Sindrome di Waardenburg: che cos'è, sintomi, trattamento, prognosi

Cos'è la sindrome di Waardenburg?

Sindrome di Waardenburg È una malattia genetica che può manifestarsi alla nascita (congenita). La gamma e la gravità dei sintomi e dei segni associati possono variare notevolmente da caso a caso. Tuttavia, i segni primari spesso includono anomalie facciali caratteristiche; colorazione (pigmentazione) insolitamente ridotta di capelli, pelle e/o iride di entrambi gli occhi; e/o sordità congenita. Più specificamente, alcuni pazienti possono avere un ponte nasale insolitamente ampio a causa dello spostamento laterale (laterale) degli angoli interni degli occhi (telecante). Inoltre, le anomalie della pigmentazione possono includere una ciocca di capelli bianca che cresce sulla fronte; ingrigimento precoce o sbiancamento dei capelli; differenze nel colore di due iridi o in parti diverse della stessa iride (eterocromia dell'iride); e/o aree della pelle a chiazze, anormalmente chiare (depigmentate) (leucoderma). Alcune persone possono anche avere problemi di udito a causa di anomalie nell'orecchio interno (ipoacusia neurosensoriale).

I ricercatori hanno descritto vari tipi di sindrome di Waardenburg (di seguito abbr. SV) sulla base dei sintomi associati e dei dati genetici specifici. Ad esempio, la sindrome di Waardenburg di tipo I (CB1) è solitamente associata allo spostamento laterale dell'angolo interno dell'occhio (cioè telescopico), ma il tipo II (CB2) non è associato a questa caratteristica. Inoltre, è noto che CB1 e CB2 sono causati da cambiamenti (mutazioni) in diversi geni. Un'altra forma, nota come tipo III (CB3), in cui caratteristiche facciali, oculari (oculare) e disturbi dell'udito possono essere associati a malformazioni caratteristiche delle braccia e delle mani (estremità superiori). Una quarta forma, nota come CB4 o malattia di Waardenburg-Hirschsprung, può presentare segni primari di SV in combinazione con Malattia di Hirschsprung. Quest'ultimo è un disturbo digestivo (gastrointestinale) in cui non ci sono gruppi di corpi specializzati di cellule nervose nella parete muscolare liscia (involontaria) della spessa intestino.

Nella maggior parte dei casi, la sindrome di Waardenburg si trasmette con modalità autosomica dominante. Sono stati identificati diversi geni della malattia che possono causare la sindrome di Waardenburg in alcuni individui o famiglie (parenti).

segni e sintomi

I segni primari della sindrome di Waardenburg possono includere:

• anomalie facciali caratteristiche (vedi. Foto);
• disturbi della pigmentazione (ipopigmentazione) di capelli, pelle e/o iride o iride di entrambi gli occhi (parziale albinismo);
• ipoacusia congenita.

Tuttavia, come accennato in precedenza, i sintomi e i segni associati possono essere molto diversi, anche tra i membri della famiglia affetti. Ad esempio, mentre alcuni pazienti possono avere una sola caratteristica, altri possono avere più anomalie correlate alla malattia.

In alcuni pazienti con sindrome di Waardenburg (SV), c'è uno spostamento anormale degli angoli interni laterali (laterali) degli occhi, formato dalla giunzione delle palpebre superiore e inferiore (telecante). Inoltre, la condizione può essere associata ad aperture insolitamente basse dei dotti lacrimali e ad una maggiore suscettibilità alle infezioni delle sacche lacrimali (dacriocistite). (Ogni angolo interno della fessura palpebrale si apre in un piccolo spazio che contiene un'apertura per il dotto lacrimale.) i pazienti possono avere un ponte nasale anormalmente largo e alto e "ali" nasali sottosviluppate (ipoplasia delle ali nasali), che porta a restringere narici. Inoltre, in alcuni casi, le sopracciglia possono essere insolitamente spesse e/o crescere insieme (sinofreeze). In rari casi, le persone colpite hanno anche occhi distanziati (ipertelorismo oculare). Come accennato in precedenza, i ricercatori hanno descritto diverse forme della malattia sulla base di determinati sintomi e dati genetici specifici. Il tipo II CB differisce dal tipo I CB per l'assenza di un canale TV.

Alcune persone con SV possono avere ulteriori anomalie facciali. Possono includere:

• una punta del naso insolitamente arrotondata che può essere leggermente rivolta verso l'alto;
• "fluidità" anormale del solco verticale del labbro superiore (solco);
• labbra carnose;
• leggera sporgenza della mascella inferiore (prognatismo della mascella inferiore).

Ci sono state anche diverse segnalazioni in cui la malattia era associata a palatoschisi (heiloschisi) e/o un solco anormale sul labbro superiore (labbro leporino).

La sindrome di Waardenburg è spesso associata a disturbi della pigmentazione dovuti a una carenza del pigmento melanina. Alcuni con questa condizione hanno ingrigimento del cuoio capelluto e delle ciglia (poliosi) alla nascita, che tende a scomparire con l'età. Sopracciglia, ciglia e capelli del cuoio capelluto possono diventare grigi o bianchi prematuramente (a partire dalla prima infanzia, dall'adolescenza o dalla prima età adulta). Inoltre, alcuni pazienti hanno aree cutanee di forma irregolare prive di pigmentazione (leucoderma o vitiligine), soprattutto sul viso e sulle mani. Il disturbo può anche essere associato a un sottosviluppo (ipoplasia) delle fibre del tessuto connettivo che costituiscono la maggior parte dell'area macchiata di entrambi gli occhi (iride). Di conseguenza, i pazienti possono avere occhi blu insolitamente chiari o differenze nella pigmentazione dell'iride o in diverse regioni della stessa iride (eterocromia dell'iride). Ad esempio, l'iride di un occhio può essere blu e l'altra di un colore diverso, oppure una o entrambe le iridi possono apparire insolitamente "maculate". Alcuni rapporti suggeriscono che l'eterocromia dell'iride può essere più comune nella sindrome di Waardenburg di tipo 2, mentre mentre la presenza di capelli brizzolati sul cuoio capelluto e aree depigmentate della pelle è più comune nelle persone con sindrome di Waardenburg 1 genere.

Alcune persone con FD soffrono anche di sordità congenita. Questa disabilità uditiva sembra essere il risultato di un'anomalia o assenza dell'organo del Corti, una struttura all'interno del passaggio a spirale cavo dell'orecchio interno (coclea). L'organo di Corti contiene minuscole cellule ciliate che convertono le vibrazioni sonore in impulsi nervosi, che vengono poi trasmessi attraverso il nervo uditivo (nervo cocleare vestibolare) al cervello. Le anomalie nell'organo di Corti possono interferire con la trasmissione di questi impulsi nervosi, con conseguente compromissione dell'udito (chiamata ipoacusia neurosensoriale o ipoacusia cocleare). Nella maggior parte dei pazienti con la malattia, la sordità neurosensoriale congenita colpisce entrambe le orecchie (bilaterale). Tuttavia, in rari casi, può essere interessato solo un lato (unilaterale).

In alcuni casi, i tratti caratteristici del viso, degli occhi e dell'udito possono manifestarsi in concomitanza con malformazioni bilaterali delle braccia e delle mani (arti superiori). Questa forma del disturbo, che è descritta come una manifestazione grave di CB1, è talvolta indicata come sindrome Waardenburg tipo 3 (CB3), sindrome di Klein-Waardenburg o sindrome di Waardenburg con anomalie superiori arti. I difetti bilaterali possono includere:

• sottosviluppo (ipoplasia) e accorciamento anomalo degli arti superiori;
• Flessione anormale di alcune articolazioni delle dita in posizioni fisse (contratture in flessione)
• fusione delle ossa del polso;
• e/o tessitura o fusione (sindattilia) di alcune dita.

In alcuni casi, possono essere presenti altre anomalie scheletriche, come la posizione congenita della spalla alta (deformità di Sprengel).

È stata anche descritta una quarta forma della sindrome di Waardenburg, in cui le caratteristiche principali della SV sono associate alla malattia di Hirschsprung. Questa forma del disturbo può essere chiamata CB4, sindrome di Waardenburg-Schach o sindrome di Waardenburg-Hirschsprung. Malattia di Hirschsprung (noto anche come megacolon agangliare) è un disturbo gastrointestinale caratterizzato dall'assenza di alcuni corpi di cellule nervose (gangli) nella parete muscolare liscia in zona del colon. Di conseguenza, c'è un'assenza o una violazione delle contrazioni ritmiche involontarie che spingono il cibo lungo il tratto gastrointestinale (peristalsi). I sintomi e i segni associati possono includere:

• accumulo anomalo di feci nel colon;
• espansione del colon sul segmento interessato (megacolon);
• gonfiore (flatulenza);
• vomito;
• mancanza di appetito (anoressia);
• un'incapacità di crescere e aumentare di peso al ritmo previsto;
• e/o altre deviazioni.

Sono stati segnalati rari casi di CB4 in cui i pazienti presentavano anche sintomi neurologici dovuti ad anomalie del cervello e del midollo spinale (sistema nervoso centrale). In tali casi, ulteriori indicazioni includevano:

• restrizione della crescita;
• tono muscolare anormalmente diminuito (ipotensione);
• contratture e deformità degli arti (artrogriposi);
• e/o altre deviazioni.

cause

mutazioni genetiche EDN3, EDNRB, MITF, PAX3, SNAI2 e SOX10 può causare la sindrome di Waardenburg. Questi geni sono coinvolti nella formazione e nello sviluppo di diversi tipi di cellule, comprese le cellule che producono pigmenti chiamate melanociti. I melanociti producono un pigmento chiamato melanina, che contribuisce al colore della pelle, dei capelli e degli occhi e svolge un ruolo essenziale nella normale funzione dell'orecchio interno. Le mutazioni in uno qualsiasi di questi geni interrompono il normale sviluppo dei melanociti, causando una pigmentazione anormale della pelle, dei capelli, degli occhi e dei problemi di udito.

I tipi I e III della sindrome di Waardenburg sono causati da mutazioni nel gene PAX3. mutazioni genetiche MITF o SNAI2 può causare la sindrome di Waardenburg di tipo II.

mutazioni in geni SOX10, EDN3 o EDNRB può causare la sindrome di Waardenburg di tipo IV. Oltre allo sviluppo dei melanociti, questi geni sono importanti per lo sviluppo delle cellule nervose nel colon. Le mutazioni in uno di questi geni portano a perdita dell'udito, alterazioni della pigmentazione e problemi intestinali associati alla malattia di Hirschsprung.

In alcuni casi, la causa genetica della sindrome di Waardenburg non è stata stabilita.

Tipo di eredità

La sindrome di Waardenburg è solitamente ereditata in forma autosomica dominante, il che significa che una copia del gene alterato in ciascuna cellula è sufficiente perché si manifesti il ​​disturbo. Nella maggior parte dei casi, la persona interessata ha un genitore con la condizione. Una piccola percentuale di casi è il risultato di nuove mutazioni in un gene; tali casi si verificano in persone che non hanno una storia familiare della malattia.

In alcuni casi di sindrome di Waardenburg di tipo II e IV, si riscontra un modello di ereditarietà autosomica recessiva, il che significa che entrambe le copie del gene in ciascuna cellula presentano mutazioni. Molto spesso, i genitori di un paziente con una condizione autosomica recessiva portano una copia del gene mutato, ma non mostrano segni e sintomi della malattia.

Popolazioni colpite

La sindrome di Waardenburg (SV) prende il nome dal ricercatore (Petrus J. Waardenburg), che per primo descrisse accuratamente il disturbo nel 1951. Da allora, nella letteratura medica sono stati segnalati almeno 1.400 casi. I dati disponibili indicano che la malattia può avere un'incidenza di circa 1 su 40.000 nascite ed è responsabile dal 2 al 5% dei casi di sordità congenita. La malattia colpisce uomini e donne in modo relativamente uguale.

Disturbi sintomatici

I sintomi dei seguenti disturbi possono essere simili a quelli della sindrome di Waardenburg. I confronti possono essere utili per la diagnosi differenziale.

Ci sono un certo numero di disturbi che possono avere alcuni tratti simili a quelli osservati nella SV. Ad esempio, secondo i ricercatori, tali disturbi possono includere:

• casi familiari di parziale albinismo e sordità;
• casi familiari di vitiligine e ipoacusia neurosensoriale/sensoriale congenita;
• una condizione nota come sindrome di Vogt-Koyanagi-Harada.

Quest'ultimo può essere caratterizzato da malattie infiammatorie dell'occhio; vitiligine; incanutimento delle sopracciglia, delle ciglia e dei capelli del cuoio capelluto (poliosi); la perdita di capelli (alopecia); una condizione in cui determinati suoni possono causare disagio (discusazione); e/o altri sintomi e segni.

Inoltre, alcune anomalie congenite possono anche essere associate allo spostamento laterale dell'angolo interno dell'occhio (cioè telescopico); occhi spalancati (ipertelorismo oculare); narici strette; sopracciglia insolitamente spesse che possono crescere insieme (sinofreeze); problema uditivo; malformazioni degli arti superiori; disturbi digestivi; e/o altre funzioni potenzialmente associate alla sindrome di Waardenburg. Tuttavia, tali disturbi sono spesso caratterizzati da ulteriori sintomi distintivi, segni fisici o altre caratteristiche che possono aiutare a distinguerli dall'SV.

Diagnostica

La sindrome di Waardenburg (SV) può essere diagnosticata alla nascita o nella prima infanzia (o, in alcuni casi, più tardi nella vita) sulla base di una valutazione clinica approfondita, identificazione dei segni fisici caratteristici, una storia completa del paziente e della sua famiglia, nonché vari specialisti ricerca. Ad esempio, nei pazienti con sospetta CO, la valutazione diagnostica può includere l'uso di un calibro per misurare la distanza tra gli angoli interni degli occhi, gli angoli esterni degli occhi e le pupille (interpupillare distanza). (Un calibro è uno strumento con due bracci articolati, mobili e curvi che viene utilizzato per misurare lo spessore o il diametro.) I ricercatori notano che l'identificazione e l'analisi la combinazione di queste misurazioni può talvolta essere utile per confermare la presenza o l'assenza di spostamento laterale dell'angolo interno dell'occhio, che può indicare la presenza di SV 1 genere.

Ulteriori test diagnostici possono essere eseguiti per aiutare a rilevare o caratterizzare alcune anomalie potenzialmente associate alla malattia. Tali esami possono includere l'esame con un microscopio illuminato per visualizzare le strutture interne dell'occhio (esame con lampada a fessura); ricerca uditiva specializzata; e/o tecniche di imaging avanzate come per la valutazione di anomalie dell'orecchio interno, difetti scheletrici (p. es., osservata nella SV di tipo 3), malattia di Hirschsprung (p. es., osservata nella malattia di tipo 4) e eccetera.. Ad esempio, i ricercatori sottolineano che le scansioni di tomografia computerizzata (TC) possono aiutare a caratterizzare i difetti dell'orecchio interno responsabili della sordità neurosensoriale congenita. (La tomografia computerizzata utilizza un computer e raggi X per creare un film che mostra immagini in sezione trasversale delle strutture interne.) In alcuni casi la valutazione diagnostica può includere anche la rimozione (biopsia) e l'esame microscopico di alcuni campioni di tessuto, come una biopsia rettale, per confermare la malattia Hirschsprung. In alcuni casi, possono essere raccomandati anche ulteriori test diagnostici.

Trattamenti standard

Il trattamento per la sindrome di Waardenburg ha lo scopo di eliminare i sintomi specifici che compaiono in ogni persona. Tale trattamento può richiedere gli sforzi coordinati di un team di professionisti medici, come medici specializzati in malattie della pelle (dermatologi); oftalmologi (oftalmologi); specialisti dell'udito; medici coinvolti nella diagnosi e nel trattamento delle malattie dello scheletro, delle articolazioni, dei muscoli e dei tessuti correlati (ortopedici); medici specializzati in malattie dell'apparato digerente (gastroenterologi); logopedisti; fisioterapisti; e/o altri operatori sanitari.

Il riconoscimento precoce dell'ipoacusia neurosensoriale può svolgere un ruolo importante nell'assicurare un intervento tempestivo e un'adeguata assistenza di supporto. In alcuni casi, i medici possono raccomandare il trattamento con un impianto cocleare, un dispositivo che in cui gli elettrodi impiantati nell'orecchio interno stimolano il nervo uditivo a inviare impulsi a cervello. Inoltre, l'educazione speciale precoce può essere raccomandata per aiutare nello sviluppo del linguaggio e di tecniche specifiche. (ad esempio, linguaggio dei segni, lettura labiale, uso di strumenti di comunicazione, ecc.) che possono facilitare comunicazione.

Poiché le persone con anomalie della pelle pigmentata possono essere predisposte alle scottature solari e al rischio di sviluppare il cancro della pelle, i medici possono raccomandare evitare la luce solare diretta, utilizzare creme solari con un elevato fattore di protezione solare (SPF), indossare occhiali da sole e rivestimenti protettivi contro sole. (come cappelli, maniche lunghe, pantaloni, ecc.) e altre misure appropriate. Pazienti con ridotta pigmentazione dell'iride, spostamento laterale degli angoli interni degli occhi e/o altre anomalie oculari in comorbilità, gli oftalmologi possono anche raccomandarne alcune misure di supporto. Questi possono includere l'uso di occhiali o lenti a contatto appositamente colorati (ad esempio, per ridurre la possibile sensibilità alla luce (fotofobia)), misure per prevenire o curare l'infezione, o altre misure preventive o terapeutiche.

Nelle persone con anomalie dell'arto superiore, il trattamento può includere la terapia fisica e varie tecniche ortopediche, compresa la chirurgia. Inoltre, a volte può essere raccomandato un intervento chirurgico per trattare altre anomalie che possono essere associate alla malattia. Le procedure chirurgiche specifiche eseguite dipenderanno dalla gravità e dalla posizione delle anomalie anatomiche, dai sintomi associati e da altri fattori.

Ad esempio, per i pazienti con malattia di Hirschsprung, il trattamento può richiedere la rimozione dell'area interessata dell'intestino e la "riunificazione" chirurgica delle aree sane dell'intestino. In alcuni casi, prima della correzione chirurgica della condizione, il trattamento può richiedere la creazione di uno sbocco artificiale per il colon attraverso un'apertura nella parete addominale (ad esempio, un temporaneo colostomia).

Ulteriori servizi di supporto che alcune vittime potrebbero trovare utili includono l'istruzione speciale e/o altri servizi medici, sociali o professionali. La consulenza genetica gioverà anche alle persone colpite e alle loro famiglie. Un altro trattamento per la sindrome di Waardenburg è sintomatico e di supporto.

Previsione

La sindrome di Waardenburg non dovrebbe influenzare l'aspettativa di vita. Di solito, la malattia non è accompagnata da altre complicazioni diverse dalla perdita dell'udito, dai disturbi della pigmentazione o dalla malattia di Hirschsprung, che colpisce l'intestino crasso. Le caratteristiche fisiche causate da questa malattia rimarranno con la persona per tutta la vita.