Malattia di Werdnig-Hoffmann: che cos'è, sintomi, trattamento, prognosi

Cos'è la malattia di Werdnig-Hoffmann?

Malattia di Werdnig-Hoffmann È l'atrofia muscolare spinale di tipo 1 (tipo 1 SMA). Atrofia muscolare spinale caratterizzato dalla degenerazione delle cellule nervose (nuclei motori) nella parte più bassa del cervello (tronco cerebrale inferiore) e di alcuni motoneuroni del midollo spinale (cellule delle corna anteriori), che porta inizialmente a debolezza muscolare del tronco e dei muscoli degli arti, seguita da difficoltà a masticare, deglutire e respirazione. I motoneuroni sono cellule nervose che trasmettono impulsi nervosi dal midollo spinale o dal cervello (sistema nervoso centrale) ai muscoli o al tessuto ghiandolare.

Circa l'80% delle persone con SMA ha una SMA grave (cioè, malattia di Werdnig-Hoffmann o SMA 1). I neonati con malattia di Werdnig-Hoffmann sperimentano una grave debolezza prima dei 6 mesi e non possono sedersi da soli durante il posizionamento. Debolezza muscolare, mancanza di sviluppo motorio e basso tono muscolare sono le principali manifestazioni cliniche della SMA di tipo 1. I neonati con la prognosi più grave hanno problemi a succhiare o deglutire. Alcune persone sperimentano la respirazione diaframmatica (addominale) nei primi mesi di vita. La respirazione addominale si verifica quando l'addome sporge in avanti durante l'inalazione. Di solito, la gabbia toracica si espande durante l'inalazione mentre i muscoli intercostali (i muscoli tra le costole) si espandono durante l'inalazione. La respirazione addominale si verifica quando i muscoli intercostali sono deboli e il muscolo del diaframma è responsabile dell'inalazione. Il movimento del diaframma (i muscoli tra il torace e l'addome) si espande, facendo muovere l'addome durante il ciclo di inspirazione. La contrazione della lingua (fascicolazioni) è comune. Lo sviluppo cognitivo è normale. La maggior parte dei bambini affetti muore prima dei 2 anni di età, ma la sopravvivenza può dipendere dal grado di funzionalità respiratoria e dal supporto respiratorio.

I diversi sottotipi, SMA 0-4, dipendono dall'età in cui compaiono i sintomi e dal decorso e dalla progressione della malattia. La SMA è un continuum o uno spettro di malattia con fine da lieve a grave. I pazienti con SMA 0 sono molto deboli alla nascita, richiedono ventilazione meccanica immediata e non possono mai respirare da soli. Malattia di Werdnig-Hoffmann, nota anche come atrofia muscolare spinale di tipo 1 (SMA 1) o acuta atrofia muscolare spinale, si riferisce a persone che sviluppano sintomi prima dei 6 anni mesi. I pazienti con SMA 2 mostrano sintomi prima dell'età di 1 anno, possono sedersi, ma non camminare mai. I pazienti con SMA 3 (malattia di Kugelberg-Welander) mostrano i sintomi dopo 1 anno e possono camminare per un periodo di tempo fino a quando non perdono la capacità motoria. I pazienti con SMA di tipo 4 non svilupperanno sintomi fino a molto prima dei 10 anni.

Tutte le atrofie muscolari spinali sono ereditate con modalità autosomica recessiva. I test genetici molecolari hanno dimostrato che tutti i tipi di SMA autosomica recessiva sono causati da anomalie o errori (mutazioni) nel gene SMN1 (dall'inglese. Sopravvivenza del motoneurone 1, che significa sopravvivenza del motoneurone 1) sul cromosoma 5.

segni e sintomi

I sintomi e la progressione della SMA di tipo 1 o della malattia di Werdnig-Hoffmann variano da persona a persona. I bambini malati sono deboli fino a 6 mesi di età. I primi segni includono debolezza muscolare generale, diminuzione del tono muscolare (ipotensione) con conseguente "letargia", flessibilità anormale (ipermobilità) delle articolazioni, mancanza di riflessi tendinei, spasmi (fascicolazione) della lingua, posizione della rana con fianchi e ginocchia piegate divaricate (mettere da parte), così come vigile (allarmante) Visualizza. I muscoli facciali non sono inizialmente interessati. Lo sviluppo mentale è di solito normale. Di solito, il bambino non controlla la testa, non può rotolare e non può sedersi o stare in piedi. Inoltre, i bambini con SMA possono avere difficoltà a succhiare, deglutire e respirare; aumento della suscettibilità alle infezioni respiratorie o ad altre complicazioni che possono portare ad anomalie potenzialmente pericolose per la vita nei primi mesi o anni di vita.

I neonati che sembrano sviluppare una normale debolezza muscolare per diversi mesi prima dell'inizio della malattia possono progredire più lentamente. I muscoli degli arti inferiori sono colpiti in modo sproporzionato. Con il progredire della malattia, possono gradualmente diminuire il tono muscolare e la debolezza diffondere e interessare quasi tutti i muscoli volontari, ad eccezione di alcuni muscoli, controllo dei movimenti oculari.

Il tasso di progressione della malattia di Werdnig-Hoffman varia. La difficoltà respiratoria può svilupparsi nel corso di diversi mesi (dispnea) e stipsi. Il bambino potrebbe non essere in grado di deglutire. Può verificarsi sofferenza respiratoria o il cibo che entra nei polmoni (aspirazione) può causare soffocamento. La maggior parte dei bambini affetti muore prima dei 2 anni, ma la sopravvivenza può dipendere dal grado di funzionalità respiratoria.

cause

Tutte le forme di atrofia muscolare spinale sono causate da mutazioni genetiche SMN1 (dall'inglese. Sopravvivenza del motoneurone 1, che significa sopravvivenza del motoneurone 1) nel locus cromosomico 5q11-q13. Il secondo gene, noto come gene SMN2 (motoneurone di sopravvivenza 2), svolge un ruolo nello sviluppo della SMA. Gene SMN2 è vicino al gene SMN1 sul cromosoma 5. Sebbene la SMA causi mutazioni genetiche SMN1, è stata ottenuta la prova che SMN2 influisce sulla gravità della malattia; persone con molte copie del gene SMN2tendono ad avere una forma più lieve di atrofia muscolare spinale.

I cromosomi presenti nel nucleo delle cellule umane trasportano le sue informazioni genetiche. Le cellule del corpo umano di solito hanno 46 cromosomi. Le coppie di cromosomi umani sono numerate da 1 a 22 e i cromosomi sessuali sono etichettati X e Y. Gli uomini hanno un cromosoma X e uno Y, mentre le donne hanno due cromosomi X. Ogni cromosoma ha un braccio corto, indicato dalla lettera "p", e un braccio lungo, indicato dalla lettera "q". I cromosomi sono ulteriormente suddivisi in molte bande numerate. Ad esempio, "locus cromosomico 5q11-q13" si riferisce alle bande 11-13 sul braccio lungo del cromosoma 5. Le strisce numerate indicano la posizione delle migliaia di geni presenti su ciascun cromosoma.

Le malattie genetiche sono definite da una combinazione di geni per un tratto specifico che si trovano sui cromosomi ricevuti dal padre e dalla madre. Tutte le SMA sono ereditate con modalità autosomica recessiva. I disordini genetici recessivi si verificano quando una persona eredita lo stesso gene anomalo per lo stesso tratto da ciascun genitore. Se una persona riceve un gene normale e un gene per la malattia, sarà portatrice della malattia, ma di solito asintomatica. Il rischio per due genitori portatori di trasmettere il gene difettoso e quindi di avere un figlio malato è del 25% ad ogni gravidanza. Il rischio di avere un figlio portatore della malattia, come i genitori, è del 50% ad ogni gravidanza. La probabilità che un bambino riceva geni normali da entrambi i genitori e sia geneticamente normale per questo tratto è del 25%.

I genitori di diverse persone con malattia di Werdnig-Hoffmann erano parenti stretti. Tutti gli esseri umani sono portatori di 4-5 geni anormali. I genitori consanguinei hanno maggiori probabilità rispetto ai genitori non imparentati di avere lo stesso gene anomalo, il che aumenta il rischio di avere figli con una malattia genetica recessiva.

La causa specifica alla base della malattia di Werdnig-Hoffmann è sconosciuta. Nella SMA, i geni SMN1 e SMN2 produrre (codificare) una proteina necessaria per il corretto funzionamento dei motoneuroni. Mutazione SMN1 fa sì che un gene produca una proteina difettosa che non può svolgere la sua funzione. Si ritiene che il gene SMN2 produce una proteina parzialmente efficace di cui i motoneuroni hanno bisogno per funzionare. Questo è il motivo per cui le persone con molte copie SMN2 hanno una forma più leggera di SMA.

Ulteriori geni possono influenzare lo sviluppo della SMA. delezione genica NAIP (una proteina che inibisce l'apoptosi neuronale), che è vicina al gene SMNpuò anche essere associato a SMA. Più pazienti con malattia di Werdnig-Hoffmann (SMA di tipo 1) hanno delezioni NAIP. Alcuni ricercatori suggeriscono che la perdita di geni NAIP e/o varie mutazioni genetiche SMN possono avere un ruolo nell'influenzare la gravità della malattia. Alcuni ricercatori sottolineano anche che altri fattori genetici possono contribuire alla presentazione clinica variabile del disturbo.

Popolazioni colpite

La malattia di Werdnig-Hoffmann è una malattia rara che colpisce allo stesso modo uomini e donne. Prevalenza stimata di tutti i tipi atrofia muscolare la colonna vertebrale è di 4-7,8 per 100.000 nati vivi. Circa l'80% dei pazienti con SMA ha una forma Werdnig-Hoffmann.

Disturbi sintomatici

I sintomi delle seguenti condizioni possono essere simili a quelli della malattia di Werdnig-Hoffmann. I confronti possono essere utili per la diagnosi differenziale:

• Sindrome di Prader-Willi - una rara malattia genetica caratterizzata da diminuzione del tono muscolare (ipotensione), difficoltà di alimentazione e incapacità di crescere e aumentare di peso (incapacità di svilupparsi) infanzia; bassa statura; anomalie genitali; ritardo mentale. Inoltre, i pazienti possono sviluppare sovrappeso (obesità), soprattutto nelle parti inferiori del corpo (es. basso addome, cosce, glutei). L'obesità progressiva si verifica a causa di un'attività fisica insufficiente e di un'eccessiva assunzione di cibo, che può essere associata a una mancanza di sentimenti di soddisfazione (sazietà) dopo aver terminato un pasto, ossessioni alimentari, rituali alimentari insoliti e abitudini alimentari che causano abbuffate. Le persone con la sindrome di Prader-Willi possono anche avere un aspetto caratteristico del viso a causa di alcune caratteristiche, tra cui occhi a mandorla, labbro superiore sottile e guance piene. La diagnosi si basa sull'analisi cromosomica.
• Malattia di Pompe - disturbo metabolico ereditario causato da carenza totale o parziale dell'enzima alfa-glucosidasi acida. Questa carenza enzimatica provoca l'accumulo di un eccesso di glicogeno nei lisosomi di molti tipi di cellule, ma principalmente nelle cellule muscolari, comprese le cellule del muscolo cardiaco. La malattia di Pompe è un continuum di malattia con un tasso di progressione variabile. La forma infantile è caratterizzata da grave debolezza muscolare e tono muscolare anormalmente diminuito (ipotensione) e di solito compare durante i primi mesi di vita. Ulteriori anomalie possono includere ingrossamento del cuore (cardiomegalia), fegato (epatomegalia) e/o lingua (macroglossia). Progressivo insufficienza cardiaca di solito provoca complicazioni potenzialmente letali tra i 12 ei 18 mesi di età. La forma infantile di solito inizia nell'infanzia o nella prima infanzia. Il grado di danno d'organo può variare da persona a persona; tuttavia, la debolezza dei muscoli scheletrici è solitamente presente con un coinvolgimento cardiaco minimo. È disponibile il trattamento per la malattia di Pompe.
• Distrofia muscolare congenita (AMD) è un termine generico per un gruppo di malattie muscolari genetiche che si verificano alla nascita (congenito) o nella prima infanzia e mostrano risultati simili all'esame microscopico tessuto muscolare. La distrofia muscolare congenita è solitamente caratterizzata da una diminuzione del tono muscolare (ipotensione); debolezza progressiva e degenerazione muscolare (atrofia); Articolazioni anormalmente fisse, che si verificano quando i tessuti si ispessiscono e si accorciano, come le fibre muscolari, causando deformazioni e limitando il movimento dell'area interessata (contratture); e ritardi nel raggiungimento delle abilità motorie di base come sedersi o stare in piedi da soli. Alcune forme di AMD possono essere associate a difetti strutturali nel cervello e possibilmente ritardo mentale. La gravità, i sintomi specifici e la progressione di questi disturbi variano notevolmente. Quasi tutte le forme note di AMD sono ereditate con modalità autosomica recessiva.
• Miopatie congenite - un gruppo di disturbi muscolari (miopatie) che sono presenti alla nascita (congeniti). Questi disturbi sono caratterizzati da debolezza muscolare, perdita del tono muscolare (ipotensione), diminuzione dei riflessi e ritardo nel raggiungimento dei traguardi motori (p. es., camminare). In alcune condizioni, la debolezza muscolare progredisce e può portare a complicazioni potenzialmente letali. Questo gruppo di disturbi comprende la malattia del nucleo centrale, miopatia nemalinica nucleo centrale, miopatia con corpi ialini, miopatia nucleare centrale, miopatia strutturale congenita con una sproporzione dei tipi di fibre muscolari. Le miopatie congenite di solito compaiono nel periodo neonatale (neonatale), ma possono comparire molto più tardi, anche nell'età adulta. Nella maggior parte dei casi, l'ereditarietà di questi disturbi è autosomica recessiva o autosomica dominante. La diagnosi viene effettuata mediante esame microscopico del tessuto muscolare.

Ulteriori disturbi sono inclusi nella diagnosi differenziale dell'atrofia muscolare della colonna vertebrale, tra cui artrogriposi congenita multipla, adrenoleucodistrofiae miastenia grave congenita.

Diagnostica

La diagnosi di SMA può essere sospettata sulla base di un'anamnesi dettagliata del paziente, di un attento esame clinico e dell'identificazione dei segni caratteristici. La diagnosi può essere confermata da test genetici molecolari, che possono determinare se è presente una mutazione nel gene SMN. La SMA è causata dalla perdita parziale o completa di un gene SMN, e in circa il 95% dei pazienti affetti, si riscontrano delezioni di entrambe le copie di una particolare porzione (esone 7 o esone 8) del gene. Circa il 5% delle persone colpite avrà una delezione dell'esone 7 in una copia del gene SMN e un'altra mutazione in una copia diversa del gene SMN.

Prima che i test molecolari diventassero disponibili, per la diagnosi è stata utilizzata l'elettroneuromiografia. (esame neurofisiologico dei muscoli) ed esame microscopico di campioni di tessuto muscolare interessato (biopsia).

Testare i media SMA gene è uno studio genetico molecolare, o diagnostica del DNA, in cui viene determinato il numero di copie di un gene SMNin cui sono presenti gli esoni 7 e 8.

Trattamenti standard

Non esiste una medicina che possa curare la malattia di Werdnig-Hoffmann. Il trattamento è diretto a sintomi specifici che sono presenti in ogni paziente. Potrebbe essere necessario un team di specialisti per il trattamento.

Nusinersen è un oligonucleotide antisenso mirato alla sopravvivenza del motoneurone-2 (SMN2) ed è approvato dalla FDA per il trattamento della SMA negli adulti e nei bambini. Viene somministrato per via intratecale. Aumenta l'inclusione dell'esone 7 nell'acido ribonucleico messaggero SMN2 (mRNA) e promuove la produzione della proteina SMN a lunghezza intera.

- Trattamento di supporto.

I farmaci che vengono spesso utilizzati per migliorare i sintomi includono fenilbutirrato, acido valproico, albuterolo e idrossiurea. Sfortunatamente, gli studi clinici non hanno mostrato alcuna prova certa che questi farmaci prevengano la progressione della malattia. Il trattamento è finalizzato al controllo dei sintomi. Il trattamento sintomatico ha lo scopo di supportare l'alimentazione, la respirazione e la debolezza motoria.

Problemi di alimentazione.

I bambini hanno spesso difficoltà ad alimentarsi e possono soffrire di malnutrizione o polmonite ab ingestis causata dalla difficoltà di deglutizione. I tubi per gastrostomia endoscopica percutanea (PEG) possono aiutare con la nutrizione.

Problemi respiratori.

I bambini possono aver bisogno di un supporto ventilatorio non invasivo nella fase iniziale perché la malattia colpisce i muscoli respiratori. Man mano che i sintomi peggiorano, potrebbero aver bisogno di tracheostomia e ventilazione meccanica.

Debolezza motoria.

La fisioterapia e la terapia occupazionale possono aiutare ad allungare, rafforzare i muscoli e ridurre al minimo le contratture. Procedure chirurgiche e tutori possono essere utili per aiutare con la scoliosi.

Previsione

La prognosi per la malattia di Werdnig-Hoffman è molto sfavorevole. La malattia si manifesta prima dei 6 mesi di età ed è una malattia muscolare progressiva che spesso porta alla morte precoce. La maggior parte dei pazienti muore prematuramente, nell'infanzia o nella prima infanzia, spesso entro i 2 anni di età. È la causa genetica più comune di mortalità infantile.

complicazioni

• Le complicanze ortopediche spesso derivano da ipotensione, debolezza muscolare e deperimento. Spesso osservato scoliosi, contratture articolari, anchilosi. La terapia fisica e occupazionale, la chirurgia ortopedica e l'apparecchio ortopedico possono aiutare a gestire questi sintomi.
• Aspirazione polmonite può svilupparsi sullo sfondo della paralisi bulbare.
• La malnutrizione è una complicanza comune secondaria alla difficoltà di deglutizione.