Sindrome di Dravet: che cos'è, sintomi, eziologia, prognosi

Cos'è la sindrome di Dravet?

Sindrome di Dravet (SD) è una forma grave epilessiacaratterizzato da convulsioni frequenti e prolungate, spesso causate da un'elevata temperatura corporea (ipertermia), ritardo dello sviluppo, disturbi del linguaggio, atassia, ipotensione, disturbi del sonno e altri problemi con salute. Si ritiene che il diabete mellito si trovi all'estremità più grave dello spettro dei disturbi associati ai cambiamenti (mutazioni) nei geni del canale ionico del sodio. Il canale ionico del sodio è una struttura porosa gated nella membrana cellulare, regolando il movimento degli ioni sodio dentro e fuori la cellula, aiutando a propagare i segnali elettrici lungo i neuroni. I canali ionici del sodio sono componenti critici di qualsiasi tessuto che richiede segnali elettrici, compreso il cervello e il cuore.

Più dell'80% dei pazienti con sindrome di Dravet ha una mutazione nel gene

SCN1Ama non tutte le mutazioni SCN1A portare alla sindrome di Dravet. SD è considerato encefalopatia epilettica o disturbo convulsivo. Il diabete mellito compare durante il primo anno di vita in un bambino sano, di solito con una crisi tonico-clonica o emiclonica generalizzata che spesso dura (> 5 minuti). Lo stato epilettico o una crisi epilettica che dura più di 5 minuti, e talvolta 30 minuti o più, è comune, specialmente nei primi anni, e richiede cure mediche urgenti. Ulteriori tipi di crisi, comprese le crisi parziali miocloniche, atipiche e complesse, compaiono prima dei 5 anni

L'EEG, l'imaging e lo sviluppo sono di solito normali all'inizio, ma EEG anormali e ritardi nello sviluppo compaiono spesso a 2 e 3 anni di età. Il ritardo può variare da lieve (raro) a moderato/grave (comune) e la maggior parte dei pazienti adulti necessita di un caregiver.

L'incoerenza (atassia) e il basso tono muscolare (ipotensione) compaiono spesso nei primi anni e rimangono caratteristici della sindrome per tutta la vita. L'andatura può deteriorarsi nel tempo, portando a una diminuzione della mobilità durante l'adolescenza. Il linguaggio ritardato è spesso visto prima dei 2 anni. Si raccomandano fisioterapia, terapia occupazionale e logopedia. Altri tratti comuni e problemi di salute includono problemi comportamentali, problemi di crescita e nutrizionali e anche disturbi del sistema nervoso autonomo, che regola cose come la temperatura corporea e sudorazione.

La mortalità è più alta nella sindrome di Dravet che nella popolazione generale di pazienti con epilessia. Le stime di mortalità variano dal 15% al ​​20% in età adulta. La sindrome della morte improvvisa nell'epilessia (SEDS) è la causa più comune di morte e di solito si verifica durante il sonno. La seconda causa di morte più comune è lo stato epilettico (status epilepticus) e le complicanze dello stato epilettico.

Altri stati sospettati di essere presenti nello spettro disturbi, correlata al gene SCN1A, includere (in ordine crescente di gravità):

• Convulsioni febbrili (FS);
• Convulsioni febbrili plus (FS +);
• Epilessia generalizzata con convulsioni febbrili plus (GEFS+);
• Epilessia infantile intollerabile con crisi tonico-cloniche generalizzate (NDE-GTKP);
• Sindrome di Dravet (DM).

segni e sintomi

L'età media di insorgenza delle crisi è di 5,2 mesi, con un intervallo da 1 a 18 mesi, ma il più delle volte fino a 12 mesi. Il primo attacco spesso dura, con alterazioni tonico-cloniche o semicloniche generalizzate, e può essere associato a febbre. Possono verificarsi anche brevi convulsioni. L'ipertermia o il surriscaldamento è un fattore scatenante comune nel diabete e nei pazienti mostrano una maggiore sensibilità ai bagni caldi, febbre, sforzo e altre forme di miglioramento temperatura.

Le crisi miocloniche, quando si verificano, si manifestano solitamente all'età di 2 anni, ma non sono necessarie per una diagnosi. Le crisi epilettiche focalizzanti senza stato convulsivo con ridotta consapevolezza e attacchi di assenza atipica si verificano di solito dopo 2 anni. Le tipiche crisi di assenza e gli spasmi epilettici sono rari. L'EEG iniziale, la TC, la risonanza magnetica e la puntura lombare sono spesso normali, sebbene un rallentamento di fondo possa essere evidente se eseguito dopo una crisi. Gli EEG successivi possono mostrare una decelerazione diffusa e/o shock generalizzati mentre altre immagini rimangono normali. La risonanza magnetica può mostrare una lieve atrofia generalizzata o sclerosi dell'ippocampo più avanti nella vita. Lo sviluppo di solito avviene durante il primo anno, ma il ritardo compare spesso nel 2° e 3° anno di vita e di solito compare tra i 18 ei 60 mesi di età.

Nei bambini più grandi e negli adulti, le convulsioni persistono, sebbene lo stato epilettico diventi meno frequente nel tempo. ovvio:

• ritardo dello sviluppo;
• disturbo del linguaggio;
• ipotensione;
• mancanza di coordinamento;
• mobilità ridotta.

Qualsiasi paziente con una storia clinica che suggerisce il diabete dovrebbe essere testato geneticamente per SCN1A e/o altri geni associati all'epilessia. La presenza di una mutazione SCN1A può aiutare a confermare la diagnosi, ma la presenza di una mutazione da sola non è sufficiente per fare una diagnosi e l'assenza di una mutazione non esclude una diagnosi. La maggior parte degli esperti ritiene che un bambino con due o più tonici generalizzati prolungati convulsioni cloniche o emicloniche con o senza febbre, genetica test.

Cause (eziologia)

La sindrome di Dravet è associata a una mutazione in un gene SCN1A nell'80-90% dei casi. Il miglioramento dei test genetici, compresa la duplicazione, la rimozione e l'identificazione del mosaicismo, continua ad aumentare questa percentuale. Missense (40%), nonsense (20%), frame shifting (20%), duplicazioni/delezioni (7%) e mutazioni del sito di splicing (10%) sono state associate alla sindrome di Dravet.

Manifestazioni più facili (fenotipi) di condizioni associate a SCN1Asono più spesso associati a mutazioni errate, ma né il tipo di mutazione né la posizione sul gene sono coerenti con la gravità clinica del diabete.

Il 90% delle mutazioni sembra essere nuovo per il bambino e non ereditato dal genitore. In casi documentati di mutazioni ereditarie SCN1A il genitore ha di più facile la forma di epilessia oi sintomi neurologici sono assenti, mentre il bambino sviluppa il diabete mellito. Test avanzati hanno trovato mutazioni a mosaico nei genitori che in precedenza erano risultati negativi per SCN1A mutazioni. Il mosaismo è una condizione in cui alcune cellule di una persona sono geneticamente diverse dalle altre cellule di quella persona. Questo può accadere poco dopo la fecondazione, quando una singola cellula in un gruppo di cellule subisce una mutazione spontanea. Solo le cellule originate da questa cellula mutata porteranno la mutazione: le cellule non mutanti lo porteranno producono cellule sane, e quindi un individuo sviluppato può avere strutture leggermente diverse nelle proprie cellule.

Il rischio di recidiva è del 50% nelle famiglie con mutazioni ereditarie SCN1A. A causa del rilevamento del mosaicismo e della possibilità di mutazioni negli ovuli o negli spermatozoi (mutazioni della linea germinale), il rischio di recidiva anche per mutazioni apparentemente nuove è aumentato rispetto alla popolazione normale, e quindi una genetica Consulenza.

Altri geni associati al diabete, tra cui SCN2A, SCN8A, GABRA1, GABARG2, PCDH19, STXBP1 e SCN1B, ma il quadro clinico in questi casi è spesso alquanto atipico per la sindrome.

Popolazioni colpite

La sindrome di Dravet colpisce circa 1 persona su 15.700, ovvero lo 0,0064% della popolazione. Circa l'80-90% di loro, o 1: 20.900 persone, hanno entrambe una mutazione SCN1Ae la diagnosi clinica del diabete. Rappresenta circa lo 0,17% di tutte le epilessie.

Disturbi correlati

I pazienti con sindrome di Dravet possono essere erroneamente diagnosticati con epilessia atonica mioclonica, sindrome di Lennox-Gastaut, epilessia mioclonica dell'infanzia, epilessia genetica con convulsioni febbrili più, convulsioni febbrili atipiche e disturbi mitocondriali.

Inoltre, ad alcuni bambini può essere diagnosticata l'epilessia focale. Al contrario, nei pazienti con epilessia atonica mioclonica, epilessia mioclonica dell'infanzia e associata PCDH19 l'epilessia può essere mal diagnosticata con la sindrome di Dravet.

Uno studio attento dell'anamnesi e della progressione caratteristica della sindrome di Dravet è importante per la diagnosi differenziale.

Diversi geni tra cui SCN2A, SCN8A, GABRA1, GABARG2, STXBP1, PCDH19 e SCN1Bsono stati riportati in pazienti diabetici che hanno dato negativo per mutazione SCN1A. Tuttavia, il quadro clinico nella maggior parte di questi casi non è tipico del diabete mellito.

Diagnostica

La sindrome di Dravet è una diagnosi clinica. La presentazione è una caratteristica unica e, secondo il consenso dei neuroscienziati nordamericani con esperienza con il diabete nel 2017, include:

• L'esordio tipico va da 1 a 18 mesi, il più delle volte <12 mesi, con una media di 5,2.
• Le crisi tonico-cloniche o emiconvulsive generalizzate ricorrenti sono spesso prolungate ma possono essere di breve durata.
• Le crisi miocloniche insorgono all'età di 2 anni, accompagnate da stato di flusso, crisi focali con ridotta consapevolezza e crisi di assenza atipiche.
• L'ipertermia provoca convulsioni nella maggior parte dei pazienti (a causa di malattie, vaccinazioni, bagni caldi, esercizio fisico, ecc.). Altri fattori possono includere caratteristiche visive o fotosensibilità, assunzione di cibo e movimenti intestinali.
• Sviluppo normale, esame neurologico, risonanza magnetica e risultati EEG normali o non specifici all'inizio.

Nei bambini più grandi e negli adulti:

• Convulsioni persistenti che possono o non possono continuare. Lo stato epilettico diventa meno comune nel tempo e potrebbe non manifestarsi in età adulta.
• L'ipertermia come attacco scatenante può diminuire con l'età del paziente.
• Esacerbazione delle crisi con l'uso dei canali del sodio.
• La disabilità intellettiva si manifesta entro 18-60 mesi.
• Andatura accovacciata, ipotensione, compromissione della coordinazione dei movimenti e compromissione della destrezza.
• La risonanza magnetica può essere normale o presentare lieve atrofia generalizzata e/o sclerosi dell'ippocampo.
• L'EEG può mostrare un rallentamento di fondo diffuso con scariche interventricolari multifocali e/o generalizzate.

Trattamenti standard

Sebbene non esista una cura per la sindrome di Dravet, esistono trattamenti per ridurre le convulsioni. I farmaci di prima linea per le crisi includono clobazam e acido valproico. I trattamenti di seconda linea includono Diakomite, Topiramato e una dieta chetogenica. I trattamenti di terza linea includono Clonazepam, Levetiracetam, Zonisamide, Etosuccimide e uno stimolante del nervo vago.

Nel 2018, Epidiolex è stato approvato per il trattamento delle convulsioni associate alla sindrome di Dravet in pazienti di età pari o superiore a due anni. È il primo approvato dalla FDA per il trattamento della sindrome di Dravet.

Sempre nel 2018, Diakomite è stato approvato per il trattamento delle convulsioni associate alla sindrome di Dravet in pazienti di età pari o superiore a due anni che assumono anche clobazam. Diakomite è prodotto da Biocodex.

medicinali che NON SEGUE utilizzare per il diabete, includere bloccanti dei canali del sodio come carbamazepina (tegretol), oxcarbazepina (trileptal), lamotrigina (lamictal), vigabatrin (sabril), rufinamide (banzel), fenitoina (dilantin), fosfenistina) cefosfenitina. Nota, che la fenitoina e la fosfenitoina dovrebbero essere evitate come farmaci quotidiani, ma la loro efficacia nel trattamento di emergenza dello stato epilettico non è chiara.

Lo stato epilettico è comune nei pazienti con diabete e gli operatori sanitari dovrebbero essere formati sui farmaci domiciliari per controllare le crisi epilettiche a lungo termine. Vengono spesso utilizzati diazepam rettale e midazolam buccale (orale) o intranasale (nasale).

Previsione

Man mano che i bambini con sindrome di Dravet invecchiano, le loro funzioni cognitive si stabilizzano. Il grado di ritardo mentale varia da lieve a profondo, ma la maggior parte degli adolescenti e degli adulti con sindrome di Dravet dipendono dai loro caregiver. Le anomalie dell'andatura sembrano peggiorare durante l'adolescenza. Le crisi tendono a diminuire in numero e durata con l'età. Le persone con sindrome di Dravet hanno un rischio più elevato di morte improvvisa rispetto alla popolazione generale, ma questo rischio è ancora basso.