Penyakit mitokondria: apa itu, contoh, gejala, pengobatan, prognosis

Apa itu penyakit mitokondria?

Penyakit mitokondria Adalah sekelompok penyakit yang disebabkan oleh disfungsi mitokondria, organel yang menghasilkan energi untuk sel. Mitokondria ditemukan di setiap sel tubuh manusia kecuali sel darah merah (eritrosit), dan mengubah energi molekul makanan menjadi adenosin trifosfat (ATP), yang menyediakan sebagian besar fungsi sel.

Penyakit mitokondria memiliki karakteristik yang unik baik karena penyakit sering diturunkan dan karena mitokondria sangat penting untuk fungsi sel. Subkelas dari penyakit ini yang memiliki gejala neuromuskular kadang-kadang disebut sebagai miopati mitokondria.

Tanda dan gejala

Gejala penyakit mitokondria meliputi:

• pertumbuhan yang buruk;
• hilangnya koordinasi otot;
• kelemahan otot;
• masalah penglihatan
• masalah pendengaran;
• ketidakmampuan untuk belajar;
• penyakit jantung;
• penyakit hati;
• penyakit ginjal;
• penyakit gastrointestinal;
• gangguan pernafasan;
• masalah neurologis;
• disfungsi otonom;
• demensia.

Kondisi yang didapat di mana disfungsi mitokondria terlibat meliputi:

• diabetes;
• penyakit Huntington;
• udang karang;
• penyakit alzheimer;
• penyakit Parkinson;
• gangguan bipolar, skizofrenia, gangguan kecemasan;
• penyakit kardiovaskular;
• sarkopenia;
• sindrom kelelahan kronis.

Tubuh dan setiap mutasi dimodulasi oleh varian genom lainnya; mutasi yang dapat menyebabkan penyakit hati pada satu orang dapat menyebabkan gangguan otak pada orang lain. Tingkat keparahan cacat tertentu juga bisa tinggi atau rendah. Beberapa gangguan termasuk intoleransi olahraga. Cacat sering mempengaruhi mitokondria dan beberapa jaringan lebih kuat, menyebabkan penyakit multi-sistem.

Biasanya, penyakit mitokondria lebih buruk ketika mitokondria yang rusak hadir di otot, otak, atau saraf, karena sel-sel ini menggunakan lebih banyak energi daripada kebanyakan sel lain dalam tubuh.

Meskipun penyakit mitokondria sangat bervariasi dalam manifestasi dari orang ke orang, beberapa kategori klinis utama telah diidentifikasi. kondisi berdasarkan sifat fenotipik yang paling umum, gejala dan tanda yang terkait dengan mutasi tertentu, yang biasanya: hubungi mereka.

Penyebab

Gangguan mitokondria dapat disebabkan oleh mutasi (didapat atau diwariskan) pada DNA mitokondria (mtDNA) atau gen nuklir yang mengkode komponen mitokondria. Mereka juga bisa menjadi hasil dari disfungsi mitokondria yang didapat karena efek samping obat-obatan, infeksi, atau faktor lingkungan lainnya.

DNA inti memiliki dua salinan per sel (kecuali sperma dan telur), satu salinan diwarisi dari ayah dan yang lainnya dari ibu. Namun, DNA mitokondria diwarisi hanya dari ibu (dengan beberapa pengecualian), dan setiap organel mitokondria biasanya mengandung 2 hingga 10 salinan mtDNA. Selama pembelahan sel, mitokondria secara acak dibagi antara dua sel baru. Mitokondria ini membuat lebih banyak salinan, biasanya mencapai 500 mitokondria per sel. Karena mtDNA disalin ketika mitokondria berkembang biak, mereka dapat mengakumulasi mutasi acak - sebuah fenomena yang disebut heteroplasmi. Jika hanya beberapa salinan mtDNA yang diwarisi dari ibu yang rusak, pembelahan mitokondria dapat mengarah pada fakta bahwa sebagian besar salinan yang rusak hanya akan berada di salah satu mitokondria baru. Penyakit mitokondria dapat menjadi jelas secara klinis ketika jumlah mitokondria yang terkena mencapai tingkat tertentu; fenomena ini disebut "ambang ekspresi".

Mitokondria memiliki banyak jalur perbaikan DNA yang sama dengan inti, tetapi tidak semua; oleh karena itu, mutasi lebih sering terjadi pada DNA mitokondria daripada pada DNA inti. Ini berarti bahwa kelainan DNA mitokondria dapat terjadi secara spontan dan relatif sering. Cacat pada enzim yang mengontrol replikasi DNA mitokondria (yang semuanya dikodekan oleh gen DNA nuklir) juga dapat menyebabkan mutasi pada DNA mitokondria.

Sebagian besar fungsi mitokondria dan biogenesis dikendalikan oleh DNA inti. DNA mitokondria manusia mengkodekan 13 protein dalam rantai pernapasan, sementara sebagian besar dari sekitar 1.500 protein dan komponen yang menargetkan mitokondria dikodekan oleh nukleus. Cacat pada gen mitokondria yang disandikan nuklir dikaitkan dengan ratusan fenotipe penyakit klinis, termasuk: anemia, demensia, hipertensi arteri, limfoma, retinopati, epilepsi dan gangguan perkembangan sistem saraf.

Dalam sebuah studi oleh para ilmuwan di Universitas Yale (diterbitkan 12 Februari 2004. dalam masalah Jurnal Kedokteran New England) mempelajari peran mitokondria dalam resistensi terhadap insulin pada keturunan pasien dengan diabetes tipe 2. Penelitian lain telah menunjukkan bahwa mekanisme ini mungkin melibatkan interupsi pensinyalan mitokondria dalam sel-sel tubuh (lipid intramyoseluler). Sebuah studi di Pennington Center for Biomedical Research di Baton Rouge, Louisiana menemukan bahwa ini, pada gilirannya, menonaktifkan sebagian gen yang membuat mitokondria.

Contoh penyakit mitokondria

Contoh penyakit mitokondria meliputi:

• Miopati mitokondria.
• Sindroma diabetes mellitus dan tuli:
  • kombinasi ini pada usia dini mungkin berhubungan dengan penyakit mitokondria;
  • diabetes mellitus dan tuli dapat terjadi secara bersamaan karena alasan lain.
• Neuropati optik herediter Leber:
  • kehilangan penglihatan sejak usia muda;
  • penyakit mata yang ditandai dengan hilangnya penglihatan sentral secara progresif karena degenerasi saraf optik dan retina;
  • mempengaruhi 1 dari 50.000 orang di Finlandia.
• Sindrom Leigh, ensefalopati sklerosis subakut:
  • setelah perkembangan normal anak, penyakit ini biasanya dimulai pada akhir tahun pertama kehidupan, meskipun onsetnya dapat terjadi pada masa dewasa;
  • terjadi penurunan fungsi yang cepat, yang disertai dengan kejang, perubahan kesadaran, demensia, dan gagal napas.
• Sakit saraf, ataxia, retinitis pigmentosa dan ptosis (dari bahasa Inggris. Neuropati, ataksia, dan retinitis pigmentosa [sindrom NARP]):
  • gejala progresif seperti yang dijelaskan dalam akronim
  • demensia.
• Sindrom ensefalopati neurogastrointestinal mitokondria (MNGIE):
  • obstruksi semu usus;
  • sakit saraf.
• Epilepsi mioklonik dengan serat otot merah robek (sindrom MERRF) Epilepsi mioklonik dengan serat merah kasar):
  • epilepsi mioklonik progresif;
  • "Serat merah robek" adalah akumulasi mitokondria rusak yang menumpuk di daerah sub-sarkolema dari serat otot dan muncul ketika otot diwarnai dengan trikromik yang dimodifikasi pewarnaan Gomori;
  • bertubuh pendek;
  • gangguan pendengaran;
  • asidosis laktat;
  • intoleransi terhadap aktivitas fisik.
• Sindrom MELAS (dari bahasa Inggris. Ensefalomiopati mitokondria, asidosis laktat, dan episode mirip stroke);
• Sindrom deplesi DNA mitokondria.

Kondisi seperti Ataksia Friedreich, dapat mempengaruhi mitokondria, tetapi tidak terkait dengan protein mitokondria.

Epidemiologi

Sekitar 1 dari 4.000 anak akan mengembangkan penyakit mitokondria pada usia 10 tahun. Hingga 4.000 bayi per tahun lahir dengan jenis penyakit mitokondria. Karena kelainan mitokondria mengandung banyak variasi dan himpunan bagian, beberapa penyakit mitokondria spesifik sangat jarang.

Diagnostik

Penyakit mitokondria biasanya dideteksi dengan menganalisis sampel otot di mana keberadaan organel ini lebih tinggi. Tes yang paling umum untuk penyakit ini adalah:

1. Southern blotting untuk urutan DNA tertentu dalam sampel.
2. Reaksi berantai polimerase dan pengujian untuk mutasi tertentu.
3. Pengurutan.

Perlakuan

Meskipun penelitian sedang berlangsung, pilihan pengobatan saat ini terbatas; vitamin sering diresepkan, meskipun bukti keefektifannya terbatas. Piruvat diusulkan pada tahun 2007 sebagai pilihan pengobatan. N-acetylcysteine ​​​​membalikkan banyak pola disfungsi mitokondria. Dalam kasus gangguan mood, khususnya gangguan bipolar, diasumsikan bahwa N-acetylcysteine, acetyl-L-carnitine, S-adenosilmetionin, koenzim Q10, asam alfa lipoat, creatine monohydrate, dan melatonin mungkin merupakan pilihan potensial perlakuan.

- Terapi gen sebelum pembuahan.

Pemindahan spindel, di mana DNA inti dipindahkan ke sel telur sehat lainnya, meninggalkan sel telur yang rusak DNA mitokondria adalah pengobatan potensial yang telah berhasil dilakukan pada monyet. Menggunakan teknik transfer pronucleus serupa, para peneliti di University of Newcastle, yang dipimpin oleh Douglas Turnbull, telah berhasil mentransplantasikan DNA sehat dari telur manusia dari wanita dengan penyakit mitokondria ke dalam telur yang tidak terpengaruh wanita pendonor. Dalam kasus seperti itu, muncul pertanyaan etis mengenai ibu biologis, karena anak menerima gen dan molekul pengatur gen dari dua wanita yang berbeda. Penggunaan rekayasa genetika untuk mencoba menghasilkan anak-anak yang bebas dari penyakit mitokondria kontroversial di beberapa tempat dan menimbulkan pertanyaan etis yang penting. Pada tahun 2016, seorang anak laki-laki lahir di Meksiko dari seorang ibu dengan sindrom Leigh menggunakan transfer spindle.

Pada bulan September 2012 konsultasi publik telah diluncurkan di Inggris untuk mengeksplorasi masalah etika terkait. Rekayasa genetika manusia telah digunakan dalam skala kecil untuk memungkinkan wanita tidak subur dengan cacat mitokondria genetik untuk memiliki anak. Pada Juni 2013, pemerintah Inggris setuju untuk merancang undang-undang untuk melegalkan IVF dengan menggunakan DNA dari tiga orang "sebagai pengobatan untuk memperbaiki atau menghilangkan penyakit mitokondria yang ditularkan dari ibu ke anak.

Ramalan

Secara umum, penyakit mitokondria adalah penyakit progresif, dan sejumlah besar anak-anak dengan gangguan mitokondria tidak mencapai usia dewasa. Tingkat perkembangan dapat bervariasi dan tidak dapat diprediksi, tetapi kebanyakan pasien pada akhirnya akan mengalami kerusakan organ multipel.