Sindrome di Swier: che cos'è, cause, sintomi, trattamento

Cos'è la sindrome di Swier?

Sindrome di Swier - una malattia rara caratterizzata dall'incapacità di sviluppare le gonadi (cioè testicoli o ovaie). La sindrome di Swier è classificata come un disturbo dello sviluppo, che comprende qualsiasi disturbo in cui lo sviluppo sessuale cromosomico, gonadico o anatomico è anormale. Le ragazze con il disturbo hanno una composizione cromosomica XY (come nei ragazzi) invece di una composizione cromosomica XX (come nelle ragazze). Nonostante la composizione del cromosoma XY, le ragazze con sindrome di Swier appaiono femminili e hanno genitali e strutture femminili funzionali, tra cui la vagina, l'utero e le tube di Falloppio.

Le ragazze con la sindrome di Swier non hanno ghiandole sessuali (ovaie). Invece delle gonadi, le donne sviluppano "strisce di gonadi", in cui le ovaie non si sviluppano correttamente (aplasia) e sono sostituite da tessuto cicatriziale (fibroso) senza funzione. A causa dell'assenza di ovaie, le ragazze con la malattia non producono ormoni sessuali e non entrano nella pubertà (a meno che non siano trattate con terapia ormonale sostitutiva). La sindrome di Swier è nota per essere causata da mutazioni in diversi geni. Questa condizione può verificarsi a seguito di una nuova mutazione genetica o può essere ereditata con modalità autosomica dominante, autosomica recessiva, legata all'X o legata all'Y.

segni e sintomi

La maggior parte delle persone con sindrome di Swier non manifesta alcun sintomo esterno fino all'adolescenza, quando non iniziano le mestruazioni (primaria amenorrea). In questa fase, di solito si scopre che le ragazze mancano delle ovaie e quindi mancano degli ormoni sessuali (estrogeni o progesterone) necessari per raggiungere la pubertà. Quando inizia la terapia ormonale sostitutiva, le ragazze hanno ingrossamento del seno, peli ascellari e pubici, regolari cicli mestruali e altri aspetti del normale sviluppo durante la pubertà.

Le donne con questa condizione possono essere alte e spesso hanno un utero piccolo e un clitoride leggermente ingrandito rispetto alla maggior parte delle donne. Poiché le donne con sindrome di Swier non hanno ovaie, sono sterili. Tuttavia, possono rimanere incinta impiantando ovuli di donatori.

Il principale problema medico delle donne con la sindrome di Swier è l'aumento del rischio di sviluppare il cancro del tessuto gonadico sottosviluppato. Circa il 30% delle donne sviluppa un tumore che origina dalle cellule che formano i testicoli o le ovaie (tumore gonadico). Il tumore gonadico più comune nelle donne con sindrome di Swier è il gonadoblastoma, un tumore benigno (non maligno) che si verifica esclusivamente in persone con un difetto lo sviluppo delle gonadi. Il gonadoblastoma di solito non diventa canceroso e non metastatizza. Tuttavia, i gonadoblastomi possono essere precursori dello sviluppo di un tumore maligno (canceroso) come disgerminoma, che risulta essere più comune nelle donne con sindrome di Swier che in generale popolazione.

I tumori gonadici possono svilupparsi a qualsiasi età, compresa l'infanzia, anche prima che si sospetti una diagnosi di sindrome di Swier.

cause

Nella maggior parte dei casi di sindrome di Swier, la causa esatta del disturbo è sconosciuta. I ricercatori ritengono che anomalie o cambiamenti (mutazioni) in uno o più geni coinvolti nella normale differenziazione sessuale di un feto XY causino la sindrome di Swier.

I geni sono sequenze di DNA che si trovano in un punto specifico del cromosoma e sono l'unità principale dell'ereditarietà. I geni definiscono una particolare caratteristica o tratto di una persona. I cromosomi presenti nel nucleo delle cellule umane trasportano informazioni genetiche per ogni persona. Le cellule del corpo umano di solito hanno 46 cromosomi. Le coppie di cromosomi umani sono numerate da 1 a 22 e sono chiamate autosomi. I cromosomi sessuali sono designati X e Y. Gli uomini di solito hanno un cromosoma X e un cromosoma Y, mentre le donne di solito hanno due cromosomi X.

In circa il 15-20% dei pazienti, la sindrome di Swier si verifica a causa di mutazioni nel gene della regione Y (SRY), determinazione del sesso, sul cromosoma Y o delezione del segmento del cromosoma Y contenente il gene SRY. Si ritiene che il gene SRY è fondamentale per l'inizio della determinazione del sesso maschile, causando la trasformazione del tessuto gonadico indifferenziato in testicoli. L'assenza o la mutazione di questo gene porta al fatto che i testicoli non si formano.

Poiché solo il 15-20 percento delle donne con sindrome di Swier ha una mutazione genetica SRYI ricercatori ritengono che anche i difetti associati ad altri geni possano causare il disturbo. Si pensa che tutti questi geni svolgano un ruolo nello stimolare lo sviluppo testicolare e, in definitiva, nella differenziazione di un feto XY in un maschio. mutazioni in Mappa3K1 sono anche una causa comune della sindrome di Swier.

Alcune donne con la malattia hanno mutazioni genetiche NROB1 sul cromosoma X. I ricercatori hanno collegato altri casi di sindrome di Swier a mutazioni genetiche DHHlocalizzato sul cromosoma 12. mutazioni genetiche DEAH37 sono stati anche identificati come una causa comune. Diversi rari casi sono stati associati a mutazioni nel gene per il fattore steroidogenico 1 (SF1 o NR5A1), il gene della proteina Wnt-4 (WNT4) e geni CBX2, GATA4 e Wwox. I ricercatori ritengono che anche altri geni non ancora identificati possano essere associati allo sviluppo della sindrome di Swier.

Si ritiene che alcuni casi della malattia non siano ereditati, ma piuttosto siano il risultato di una nuova mutazione genetica o di un'anomalia che si verifica per ragioni sconosciute (spontaneamente). Tuttavia, in alcune donne, a causa di una mutazione genetica SRY c'erano padri (e alcuni anche fratelli) che avevano anche la mutazione SRY sul cromosoma Y. Non si sa perché in questi casi i padri e/oi fratelli non abbiano sviluppato la sindrome di Swier. I ricercatori ipotizzano che altri geni e/o fattori in combinazione con la mutazione genetica SRY può essere necessario per lo sviluppo della sindrome di Swier in questi pazienti.

Casi di sindrome di Swier dovuti a mutazione genetica NROB1 può essere ereditato in un modello legato all'X. Le malattie genetiche legate all'X sono malattie causate da un gene anomalo sul cromosoma X. Le donne di solito hanno due cromosomi X, uno dei cromosomi X è "spento" e tutti i geni su quel cromosoma sono inattivati. Le donne che hanno un gene per una malattia presente su uno dei loro cromosomi X di solito non mostrano sintomi della malattia, poiché il cromosoma X con il gene anomalo è solitamente disattivato. Tuttavia, poiché le donne con sindrome di Swier hanno una composizione cromosomica XY e non hanno un secondo cromosoma X, mostreranno sintomi associati a un difetto sul loro unico cromosoma X.

Secondo la letteratura medica, alcuni casi di sindrome di Swier hanno un'ereditarietà autosomica dominante o recessiva. mutazioni geni WNT4, MAP3K1 o SF1 (NR5A1) può essere ereditata con modalità autosomica dominante. mutazione genica DHH può essere trasmessa con modalità autosomica recessiva.

I disordini genetici dominanti si verificano quando è necessaria una sola copia di un gene anomalo per causare una malattia specifica. Il gene anomalo può essere ereditato da entrambi i genitori o può essere il risultato di una nuova mutazione (cambiamento genetico) in una persona affetta. Il rischio di trasmettere il gene anomalo dal genitore affetto alla prole è del 50% ad ogni gravidanza. Il rischio è lo stesso per uomini e donne. In alcune persone, la malattia si verifica a causa di una (nuova) mutazione genetica spontanea che si verifica nell'uovo o nello sperma. In tali situazioni, il disturbo non è ereditato dai genitori.

I disordini genetici recessivi si verificano quando una persona eredita due copie di un gene anomalo per lo stesso tratto, una da ciascun genitore. Se una persona eredita un gene normale e un gene per la malattia, porterà la malattia ma di solito è asintomatica. Il rischio per due genitori portatori di trasmettere il gene alterato e di avere un figlio malato è del 25% per ogni gravidanza. Il rischio di avere un figlio portatore, come i genitori, è del 50% ad ogni gravidanza. La probabilità che un bambino riceva geni normali da entrambi i genitori è del 25%. Il rischio è lo stesso per uomini e donne.

Tutti gli esseri umani portano da 4 a 5 geni anormali. I genitori che sono parenti stretti (consanguinei) hanno maggiori probabilità di genitori non imparentati genitori che hanno lo stesso gene anomalo, che aumenta il rischio di avere figli con una genetica recessiva malattia.

Si consiglia ai pazienti di richiedere una consulenza genetica per ottenere risposte a qualsiasi domanda riguardante i complessi fattori genetici coinvolti nella sindrome di Swier.

Popolazioni colpite

La sindrome di Swier colpisce le ragazze con una composizione cromosomica XY, senza ovaie, ma organi femminili funzionanti, tra cui l'utero, le tube di Falloppio e la vagina. La frequenza esatta non è nota. Una stima è che l'incidenza è di 1 su 80.000 nascite. Secondo un'altra stima, l'incidenza della malattia (disgenesia completa delle gonadi) e disgenesia parziale delle gonadi insieme è di 1 caso ogni 20.000 nascite. Le anomalie genitali di solito si verificano in circa 1 su 4500 nascite.

Disturbi correlati

I sintomi dei seguenti disturbi possono essere simili a quelli della sindrome di Swier. I confronti possono essere utili per la diagnosi differenziale.

• 46, XY violazione dello sviluppo sessuale - una rara malattia congenita in cui le persone hanno una composizione cromosomica di 46, XY, genitali esterni non completamente sviluppati e/o che possono avere segni di entrambi i sessi (genitali ambigui) e formazione anormale dei testicoli (disgenesia gonadica parziale) con ridotta produzione di spermatozoi o assenza. In alcune persone, l'apertura urinaria può trovarsi nella parte inferiore del pene (ipospadia) con una curvatura verso il basso del pene. Alcuni pazienti possono avere una completa assenza di strutture mulleriane (vagina, utero e tube di Falloppio) fino a un utero completamente sviluppato e tube di Falloppio. Gli individui con DSD 46,XY sono a maggior rischio rispetto alla popolazione generale di sviluppare tumori gonadici come il gonadoblastoma o il disgerminoma.
• Disturbi dello sviluppo sessuale appartengono al gruppo delle malattie congenite in cui lo sviluppo di un sesso cromosomico, gonadico o anatomico anormale è atipico. I sintomi di queste condizioni possono variare notevolmente, ma possono includere genitali ambigui, genitali femminili con clitoride ingrossato, genitali maschili con testicoli ritenuti, micropene, posizionamento improprio dell'apertura urinaria nella parte inferiore del pene (ipospadia), nonché un difetto nella parte dell'embrione che si sviluppa nella parete addominale inferiore (cloaca), esponendo potenzialmente le strutture addominali inferiori e vicine come l'uretra, la vescica e l'intestino (cloaca estrofia). Questo gruppo di disturbi comprende l'insensibilità completa o parziale agli androgeni, il deficit di 5-alfa reduttasi, iperplasia surrenalica congenita, violazione ovotestikularny di sviluppo sessuale (hermaphroditismo prima vero) e altri disordini. Le cause di questi disturbi sono varie.

Diagnostica

La diagnosi della sindrome di Swier viene effettuata sulla base di un esame clinico approfondito, una storia dettagliata del paziente, rilevamento di segni caratteristici (ad esempio, assenza di mestruazioni, striature gonadiche) e vari test, inclusi test cromosomici analisi. Ad esempio, una tecnica speciale chiamata ibridazione in situ fluorescente (FISH) può essere utilizzata per determinare il cariotipo di una persona. Un cariotipo è una rappresentazione visiva della composizione cromosomica di una persona (cioè 46 cromosomi in una cellula). Questi 46 cromosomi sono divisi in 22 coppie abbinate (in ciascuna coppia, un cromosoma proviene dal padre e l'altro dalla madre). I cromosomi sessuali sono considerati una coppia separata, XX o XY. La diagnosi della sindrome di Swier viene solitamente posta quando i giovani vengono testati per la pubertà ritardata.

I test genetici molecolari possono determinare se una delle mutazioni genetiche specifiche associate alla sindrome di Swier è presente in una persona affetta.

L'esame dei familiari stretti della vittima può aiutare a determinare se la malattia è sporadica o ereditata in quella famiglia.

Trattamenti standard

Il trattamento della sindrome di Swier può richiedere uno sforzo coordinato da parte di un team di specialisti. Pediatri, endocrinologi pediatrici, genetisti, urologi o ginecologi, psicologi o psichiatri, assistenti sociali e altri operatori sanitari potrebbero aver bisogno di pianificare in modo sistematico e completo il trattamento per un bambino affettivo.

La sindrome di Swier viene trattata con la terapia ormonale sostitutiva, inclusa la sostituzione di estrogeni e progesterone, che di solito inizia alla pubertà. Oltre ad aiutare il normale sviluppo dei caratteri sessuali secondari, la terapia ormonale sostitutiva può anche aiutare a prevenire la perdita ossea e l'assottigliamento (osteoporosi) in età più avanzata.

Le gonadi striate vengono solitamente rimosse con un intervento chirurgico perché mettono i pazienti a maggior rischio di sviluppare tumori gonadici.

Le persone con mutazioni SF1 possono avere insufficienza surrenalica. Questo dovrebbe essere studiato e trattato, se presente.

La consulenza genetica è raccomandata per i pazienti e le loro famiglie. Altri trattamenti sono sintomatici e di supporto.

Sebbene le donne con la malattia siano sterili, possono rimanere incinte e portare un bambino da ovuli donati.