Glioma: cos'è, cause, sintomi, trattamento, prognosi

Cos'è il glioma?

Glioma È un tumore del sistema nervoso centrale che origina da cellule staminali gliali o cellule progenitrici. Le cellule gliali sono un tipo di cellula che è abbondante nel sistema nervoso. I gliomi si trovano principalmente nel cervello e, raramente, nel midollo spinale. I tumori si sviluppano in circa 6,6 casi ogni 100.000 persone all'anno. Si verificano in età diverse, a seconda del sottotipo.

Lo sviluppo di gliomi può comprimere le aree del cervello in cui si verificano e causare una varietà di sintomi, tra cui mal di testa, nausea, vomito, deterioramento cognitivo, convulsioni, squilibrio dell'andatura, disturbi della lingua (afasia), intorpidimento o debolezza su un lato del corpo (emiparesi), alterazioni della vista e personalità.

Il trattamento per i gliomi richiede spesso una combinazione di neurochirurgia, radioterapia e chemioterapia.

Classificazione

La classificazione dei gliomi è complessa e si basa in parte sull'aspetto microscopico del tumore (classificazione istologica) e in parte sui cambiamenti genici (mutazioni) associati allo sviluppo del tumore. La differenziazione è un concetto importante nella classificazione istologica dei gliomi e si riferisce alla "specializzazione" della cellula. Ad esempio, alcune cellule cerebrali possono mostrare differenziazione neuronale o gliale, mentre le cellule staminali embrionali non si differenziano. La classificazione istologica dei gliomi dipende dalla somiglianza microscopica delle cellule tumorali con diversi sottotipi di cellule gliali (come astrociti e cellule ependimali), la crescita e il comportamento del tumore e il grado di differenziazione cellulare nel tumore (livello).

I gliomi possono avere quattro diversi gradi di differenziazione. I gliomi di grado 1 mostrano il più alto livello di differenziazione e sono i meno maligni, mentre i tumori di grado 4 sono i meno differenziati e i più maligni. La perdita di differenziazione è nota come anaplasia, da cui il nome di diversi gliomi di grado 3. I gliomi di grado 1 e 2 sono spesso indicati come gliomi di basso grado e i gliomi di grado 3 e 4 sono spesso indicati come gliomi maligni. È possibile un'ulteriore classificazione a seconda dei cambiamenti genetici che si sono verificati nelle cellule colpite. I 5 tipi di gliomi sono discussi di seguito.

- Gliomi diffusi.

I gliomi diffusi sono di gran lunga i tumori gliali più comuni negli adulti. Crescono diffusamente e penetrano nei tessuti funzionali del sistema nervoso centrale (parenchima del SNC). Possono essere ulteriormente suddivisi in base al tipo di cellula gliale da cui derivano: tumori astrocitari derivano dagli astrociti, un tipo di cellula gliale che è coinvolta nel mantenimento dei neuroni, nel processo di riparazione dei tessuti nel cervello e nel midollo spinale e nella formazione della barriera emato-encefalica. Tumori astrocitari diffusi inoltre caratterizzato dal fatto che abbiano mutazioni in IDH1 o IDH2, che sono geni coinvolti nel metabolismo cellulare. Possono anche avere mutazioni in geni come la proteina tumorale 53 (TP53, il principale gene oncosoppressore) e il gene ATRXcoinvolto nel rimodellamento della cromatina, un complesso di DNA-RNA-proteina. Glioblastoma è il sottotipo più comune e maligno di glioma diffuso. Glioma diffuso della linea mediana È un altro tipo di glioma astrocitico maligno (grado IV) associato alla mutazione H3-K27M. Questa mutazione colpisce gli istoni, che fanno parte di un complesso proteico coinvolto nel ripiegamento del DNA all'interno della cellula.

Olidendrogliomi derivano da oligodendrociti, responsabili della formazione della guaina mielinica dei neuroni del sistema nervoso centrale. La guaina mielinica isola l'assone, il "cavo" attraverso il quale viaggia la corrente elettrica generata dal neurone. mutazioni IHD1 e IDH2 anche caratteristica dei tumori oligodendrogliali diffusi. Anche la rimozione del braccio corto del cromosoma 1 (1p) e del braccio lungo del cromosoma 19 (19q), nota come rimozione articolare di 1p/19q, è una caratteristica di questi tumori gliali. Trascrittasi inversa della telomerasi (TERTA) codifica per un'importante subunità della telomerasi. I telomeri si trovano all'estremità del cromosoma e si accorciano ad ogni divisione cellulare. La telomerasi è una proteina che può allungare i telomeri. Mutazioni nella regione promotrice TERTA può essere presente negli oligodendrogliomi diffusi e portare alla sovraespressione della telomerasi, che può portare all'allungamento incontrollato dei telomeri e all'infinito potenziale di replicazione nel tumore cellule.

- Altri tumori astrocitari.

Come con la maggior parte degli altri gliomi non diffusi, altri tumori astrocitici tendono a crescere lentamente e sono considerati più incapsulati. Sono più comunemente osservati nei bambini e nei giovani adulti. I tumori noti in questa categoria includono l'astrocitoma pilocitico (grado I) e l'astrocitoma subependimale a cellule giganti. Gli astrocitomi pilocitici sono i gliomi infantili più comuni e sono associati a numerose anomalie genetiche, la più comune delle quali è la fusione genica KIAA1549 e BRAF. Questo porta alla sovraespressione genica BRAFche, a sua volta, porta a una crescita cellulare non regolata. Gli astrocitomi subependimali a cellule giganti sono strettamente correlati a una sindrome nota come sclerosi tuberosa, e, quindi, sono associati a mutazioni nei geni del complesso della sclerosi tuberosa di tipo 1 e 2 (TSC1 e TSC2).

— ependimaletumori.

I tumori ependimali derivano da cellule ependimali che rivestono un'area del cervello nota come sistema ventricolare, dove viene creato e fatto circolare il liquido cerebrospinale (CSF). Il liquido cerebrospinale ha molte funzioni, incluso il trasferimento di nutrienti da e verso il cervello e la protezione contro le lesioni da shock. I sottotipi più comuni di tumori ependimali sono l'ependimoma di basso grado (grado II) e l'ependimoma anaplastico (grado III). Le anomalie genetiche presenti dipendono dal sottotipo e dalla posizione del tumore. Ad esempio, i tumori ependimali di grado II e III situati sopra il cervelletto (tumori sopratentoriali) sono associati alla fusione genica RELA e C11orf95. Questa fusione genica porta all'attivazione di molti altri geni e contribuisce alla formazione di tumori ependimali.

- Altri gliomi.

I tumori gliali in questa categoria possono mostrare segni di altri tipi di gliomi, ma con le loro caratteristiche uniche che variano a seconda del sottotipo. Nella maggior parte dei pazienti, crescono lentamente e ben definiti.

- Tumori misti neuronale-gliale.

Come suggerisce il nome, i tumori misti neuronale-gliale contengono cellule di differenziazione gliale e neuronale. La diagnosi di questi tumori può essere difficile in quanto possono essere scambiati per gliomi diffusi che circondano i neuroni. Di norma, i tumori misti neuronale-gliale sono ben definiti e a crescita lenta. Mostrano anche profili molecolari chiari. Ad esempio, i tumori glioneuronali leptomeningei diffusi non hanno mutazioni IDH1ma di solito hanno mutazioni BRAF e delezioni del braccio corto del cromosoma 1 (1p) con o senza delezioni associate del braccio lungo del cromosoma 19 (19q).

segni e sintomi

I sintomi associati ai gliomi sono gli stessi per tutti i tipi, ma possono variare a seconda del paziente e della posizione del tumore. Crisi epilettiche (focale o generalizzato), disturbi della lingua (afasia), debolezza di una parte del corpo (emiparesi), alterazioni sensoriali in una parte del corpo e mal di testa sono segni comuni della malattia. Altri possibili sintomi includono:

• disturbi dell'andatura;
• fatica;
• vertigini;
• cambiamenti visivi;
• vomito;
• cambiamenti nella minzione.

Possono verificarsi anche sintomi psicologici, come:

• decadimento cognitivo;
• cambiamenti di personalità;
• depressione;
• ansia;
• compromissione della memoria.

La maggior parte dei sintomi è dovuta all'azione compressiva del tumore e del fluido circostante (edema peritumorale) sul cervello. I gliomi maligni (gradi 3 e 4) sono anche associati allo sviluppo di coaguli di sangue nelle vene profonde, specialmente nelle gambe (trombosi venosa profonda degli arti inferiori), che può spostarsi e migrare, bloccando le arterie dei polmoni (tromboembolia polmonare).

I gliomi possono svilupparsi a qualsiasi età. L'età media in cui si verificano varia notevolmente a seconda del sottotipo di glioma. Ad esempio, la metà degli astrocitomi pilocitici si verifica nei bambini di età inferiore ai 12 anni e la metà dei glioblastomi si verifica nelle persone di età superiore ai 65 anni. Allo stesso modo, sopravvivenza altamente dipendente dal sottotipo di glioma. L'astrocitoma pilocitico ha un tasso di sopravvivenza del 96,9% dopo 5 anni nei bambini sotto i 14 anni, mentre negli adulti sopra i 40 anni con glioblastoma, questa cifra è del 4,3%.

Previsione

Oltre ad essere utilizzate per la diagnosi e la classificazione, le mutazioni genetiche presenti nelle cellule colpite vengono utilizzate anche per prevedere decorso e sopravvivenza della malattia (prognosi). Ad esempio, mutazioni nel gene IDH1 associata a un tasso di sopravvivenza a 5 anni più elevato per il glioblastoma e altri gliomi diffusi. Anche i cambiamenti che non influenzano direttamente il codice genetico, ma piuttosto il modo in cui viene letto ed espresso (modifiche epigenetiche), giocano un ruolo nella prognosi. Un esempio di cambiamento epigenetico è un gene di riparazione del DNA chiamato MGMT. Quando questo gene è attivo, può riparare il DNA danneggiato delle cellule tumorali, favorendone così la sopravvivenza e rendendole più resistenti a determinati trattamenti. Tuttavia, se questo gene viene messo a tacere da specifiche modificazioni chimiche (chiamate metilazione delle isole CpG), non è in grado di riparare i danni al DNA, rendendolo più suscettibile a certi trattamento. Silenzio epigenetico MGMT (tramite la metilazione del promotore) è osservata in circa il 40% dei pazienti con glioblastoma ed è associata a una migliore sopravvivenza e a una maggiore risposta al trattamento.

Nel tempo, i gliomi possono aumentare di grado e quindi diventare più maligni (progressione maligna). La velocità di progressione maligna dipende dal sottotipo di glioma e dalle caratteristiche genetiche delle cellule colpite. Livelli più elevati di tumori sono solitamente associati a tassi di sopravvivenza inferiori.

Cause e fattori di rischio

I gliomi sono causati dall'accumulo di mutazioni genetiche nelle cellule staminali o progenitrici gliali, che causano una crescita senza controllo. I geni mutati sono comunemente coinvolti in funzioni come la soppressione del tumore, la riparazione del DNA e la regolazione della crescita cellulare. Esempi di geni mutati in alcuni tipi di glioma includono TP53, PTEN (geni oncosoppressori), ATRX (coinvolto nel rimodellamento della cromatina, complesso DNA-RNA-proteina), TERTA (codifica una subunità della telomerasi, un enzima che può portare a un potenziale di fissione infinito nelle cellule) BRAF (coinvolto nella crescita cellulare) e IDH1 (coinvolto nel metabolismo cellulare).

L'esatta causa alla base dello sviluppo del glioma nella stragrande maggioranza delle persone è sconosciuta. L'unico fattore di rischio identificato per l'ambiente, associata ai gliomi è l'esposizione a radiazioni ionizzanti. I gliomi maligni possono manifestarsi da soli (mutazione de novo), o può derivare da un ulteriore accumulo di mutazioni genetiche nei gliomi di basso grado (progressione maligna). Le cellule di glioma maligno di solito perdono la loro struttura e funzione specializzate (dedifferenziazione o anaplasia). Inizialmente, tutte le cellule di un glioma contengono lo stesso codice genetico e sono identiche. Nel tempo, diverse mutazioni si accumulano in diverse cellule tumorali, determinando diversi subcloni e un tumore geneticamente eterogeneo. Nella crescita e nello sviluppo dei gliomi sono coinvolti anche cambiamenti che non influenzano direttamente il codice genetico, ma piuttosto il modo in cui viene letto ed espresso (modifiche epigenetiche).

Le cellule nei gliomi hanno alterato il metabolismo del glucosio (l'uso predominante della glicolisi aerobica, noto come effetto Warburg) e sono in grado di sviluppare la propria rete di vasi sanguigni (angiogenesi), che consente loro di mantenere un elevato fabbisogno energetico per la divisione e la crescita cellule. Anche l'infiammazione e l'accumulo di liquido intorno al tumore (edema peritumorale) sono segni di glioma. Nel tempo, alcuni tipi di gliomi possono crescere e invadere il tessuto cerebrale sano.

Popolazioni colpite

Escludendo le metastasi da altri tumori che colpiscono il sistema nervoso centrale, i gliomi rappresentano il 26% di tutti tumori cerebrali (tumori cerebrali primari) e l'81% di tutti i tumori cerebrali maligni. Si sviluppano in circa 6,6 per 100.000 persone all'anno e 2,94 per 100.000 persone di età inferiore ai 14 anni. L'età media (vale a dire, metà degli individui affetti è più giovane di questa età e l'altra metà è più anziana) per lo sviluppo del glioma è compresa tra 12 e 65 anni, a seconda del sottotipo. L'astrocitoma pilocitico è il glioma più comune nelle persone di età inferiore ai 14 anni (34,4% di tutti i gliomi), mentre il glioblastoma è il glioma adulto più comune (56,6% di tutti gliomi).

I gliomi sono leggermente più comuni negli uomini. Tendono a colpire le persone anziane e sono più comuni nei paesi con livelli di sviluppo più elevati, poiché questi paesi tendono ad avere una percentuale maggiore di persone anziane. Esistono anche diverse sindromi associate a un rischio più elevato di sviluppare glioma.

Diagnostica

La diagnosi del glioma richiede un'ampia storia del paziente, nonché un esame fisico e neurologico completo. I segni che potrebbero essere necessarie ulteriori indagini includono nuove convulsioni, grave declino cognitivo e altri sintomi neurologici. Mal di testa che compaiono o peggiorano improvvisamente, che iniziano a manifestarsi dopo i 50 anni, svegliando il paziente dal sonno anche in lievi e che sono associati a funzioni cognitive compromesse, sono segnali di allarme che indicano la presenza di un tumore in cervello.

La presenza di un tumore al cervello può essere sospettata utilizzando l'imaging medico. La risonanza magnetica (MRI) è la tecnica di imaging preferita per la valutazione iniziale del glioma. La diagnosi finale e, quindi, il piano di trattamento possono essere determinati solo dopo l'analisi microscopica di un pezzo di tessuto tumorale. Un'ulteriore valutazione può essere eseguita testando il DNA delle cellule colpite per determinare la presenza di mutazioni nei geni associati a determinati sottotipi di glioma.

L'età del paziente, i sintomi clinici, i risultati di imaging e l'analisi della patologia aiutano a determinare le migliori opzioni di trattamento e prognosi per il paziente.

Trattamenti standard

La gestione terapeutica dei pazienti con gliomi richiede un ampio team multidisciplinare di professionisti medici e operatori sanitari. I pazienti di solito vanno al pronto soccorso o vengono indirizzati dal medico curante per la risonanza magnetica. Una risonanza magnetica del cervello del paziente verrà quindi interpretata da un radiologo o neuroradiologo. Dopo che è stata fatta una diagnosi iniziale, il paziente sarà preso in considerazione per la neurochirurgia per rimuovere in sicurezza quanto più tumore possibile (resezione chirurgica). L'acido 5-aminolevulinico (5-ALA) è un farmaco che può essere prescritto durante un intervento chirurgico, in a seguito della quale le cellule tumorali, specialmente quelle maligne, diventano fluorescenti e migliorano il grado di resezione. Dopo l'intervento, un neurologo esaminerà e caratterizzerà il tumore al microscopio.

La gestione terapeutica dipende dal tipo di glioma, dalle sue dimensioni e localizzazione e dalle caratteristiche specifiche del paziente. Soprattutto nei pazienti in cui il tumore non può essere completamente rimosso perché invade il cervello in aree critiche o è inaccessibile, l'operazione sarà seguita da chemioterapia e radioterapia. Sarà quindi necessaria la collaborazione di radioterapisti e medici oncologi o neuro-oncologi. Esempi di chemioterapia per il glioma includono temozolomide e lomustina. Questi due farmaci fanno parte di una classe di farmaci noti come agenti alchilanti. Il loro effetto terapeutico è quello di danneggiare il DNA delle cellule tumorali, che porta alla morte delle cellule tumorali. I gliomi ben circoscritti possono essere trattati solo con la resezione chirurgica.

Oltre alla chemioterapia, i farmaci somministrati alle persone con gliomi possono includere farmaci antiepilettici (se il paziente ha epilessia), anticoagulanti (se si sviluppano coaguli di sangue) e corticosteroidi per alleviare i sintomi neurologici causati dall'accumulo di liquidi intorno al tumore (edema peritumorale). I neurologi e forse altri professionisti medici possono essere tenuti a scrivere prescrizioni e seguire le persone colpite.

I pazienti possono aver bisogno di sottoporsi a riabilitazione dopo l'intervento chirurgico per recuperare le funzioni colpite dal tumore e dall'intervento. I team di riabilitazione comprendono molti professionisti sanitari, tra cui fisioterapisti, terapisti occupazionali e infermieri. Sfortunatamente, poiché alcuni sottotipi di gliomi sono molto aggressivi, i pazienti che ne soffrono possono essere costretti a sottoporsi a terapia palliativa, dove riceveranno un trattamento ottimale per ridurre al minimo i sintomi e il dolore, inclusi antidolorifici, farmaci antiepilettici e antiemetici fondi.