Alcaptonuria: che cos'è, cause, sintomi, trattamento, prognosi

Cos'è l'alcaptonuria?

Alcaptonuria È una delle rare malattie genetiche autosomiche recessive che si verifica a seguito di una carenza di omogentisato 1,2-diossigenasi (ing. omogentisato 1,2-diossigenasi [HGD]). Il gene HGD è espresso nel fegato, nei reni, nella prostata, nell'intestino tenue e nel colon. Questo enzima svolge un ruolo nel metabolismo della tirosina, che converte l'acido omogentisico in malato e acetoacetato. In assenza di HGD, l'acido omogentisico, prodotto in eccesso dal fegato, viene ossidato a polimero pigmentato ocronotico. L'accumulo di questo pigmento in vari tessuti porta a malattie sistemiche. Questo processo è chiamato ocronosi.

Segno e sintomi

L'alcaptonuria è una malattia genetica e i pazienti hanno l'urina scura alla nascita. Tuttavia, fino all'età adulta, di solito non compaiono sintomi aggiuntivi. I sintomi progrediscono lentamente. L'urina dei pazienti con alcaptonuria può essere anormalmente scura o può diventare nera con un'esposizione prolungata all'aria. Tuttavia, poiché questo cambiamento richiede spesso diverse ore, spesso passa inosservato. Nell'infanzia, i pannolini possono essere tinti di nero (a causa dell'esposizione dell'urina all'aria), sebbene questo fenomeno sia spesso trascurato o ignorato.

I primi segni e sintomi evidenti di alcaptonuria di solito non si sviluppano prima dei 30 anni circa e sono associati all'accumulo cronico di acido omogentisico nel tessuto connettivo, in particolare nella cartilagine. I pazienti sviluppano una condizione chiamata ocronosi, in cui il tessuto connettivo come la cartilagine diventa blu, grigio o nero a causa dell'accumulo cronico di acido omogentisico. In molte persone, la cartilagine nell'orecchio può diventare ispessita, irregolare e scolorita in blu, grigia o nera. Alla fine, questa decolorazione può apparire sulla pelle sovrastante la cartilagine. In molti casi, anche il bianco degli occhi (sclera) è scolorito. Tuttavia, questa pigmentazione non interferisce con la vista.

Oltre alla cartilagine, l'acido omogentisico si accumula in altri tessuti connettivi, inclusi tendini, legamenti e persino ossa. Nel tempo, il tessuto interessato diventa scolorito, fragile e debole. Le persone possono sviluppare anomalie che coinvolgono i tendini, compreso l'ispessimento del tendine di Achille e l'infiammazione del tendine (tendinite). I tendini e i legamenti interessati possono essere particolarmente suscettibili alla rottura. Nel tempo, lo scolorimento dei tendini può diventare evidente sulla pelle sovrastante.

L'alcaptonuria a lungo termine porta a dolore articolare cronico e infiammazione (artrite), specialmente nella colonna vertebrale e nelle grandi articolazioni (artropatia ocronotica). L'artrite può essere grave e invalidante. La lombalgia e la rigidità sono sintomi comuni e talvolta si manifestano prima dei 30 anni. I dischi tra le vertebre si appiattiscono e si calcificano. Alla fine, le vertebre o altre ossa possono guarire, causando rigidità o rigidità nelle articolazioni colpite (anchilosi). Una lesione spinale può portare a una curvatura anormale della colonna vertebrale verso l'esterno, causandone il rilassamento (cifosi) e perdita di crescita. Anche le anche, le ginocchia e le spalle sono comunemente colpite. La mobilità articolare è generalmente ridotta e il liquido può accumularsi nelle articolazioni colpite (versamento). Le patologie articolari progrediscono e possono richiedere la sostituzione dell'articolazione nel tempo.

Meno comunemente, possono verificarsi sintomi aggiuntivi con alcaptonuria. Sebbene questi sintomi siano meno comuni dei principali sintomi di alcaptonuria, sono più comuni di quanto ci si aspetterebbe nella popolazione generale. Questi sintomi includono calcoli nei reniche si sviluppano nel 50% dei pazienti di età superiore ai 64 anni. Gli uomini con alcaptonuria possono anche sviluppare calcoli prostatici. Passare queste pietre nere può essere estremamente doloroso.

Alcune persone possono svilupparsi malattie cardiache dovuto all'accumulo di acido omogentisico nelle valvole aortica o mitrale. Questa congestione provoca l'ispessimento delle valvole e il restringimento (stenosi) delle aperture delle valvole. A volte il restringimento è così grave che è necessario sostituire la valvola aortica. La valvola aortica collega la camera inferiore sinistra (camera di pompaggio principale) del cuore all'aorta (arteria principale del corpo). La valvola mitrale si trova tra le camere superiore sinistra e inferiore sinistra del cuore. I pazienti possono sviluppare calcificazione della valvola e/o invertire il flusso sanguigno attraverso le valvole interessate (rigurgito), che può portare a una diminuzione del flusso sanguigno in tutto il corpo. Può anche verificarsi espansione (dilatazione) dell'aorta. In alcuni casi può verificarsi anche la calcificazione dei piccoli vasi sanguigni che forniscono sangue e ossigeno al cuore.

L'alcaptonuria non causa ritardo dello sviluppo o deterioramento cognitivo e non sembra influenzare l'aspettativa di vita. Tuttavia, possono svilupparsi dolore cronico e problemi di mobilità.

cause

L'omogeneizzato 1,2-diossigenasi (HGD) è espresso in vari tessuti del corpo, come reni, fegato, intestino tenue. L'HGD svolge un ruolo importante nella via della tirosina, convertendo l'acido omogentisico in acetoacetato di maleile. HGD è una proteina a base di 445 aminoacidi mappata sul cromosoma 3q13.33. Una mutazione nel gene HGD porta a una carenza dell'enzima HGD, che porta all'accumulo di acido omogentisico.

Queste mutazioni si verificano in parti specifiche degli esoni. L'HGD normale consiste di sei subunità chiamate esamero, disposte in due trimeri, ciascuno contenente un atomo di ferro. Varie mutazioni possono influenzare la funzione, la struttura o la solubilità dell'HGD. In rari casi, questa malattia genetica può essere trasmessa con modalità autosomica dominante; in questi casi, è probabile che siano responsabili altri difetti in altri geni.

Epidemiologia

L'alcaptonuria è una malattia rara diffusa in tutto il mondo. La prevalenza di alcaptonuria nel mondo è di 1 su 100.000-250.000 persone. L'alcaptonuria colpisce uomini e donne in egual numero, sebbene i sintomi tendano a svilupparsi prima e a diventare più gravi negli uomini.

Fisiopatologia

L'acido omogentisico ossidasi è coinvolto nel metabolismo della tirosina e della fenilalanina. La tirosina è necessaria principalmente per alcune funzioni come la melanina, l'ormone e alcune proteine, ma la maggior parte di esse non viene utilizzata e alla fine produce acetoacetato e malato. Nell'alcaptonuria, l'omogentisato-1,2-diossigenasi (HGD) non può formare 4-maleilacetoacetato dall'acido omogentisico; quindi, il livello di acido omogentisico nel sangue aumenta di 100 volte rispetto al normale, anche se i reni espellono una grande quantità. L'HGD viene convertito in acido benzochinoneacetico, che produce polimeri che corrispondono alla melanina del pigmento della pelle. Si accumulano nel collagene. Questo processo di deposizione è chiamato ocronosi. I depositi di pigmento ocronotico si legano ai tessuti connettivi di vari organi, il che porta alla distruzione di articolazioni, valvole e intima dei vasi sanguigni.

Gli effetti patologici dell'ocronosi comprendono l'artrite, l'aumento dell'incidenza dell'istruzione calcoli renali, la ghiandola prostatica, cistifellea, rottura di muscoli, tendini e legamenti.

Disturbi sintomatici

I sintomi delle seguenti malattie possono essere simili a quelli dell'alcaptonuria. I confronti possono essere utili per la diagnosi differenziale.

ocronosi può anche manifestarsi come una condizione acquisita reversibile non associata ad alcaptonuria. In tali casi, l'ocronosi deriva dall'esposizione a varie sostanze, tra cui benzene, fenolo e trinitrofenolo. Le persone hanno anche sviluppato l'ocronosi dopo aver assunto alcuni farmaci per lungo tempo, tra cui il farmaco antimalarico Atabrin®, l'agente schiarente della pelle idrochinone o l'antibiotico minociclina. L'uso a lungo termine di medicazioni a base di acido carbolico, che possono essere utilizzate per trattare le ulcere cutanee croniche, può anche causare alterazioni cutanee ocronotiche.

I sintomi articolari e spinali associati all'alcaptonuria possono imitare quelli associati ad altre condizioni mediche come artrite reumatoide, spondilite anchilosante e artrosi.

Diagnostica

La diagnosi di alcaptonuria viene posta dopo aver individuato i sintomi caratteristici, un'anamnesi dettagliata del paziente, un'approfondita valutazione clinica e vari esami specialistici. Trovare un livello significativamente aumentato di acido omogentisico nelle urine indica alcaptonuria. La malattia deve essere sospettata in individui con urine scure. Tuttavia, poiché alcune persone con alcaptonuria non hanno urine scure, può essere consigliabile escludere la malattia in tutte le persone con osteoartrite, specialmente quelle che sviluppano precocemente i sintomi.

- Analisi e visualizzazione.

Un aumento della quantità di acido omogentisico nelle urine può essere rilevato mediante gascromatografia-spettrometria di massa. È possibile utilizzare una varietà di tecniche di imaging per determinare la presenza e l'estensione del coinvolgimento delle articolazioni e della colonna vertebrale o del coinvolgimento della valvola aortica o mitrale.

Test genetici molecolari in grado di rilevare mutazioni in un gene HGDdisponibile su base clinica. Tuttavia, questo esame non è necessario per confermare la diagnosi.

L'ecocardiografia può essere raccomandata per le persone con più di 40 anni per identificare il potenziale cardiaco complicanze come ingrossamento dell'aorta, calcificazione o rigurgito dell'aorta o della mitrale valvole. Con l'ecocardiografia, le onde sonore vengono riflesse dal cuore (eco), che consente ai medici di studiare la funzione e il movimento del cuore.

La tomografia computerizzata (TC) può essere raccomandata per rilevare la calcificazione dell'arteria coronaria.

Trattamento

Il trattamento per l'alcaptonuria si rivolge ai sintomi specifici che ogni persona ha. I pazienti con alcaptonuria spesso ricevono farmaci antinfiammatori per trattare il dolore articolare. Nei casi più gravi, possono essere raccomandati farmaci più forti. Il trattamento del dolore è adattato al caso individuale di ogni persona e richiede un follow-up e un aggiustamento a lungo termine.

Alcune persone con alcaptonuria possono trarre beneficio dalla terapia fisica e dalla terapia occupazionale per aiutare a mantenere la forza e la flessibilità nei muscoli e nelle articolazioni. La consulenza genetica può essere utile per le persone colpite e le loro famiglie.

Alcuni con alcaptonuria richiedono un intervento chirurgico. Circa la metà dei pazienti con alcaptonuria avrà bisogno di sostituzione dell'anca, del ginocchio o della spalla, spesso entro i 50-60 anni. È raro che le persone richiedano un intervento chirurgico alla colonna vertebrale, inclusa la fusione e/o la rimozione dei dischi. Potrebbe anche essere necessario un intervento chirurgico per sostituire la valvola aortica o mitrale. In alcuni casi, calcoli renali o prostatici cronici e dolorosi possono richiedere un intervento chirurgico o una terapia preventiva.

Le restrizioni dietetiche sono generalmente inefficaci. È necessaria una rigida restrizione dell'assunzione di proteine, difficile da mantenere per un lungo periodo di tempo. Inoltre, una grave restrizione a lungo termine dell'assunzione di proteine ​​può essere associata a complicazioni.

Nei bambini più grandi e negli adulti, sono state utilizzate anche alte dosi di vitamina C per trattare l'alcaptonuria perché la vitamina C inibisce l'accumulo e la deposizione di acido omogentisico. Tuttavia, l'uso a lungo termine della vitamina C è stato generalmente ritenuto inefficace e non ci sono studi clinici definitivi sulla sua efficacia.

Dovrebbero essere evitate le attività che sottopongono a un notevole stress fisico la colonna vertebrale e le articolazioni, come gli sport intensi o il lavoro fisico faticoso.

Previsione

La malattia non influisce sull'aspettativa di vita. Tuttavia, ha un impatto significativo sulla qualità della vita del paziente; ad esempio, molti pazienti hanno manifestato sintomi come mancanza di sonno, dolore e mancanza di respiro. Queste funzioni iniziano nella quarta decade di vita.

complicazioni

• Calcificazione della cartilagine dell'orecchio;
• Calcificazione dei dischi lombari;
• Artrite grave;
• Rotture di tendini e legamenti;
• Anchilosi;
• amiloidosi;
• Valvulite aortica o mitralica.