertentu, yang pada gilirannya rusak dan tidak diproduksi. Protein ini sangat penting untuk sel-sel otak (neuron) dan sel-sel lain untuk berfungsi secara efektif. Kurangnya protein fungsional menyebabkan akumulasi abnormal bahan "sampah" di lisosom, serta abnormalitas akumulasi residu yang disebut lipofuscin, yang terjadi secara alami sebagai bagian dari degradasi lisosom lemak. Tidak diketahui apakah lipofuscin itu sendiri beracun, atau apakah akumulasinya merupakan penanda gangguan fungsi lisosom.

Warisan

Manusia biasanya memiliki dua salinan gen yang sama dalam sel mereka, satu dari ayah mereka dan satu dari ibu mereka. Ini berarti bahwa dalam beberapa kasus sel memiliki sistem "cadangan" jika hanya satu salinan yang diperlukan agar sel dapat berfungsi dengan baik. Penyakit Batten terjadi ketika kedua salinan (satu dari setiap orang tua) dari gen tertentu untuk penyakit tersebut rusak. Ini disebut gangguan resesif autosomal. Orang yang hanya memiliki satu salinan yang rusak (pembawa) tidak mengalami gejala dan biasanya tidak menyadari kondisi pembawa mereka. Pengecualian yang jarang mungkin untuk orang dewasa dengan NCL (lihat. di bawah).

Jika kedua orang tua membawa gen cacat yang sama yang menyebabkan NCL, kemungkinan memiliki bayi dengan kondisi tersebut adalah 1 dari 4 selama setiap kehamilan. Pada saat yang sama, selama setiap kehamilan, ada kemungkinan 50 persen bahwa bayi hanya akan mewarisi satu salinan. gen yang rusak, yang akan membuat anak menjadi "pembawa" seperti orang tua, karena salinan normal akan diwarisi dari yang lain induk. Pembawa paling sering tidak menderita penyakit ini, tetapi dapat mewariskan gen abnormal kepada anak-anak mereka dengan cara yang sama seperti yang mereka warisi dari orang tua mereka. Akhirnya, peluang seorang anak mewarisi dua gen normal sempurna adalah 1 banding 4.

Beresiko untuk segala bentuk penyakit Batten adalah anak-anak yang orang tuanya menderita penyakit Batten dan anak-anak, orang tua yang merupakan pembawa gen NCL yang menyebabkan penyakit, tetapi tidak memiliki penyakit serius, jika tidak sama sekali menderita.

Pada orang dewasa, penyakit NCL/Kufa B dapat diturunkan sebagai kelainan resesif autosomal atau, lebih jarang, sebagai kelainan dominan autosomal. Dalam pewarisan dominan autosomal, penyakit berkembang pada setiap orang yang mewarisi gen yang cacat untuk penyakit tersebut, bahkan jika mereka mewarisi salinan yang normal.

Bagaimana bentuk penyakit Batten dan NCL diklasifikasikan?

Gangguan NCP diklasifikasikan berdasarkan gen yang menyebabkan gangguan, meskipun kadang-kadang dijelaskan berdasarkan usia anak pada saat timbulnya gejala. Setiap gen disebut CLN (dari bahasa Inggris. lipofuscinosis ceroid, neuronal) dan memiliki penunjukan nomor sebagai subtipe. Karena mutasi gen yang berbeda, tanda dan gejala bervariasi dalam tingkat keparahan dan kemajuan pada tingkat yang berbeda. Gangguan biasanya termasuk kombinasi kehilangan penglihatan, epilepsi, dan demensia. Beberapa bentuk NCL:

- Penyakit CLN1, onset infantil.

gen CLN1, ditemukan pada kromosom 1, mengontrol produksi enzim yang disebut palmitoyl protein thiosterase 1 (PPT1). (Kromosom adalah struktur seperti benang yang berisi semua informasi genetik yang diperlukan dan terletak di dalam inti sebagian besar sel manusia.) Kekurangan protein PPT1 atau kinerja yang buruk menyebabkan akumulasi lipid dan protein yang tidak normal. Dalam bentuk klasik masa kanak-kanak, gejala muncul sebelum usia 1 tahun dan berkembang pesat. Keterampilan perkembangan seperti berdiri, berjalan dan berbicara tidak tercapai atau secara bertahap hilang. Anak-anak sering mengalami kejang pada usia 2 tahun dan akhirnya menjadi buta. Pada usia 3 tahun, bayi mungkin sepenuhnya bergantung pada pengasuhnya, dan beberapa mungkin memerlukan selang untuk menyusu. Sebagian besar pasien meninggal pada masa kanak-kanak awal dan pertengahan.

- Penyakit CLN1, onset remaja.

Pada beberapa anak dengan kelainan CLN1, penyakit ini berkembang setelah masa bayi – sekitar usia 5 atau 6 tahun – dan penyakit berkembang lebih lambat. Anak-anak yang sakit dapat hidup sampai remaja. Orang lain mungkin tidak menunjukkan gejala sampai remaja, dan pasien dapat bertahan hidup sampai dewasa.

- Penyakit CLN2, onset infantil yang terlambat.

gen CLN2, ditemukan pada kromosom 11, menghasilkan enzim yang disebut tripeptidyl peptidase 1 yang memecah protein. Enzim tidak cukup aktif pada penyakit CLN2. Keterlambatan perkembangan dimulai pada usia sekitar 2 tahun. Anak-anak mengalami kejang dan secara bertahap kehilangan kemampuan mereka untuk berjalan dan berbicara. Kedutan involunter singkat dari otot atau kelompok otot (disebut kedutan mioklonik) biasanya dimulai antara usia 4 dan 5 tahun. Pada usia 6 tahun, sebagian besar bayi sepenuhnya bergantung pada pengasuh mereka dan banyak yang membutuhkan selang untuk menyusu. Sebagian besar anak dengan penyakit CLN2 meninggal antara usia 6 dan 12 tahun.

- Penyakit CLN2, onset lambat.

Pada beberapa anak dengan kelainan CLN2, penyakit ini berkembang kemudian di masa kanak-kanak - sekitar usia 6 atau 7 tahun - dan penyakit berkembang lebih lambat. Dengan manifestasi selanjutnya dari penyakit CLN2, kehilangan koordinasi (ataxia) mungkin merupakan gejala awal. Anak-anak yang sakit dapat hidup sampai remaja.

- Penyakit CLN3, onset juvenil (usia 4-7 tahun).

Penyakit ini disebabkan oleh mutasi pada CLN3 gen yang ditemukan pada kromosom 16. Gen mengontrol produksi protein yang disebut batenin, yang ditemukan di membran sel. Sebagian besar anak dengan penyakit CLN3 kekurangan bagian gen, yang pada gilirannya mengakibatkan ketidakmampuan untuk membuat protein. Kehilangan penglihatan progresif yang cepat dimulai antara usia 4 dan 7 tahun. Anak-anak mengalami masalah belajar dan perilaku, serta penurunan fungsi kognitif (demensia) yang lambat, dan kemudian kejang dimulai sekitar usia 10 tahun. Selama masa remaja, anak-anak dengan penyakit CLN3 mengembangkan gerakan lambat, kaku, dan kehilangan keseimbangan (juga disebut parkinsonisme). Pasien mengalami kesulitan berbicara dan bahasa. Seiring bertambahnya usia, anak-anak dan remaja menjadi semakin bergantung pada pengasuh mereka. Kebanyakan anak dengan mutasi CLN3 meninggal pada usia 15-30 tahun.

- Penyakit CLN4, onset pada orang dewasa.

Juga dikenal sebagai penyakit Kufs Tipe B, bentuk yang sangat langka ini biasanya dimulai pada awal masa dewasa (biasanya sekitar usia 30 tahun) dan menyebabkan masalah pergerakan dan demensia dini. Gejala berkembang perlahan dan penyakit CLN4 tidak menyebabkan kebutaan. Gangguan ini disebabkan oleh mutasi pada gen DNAJC5 pada kromosom 20. Usia kematian bervariasi di antara individu yang terkena.

- Penyakit CLN5, varian dengan onset infantil akhir.

Penyakit ini disebabkan oleh masalah dengan protein lisosom yang disebut CLN5, yang fungsinya tidak diketahui. gen CLN5 terletak pada kromosom 13. Dalam beberapa tahun pertama kehidupan, anak-anak berkembang secara normal sebelum mereka mulai kehilangan keterampilan dan mengembangkan masalah perilaku. Kejang dan kedutan mioklonik biasanya dimulai antara usia 6 dan 13 tahun. Penglihatan memburuk dan akhirnya hilang. Anak-anak memiliki masalah belajar, masalah dengan konsentrasi dan memori. Beberapa mungkin membutuhkan selang makanan. Kebanyakan anak dengan mutasi CLN5 hidup sampai akhir masa kanak-kanak atau remaja.

- Penyakit CLN6, varian onset infantil akhir.

gen CLN6, terletak di kromosom 15, mengontrol produksi protein CLN6, juga disebut linklin. Protein ditemukan dalam membran sel (terutama dalam struktur yang disebut retikulum endoplasma). Fungsinya tidak terdefinisi. Gejala pada anak-anak bervariasi tetapi biasanya muncul setelah beberapa tahun pertama kehidupan dan termasuk keterlambatan perkembangan, perubahan perilaku, dan epilepsi. Anak-anak kehilangan keterampilan berjalan, bermain, dan berbicara seiring waktu. Mereka juga mengembangkan kedutan mioklonik, masalah tidur, dan kehilangan penglihatan. Sebagian besar anak dengan mutasi CNL6 meninggal pada akhir masa kanak-kanak atau remaja awal.

- Penyakit CLN6, onset dewasa.

Juga dikenal sebagai penyakit Kufs Tipe A, bentuk penyakit CLN6 ini menunjukkan tanda-tanda pada masa dewasa awal, termasuk epilepsi, kecacatan mengontrol otot-otot di lengan dan kaki (mengakibatkan kurangnya keseimbangan atau koordinasi, atau masalah dengan berjalan) dan penurunan yang lambat tapi progresif fungsi kognitif.

- PenyakitCLN7, varian onset bayi terlambat.

Penyakit ini disebabkan oleh mutasi pada gen CLN7terletak di kromosom 4, yang menghasilkan protein MFSD8, anggota keluarga protein yang disebut keluarga super fasilitator utama. Superfamili ini terlibat dalam pengangkutan zat melintasi membran sel. Seperti semua bentuk penyakit Batten, cacat gen menghasilkan produksi protein yang tidak memadai. Keterlambatan perkembangan dimulai setelah beberapa tahun pada anak yang berkembang normal. Anak-anak biasanya mengembangkan epilepsi antara usia 3 dan 7 tahun, bersama dengan masalah tidur dan kedutan mioklonik. Anak-anak mulai kehilangan kemampuan untuk berjalan, bermain, dan berbicara saat penyakit berkembang, dengan perkembangan gejala yang cepat terlihat antara usia 9 dan 11 tahun. Sebagian besar anak dengan gangguan ini hidup hingga akhir masa kanak-kanak atau remaja.

- Penyakit CLN8 dengan epilepsi dan gangguan keterbelakangan mental progresif (EIPPD).

CLN8 gen tersebut menyebabkan epilepsi dengan penurunan fungsi mental yang progresif. Sebuah gen yang terletak pada kromosom 8 mengkodekan protein, juga disebut CLN8, yang ditemukan di membran sel - terutama di retikulum endoplasma (bagian dari mekanisme pembuangan sampah sel). Fungsi protein belum ditetapkan. Gejala mulai muncul antara usia 5 dan 10 dan termasuk epilepsi, penurunan kognitif, dan perubahan perilaku. Setelah masa remaja, kejang biasanya menjadi sangat intermiten. Beberapa orang mengalami kehilangan bicara. Pasien dapat hidup sampai dewasa. Bentuk penyakit yang sangat langka ini kadang-kadang disebut sebagai sindrom epilepsi utara karena terjadi pada keluarga tertentu di wilayah yang sama di Finlandia.

- Penyakit CLN8, varian onset lambat.

Anak-anak antara usia 2 dan 7 mengalami gejala yang meliputi kehilangan penglihatan, masalah kognitif, ketidakseimbangan, kedutan mioklonik, dan perubahan perilaku. Anak-anak pada usia 10 tahun mengembangkan epilepsi yang resistan terhadap pengobatan dan kehilangan keterampilan kognitif yang nyata. Banyak anak kehilangan kemampuan untuk berjalan atau berdiri tanpa bantuan. Harapan hidup tidak diketahui; beberapa anak bertahan hidup hingga dekade kedua kehidupan.

- Penyakit CLN10.

Ini adalah penyakit yang sangat langka yang disebabkan oleh mutasi pada gen CTSDterletak pada kromosom 11, yang menghasilkan protein yang dikenal sebagai cathepsin D. Cathepsin D adalah enzim yang memecah protein lain dalam lisosom. Penyakit ini biasanya dimulai segera setelah lahir, meskipun dapat terjadi kemudian di masa kanak-kanak atau dewasa. Beberapa anak memiliki mikrosefali, kepala kecil yang tidak normal dengan ukuran otak yang berkurang.

• Dengan kejang kongenital, kejang dapat terjadi sebelum lahir, tetapi sulit dibedakan dari gerakan bayi normal. Setelah lahir, bayi mungkin mengalami kejang yang tidak merespon pengobatan, masalah pernapasan yang dapat berkembang menjadi gagal napas, dan apnea tidur obstruktif. Bayi dapat meninggal segera setelah lahir atau selama minggu-minggu pertama kehidupan.
• Bentuk penyakit kekanak-kanakan akhir ditandai dengan timbulnya gejala yang lebih lambat dan perkembangan penyakit yang lebih lambat. Seiring bertambahnya usia anak-anak, anak-anak mengalami kejang dan masalah progresif dengan penglihatan, keseimbangan, dan keterampilan intelektual. Pasien mungkin juga memiliki masalah dengan koordinasi gerakan otot dan masalah dengan berjalan (ataksia), serta otot yang sangat kaku (spastisitas). Anak-anak dengan penyakit ini sering meninggal pada usia dini.

Epidemiologi

Tidak diketahui berapa banyak orang yang menderita penyakit Batten, tetapi beberapa perkiraan menyebutkan insiden setinggi 1 dari 12.500 di beberapa populasi. Banyak orang lain dapat menjadi pembawa (lihat. di bawah) gen cacat yang dapat menyebabkan penyakit Batten. Meskipun penyakit Batten jarang terjadi, varian onset masa kanak-kanak adalah gangguan neurodegeneratif masa kanak-kanak yang paling umum. Kadang-kadang penyakit Batten terjadi pada lebih dari satu orang dalam keluarga dengan gen yang cacat.

Diagnostik

Setelah riwayat individu dan keluarga dan pemeriksaan neurologis, beberapa tes dapat digunakan untuk mendiagnosis penyakit Batten dan lipofuscinosis seroid saraf lainnya. Saat ini, sebagian besar diagnosis penyakit Batten dibuat dengan pengujian genetik. Tes diagnostik yang mungkin termasuk:

• Analisis DNA / pengujian genetik dapat mengkonfirmasi keberadaan gen bermutasi yang menyebabkan lipofuscinosis seroid saraf, dan juga dapat digunakan untuk diagnosis prenatal (sebelum kelahiran) penyakit ini. Semakin banyak, gen NCL termasuk dalam panel genetik epilepsi yang tersedia secara komersial yang menguji banyak gen pada saat yang bersamaan.
• Pengukuran aktivitas enzim dapat digunakan untuk mengkonfirmasi atau mengecualikan penyakit CLN1 dan CLN2.
• Tes darah atau urin dapat mengidentifikasi kelainan yang mungkin mengindikasikan penyakit Batten. Misalnya, peningkatan kadar bahan kimia yang disebut dolichol ditemukan dalam urin banyak orang dengan NCL, dan adanya sel darah putih abnormal yang mengandung lubang atau rongga, yang disebut limfosit bervakuol, umum terjadi pada beberapa mutasi penyakit.
• Sampel kulit atau jaringan dapat menunjukkan bentuk khas yang dibentuk oleh akumulasi lipofuscin - beberapa terlihat seperti bulan sabit dan lainnya seperti sidik jari bila dilihat di bawah mikroskop khusus. Lipofuscins juga berubah menjadi kuning kehijauan bila dilihat di bawah mikroskop di bawah sinar ultraviolet.
• Elektroensefalogram (EEG) memonitor aktivitas otak menggunakan elektroda yang ditempatkan di kulit kepala. Pola aktivitas listrik otak menunjukkan bahwa pasien menderita epilepsi dan beberapa pola, bersama dengan hasil tes dan riwayat medis, dapat dengan kuat menunjukkan jenis penyakit tertentu Papan.
• Pemeriksaan mata listrik, yang mencakup tanggapan yang ditimbulkan secara visual (yang mengukur aktivitas listrik di otak yang dihasilkan oleh penglihatan) dan elektroretinogram (digunakan untuk mendeteksi kelainan retina) dapat mengungkapkan berbagai masalah mata yang terkait dengan beberapa NTSL. Warna kuning kehijauan dari lipofuscin terkadang dapat ditentukan dengan memeriksa bagian belakang mata. Mereka sekarang kurang umum karena sebagian besar diagnosis dapat dibuat dengan tes DNA.
• Pencitraan diagnostik menggunakan computed tomography (CT) dan magnetic resonance imaging (MRI) dapat membantu dokter menemukan perubahan dalam penampilan otak.

Perawatan standar

Tidak ada pengobatan khusus yang diketahui untuk membalikkan gejala dari segala bentuk penyakit Batten. Pada tahun 2017, FDA menyetujui terapi penggantian enzim untuk pengobatan penyakit CLN2 (defisiensi TTP1) yang disebut cerliponase alfa (Brineira®), yang telah terbukti memperlambat atau menghentikan perkembangan gejala. Tidak ada pengobatan yang dapat memperlambat atau menghentikan perkembangan penyakit pada lipofuscinosis seroid saraf lainnya.

Kejang terkadang dapat dikurangi atau dikendalikan dengan obat anti kejang. Obat lain tersedia untuk mengobati kecemasan. depresi, parkinsonisme (kekakuan dan kesulitan berjalan/melakukan tugas) dan spastisitas (kekakuan otot). Masalah medis tambahan dapat ditangani dengan tepat saat muncul. Terapi fisik dan okupasi dapat membantu pasien dengan penyakit Batten tetap produktif selama mungkin. Kelompok pendukung dapat membantu anak-anak, orang dewasa, dan keluarga yang terkena dampak untuk berbagi masalah dan kekhawatiran yang sama, dan mengatasi gejala yang parah.

Prakiraan (berapa banyak pasien yang hidup)

Seiring waktu, anak-anak yang terkena kehilangan penglihatan mereka, menderita cacat intelektual, kejang yang diperparah dan kehilangan keterampilan motorik secara progresif. Akibatnya, pasien dengan penyakit Batten terbaring di tempat tidur, membutuhkan perawatan sepanjang waktu, dan meninggal sebelum waktunya. Tingkat perkembangan gejala dan lamanya perjalanan penyakit tergantung pada timbulnya gejala (bentuk klasik dari Batten).

MEMBENTUK	USIA MULAI	AKHIR HIDUP
kekanak-kanakan	6 bulan sampai 2 tahun	Pertengahan masa kecil
Kekanak-kanakan terlambat	2 sampai 4 tahun	8 sampai 10 tahun
Remaja	5 sampai 10 tahun	Dari masa remaja akhir hingga awal 20-an
Dewasa	25 hingga 43 tahun	Rentang hidup normal