Sindrom Bloom: apa itu, penyebab, gejala, pengobatan, prognosis

Apa itu Sindrom Bloom?

Sindrom Bloom, disebut juga Sindrom Bloom-Torre-Macheikik atau eritema telangiektasis kongenital, adalah genodermatosis langka yang ditandai dengan ketidakstabilan genom dan kecenderungan berkembangnya berbagai jenis kanker. Sindrom Bloom disebabkan oleh mutasi pada gen BLM, yang menginduksi pembentukan protein helikase DNA abnormal. Tanda-tanda yang paling menonjol termasuk kegagalan pertumbuhan prenatal, imunodefisiensi ringan, fotosensitifitas berlebihan dengan lesi kulit seperti lupus di wajah, diabetes melitus tipe 2 dan hipogonadisme. Peningkatan risiko neoplasma ganas pada sindrom Bloom menyebabkan penurunan harapan hidup dan peningkatan lesi patologis pada pasien.

Tanda dan gejala

Tanda klinis yang paling konsisten dari sindrom Bloom, terlihat pada semua tahap kehidupan, adalah pertumbuhan yang buruk, yang mempengaruhi tinggi badan, berat badan dan lingkar kepala. Defisit pertumbuhan ini dimulai sebelum kelahiran dan janin yang terkena biasanya kurang dari normal untuk usia kehamilan. Berat lahir rata-rata anak laki-laki yang sakit adalah 1760 g (kisaran 900–3189 g), dan untuk anak perempuan - 1754 g (kisaran 700–2892 g). Namun, proporsi tubuh normal. Tinggi rata-rata pasien pria dan wanita dewasa masing-masing adalah 149 cm (kisaran 128-164 cm) dan 138 cm (kisaran 115-160 cm).

Meskipun penampilan orang dengan gangguan ini bervariasi dan mungkin tidak dapat dibedakan dari orang sehat dengan usia dan ukuran yang sama, bayi dan orang dewasa dengan sindrom Bloom biasanya memiliki kepala dan wajah yang sangat sempit, tetapi proporsinya normal tubuh. Lemak subkutan yang menipis dapat menyebabkan hidung dan/atau telinga menonjol. Meskipun lingkar kepala sangat kecil, kebanyakan pasien memiliki kemampuan intelektual yang normal.

Rincian lebih lanjut tentang gejala ditulis di bawah di bagian "Sejarah dan Fisika"..

Penyebab

Sindrom Bloom adalah kelainan resesif autosomal langka dari ketidakstabilan kromosom. Gangguan ini disebabkan oleh mutasi pada gen BLMterletak di 15q26.1. gen BLM mengkode helikase BLM, yang membentuk kompleks dengan dua protein lain, DNA topoisomerase IIIα dan RMI. Mutasi gen BLM menyebabkan kesalahan selama replikasi DNA dan menyebabkan lebih banyak penataan ulang dan kerusakan kromosom. Sebagai akibat dari tingkat ketidakstabilan genom yang tinggi, orang-orang dengan sindrom Bloom berada pada peningkatan risiko mengembangkan neoplasma ganas.

Epidemiologi

Sindrom Bloom sangat jarang terjadi di sebagian besar populasi, dengan hanya 281 pasien pada daftar sindrom Bloom pada 2018. Itu paling sering digambarkan di antara populasi Yahudi Ashkenazi. Mereka menyumbang 25% dari orang yang terkena dampak di seluruh dunia (sekitar 1% dari orang Yahudi Ashkenazi membawa mutasi BLMAsh). Ada sekitar 170 kasus yang dilaporkan di Amerika Serikat. Gangguan ini lebih sering terjadi pada anak-anak yang orang tuanya adalah kerabat darah dibandingkan pada populasi umum. Ada sedikit dominasi laki-laki.

Patofisiologi

gen BLM mengkodekan RecQ helicase, RECQL3, atau dikenal sebagai protein sindrom Bloom. Helikase melepaskan DNA atau RNA untai ganda dan multi-untai selama replikasi dan transkripsi. Secara khusus, keluarga helicase RECQ bertindak sebagai penjaga genom, menjaga stabilitas DNA dalam menanggapi stres replikatif, transkripsi, dan telomer. Keluarga helikase ini sangat terkonservasi di semua spesies; ada lima helikase mirip RECQ (RECQL) pada mamalia. Dari lima helikase RECQL, tiga dikaitkan dengan penyakit progeroid dan / atau karsinogenik pada manusia. Ini termasuk sindrom Bloom, Sindrom Werner dan sindrom Rothmund-Thomson dengan mutasi pada BLM, WRN dan RECQL4 masing-masing. Helikase RECQL yang bermutasi memiliki efek genomik yang berbahaya karena disregulasi pelepasan DNA. Secara khusus, pada pasien dengan sindrom Bloom, tingkat pertukaran kromatid saudara meningkat sepuluh kali lipat. Selain itu, dominasi pemutusan dan penataan ulang kromosom pada sindrom Bloom lebih lanjut menekankan fungsi penting helikase RECQL dalam regulasi genom.

Histopatologi

Histopatologi sindrom Bloom sering meniru lupus eritematosus. Ada batas vakuolar yang jelas dengan degenerasi pencairan basal, penghapusan punggungan retikuler dan penyumbatan folikel. Penebalan membran basal mungkin atau mungkin tidak diperhatikan. Di dermis terdapat infiltrasi limfosit superfisial sedang, terutama limfosit T. Dilatasi kapiler juga terdapat pada papiler dermis. Imunofluoresensi langsung menunjukkan deposit IgM nonspesifik di sepanjang area membran basal kulit yang terkena.

Diagnostik

- Sejarah dan fisika.

Individu dengan sindrom Bloom memiliki keterbelakangan pertumbuhan prenatal dan postpartum yang parah, mikrosefali, dan fitur wajah yang khas (bentuk lunas, hipoplasia tulang zygomatic, hidung menonjol dan menonjol telinga). Suara bernada tinggi dan tidak adanya gigi insisivus lateral atas juga sering muncul. Orang tua dari anak dengan sindrom Bloom sering mencari bantuan medis karena perawakan kecil anak dengan ukuran tubuh proporsional. Dengan demikian, anak-anak ini sering keliru didiagnosis dengan dwarfisme.

Ciri-ciri kulit termasuk fotosensitifitas dan ruam khas seperti lupus pada tulang pipi. Lesi eritematosa yang disebabkan oleh radiasi UV juga dapat terjadi di area lain yang terpapar sinar matahari, seperti lengan bawah dan punggung tangan. Telangiectasias dan poikiloderma terjadi pada awal tahun pertama atau kedua kehidupan sebagai respons terhadap paparan sinar matahari. Kelompok kecil telangiektasis sering muncul di dalam ruam dan sklera mata. Tanda-tanda kulit lainnya termasuk retakan di mulut, bintik-bintik seperti susu, dan fokus diskromia yang jelas (hipo dan hiperpigmentasi).

Anomali lainnya termasuk hipogonadisme, infertilitas pria, menopause dini pada wanita, keterbelakangan mental dan ketergantungan non-insulin diabetes dengan awal yang terlambat. Pasien mengalami gangguan kekebalan ringan, menghasilkan rata-rata berulang otitis media dan infeksi synopulmonary pada masa bayi. Hal ini disebabkan oleh penurunan kadar imunoglobulin plasma, termasuk IgA, IgM, dan kadang-kadang IgG. Pada masa bayi karena muntah, diare dan refluks gastroesofageal bisa parah dehidrasi. Aspirasi refluks dapat meningkatkan morbiditas radang paru-paru dan perkembangan penyakit paru-paru kronis pada pasien ini. Insufisiensi paru Merupakan penyebab kematian kedua pada populasi ini.

Pasien dengan sindrom Bloom memiliki kecenderungan tinggi terhadap berbagai neoplasma ganas. Hampir 50% pasien dengan sindrom Bloom akan didiagnosis menderita kanker di beberapa titik dalam hidup mereka. Perkembangan tumor rata-rata terjadi pada usia yang lebih dini dibandingkan populasi umum. Pasien mungkin memiliki beberapa, kanker primer independen dari berbagai jenis dan lokasi. Usia rata-rata saat diagnosis kanker adalah 23 tahun, dan kematian biasanya terjadi sebelum 30 tahun. Leukimia (mieloid atau limfoid) dan limfoma non-Khodkin adalah jenis kanker yang paling umum dalam dua dekade pertama kehidupan (usia rata-rata 20 tahun). Limfoma terjadi 150-300 kali lebih sering daripada pada populasi yang sehat. Sayangnya, 10% pasien akan mengembangkan neoplasma ganas kedua. Ini mungkin termasuk kanker paru-paru, saluran pencernaan (terutama Kanker kolorektal), payudara, hati, kulit (karsinoma sel basal dan karsinoma sel skuamosa), osteosarkoma, retinoblastoma dan tumor otak. Komplikasi neoplasma ganas merupakan penyebab utama kematian.

- Analisis.

Jika ada kecurigaan klinis, diagnosis sindrom Bloom dikonfirmasi dengan analisis sitogenetik yang menunjukkan: peningkatan jumlah pertukaran kromatid saudara perempuan atau konfigurasi quadriradial dalam limfosit, atau fibroblas. Analisis mutasi yang ditargetkan juga dapat dilakukan. Tes genetik dan prenatal direkomendasikan untuk populasi pembawa risiko tinggi.

Tes laboratorium meliputi hitung darah lengkap dengan hitung diferensial limfosit normal rendah. Pasien-pasien ini sering memiliki sel T efektor memori yang lebih tinggi tetapi sel B memori yang lebih rendah. Kadar plasma IgM, IgA dan kadang-kadang IgG berkurang.

Perlakuan

Pendekatan multidisiplin sangat penting dalam pengelolaan pasien ini. Karena kelangkaan kondisi ini dan kompleksitasnya, tidak ada konsensus tentang manajemen atau pengobatan. Selama periode neonatal, asupan cairan harus dikontrol secara ketat untuk mencegah dehidrasi yang mengancam jiwa. Suplementasi tabung gastrostomi dapat membantu dalam mencegah dehidrasi dan malnutrisi, tetapi tampaknya tidak meningkatkan pertumbuhan linier. Pemberian hormon pertumbuhan tampaknya tidak efektif dalam meningkatkan laju pertumbuhan atau pertumbuhan orang dewasa. Selain itu, dapat meningkatkan risiko mengembangkan tumor. Antibiotik yang tepat digunakan untuk mengobati infeksi. Terapi penggantian imunoglobulin dapat digunakan pada pasien dengan defisiensi imun yang signifikan. Untuk pengobatan diabetes mellitus, pengawasan ketat dari ahli endokrin diperlukan.

Menurut sebuah penelitian, skrining hematologi untuk neoplasma ganas pada anak-anak harus dihindari karena kurangnya manfaat prognostik dalam diagnosis dini. Namun, operasi pengangkatan karsinoma dini bermanfaat untuk orang dewasa, jadi Anda disarankan untuk melakukan skrining setiap tahun untuk kanker payudara, serviks, dan usus besar. Karena tingginya risiko ruptur kromosom, paparan radiasi harus diminimalkan. Untuk skrining dan diagnosis kanker, pencitraan resonansi magnetik dan ultrasound harus digunakan sebagai pengganti computed tomography dan radiografi. Karena risiko peningkatan toksisitas, agen kemoterapi mungkin memerlukan penyesuaian dosis. Secara khusus, 5-fluorouracil telah terbukti menginduksi tingkat fragmentasi DNA yang lebih tinggi. Terapi radiasi harus dihindari. Terapi radiasi proton telah terbukti menjadi alternatif yang lebih aman untuk terapi radiasi.

Ramalan cuaca

Banyak pasien dengan sindrom Bloom bertahan hidup sampai dewasa. Usia rata-rata kematian adalah 26 tahun, paling sering dari komplikasi neoplasma ganas. Penyebab kematian paling umum kedua adalah kronis penyakit paru paru.

Komplikasi

Pasien sering mengalami depresi sumsum tulang yang parah dan toksisitas bahkan dengan pengurangan dosis kemoterapi dan radiasi. Akibatnya, neoplasma ganas sangat sulit diobati; meskipun terapi radiasi proton telah berhasil. Namun, bahkan pasien dalam remisi kanker sering meninggal karena komplikasi yang disebabkan oleh pneumonia, penyakit paru-paru kronis, penyakit hati atau sepsis.