Linfoistiocitosi emofagocitica: che cos'è, sintomi, trattamento, prognosi

Cos'è la linfoistiocitosi emofagocitica?

Linfoistiocitosi emofagocitica (HLH) è una condizione rara e pericolosa per la vita causata da una risposta immunitaria iperattiva e anormale. Il sistema immunitario è il sistema di difesa naturale del corpo contro organismi o sostanze estranei o invasori. Il sistema immunitario è una complessa rete di cellule, tessuti, organi e proteine ​​che lavorano insieme per mantenere il corpo sano. In HLH, il sistema immunitario risponde a uno stimolo o un innesco, spesso un'infezione, ma la risposta è inefficace e anormale. Questa reazione inefficace e anormale provoca molti segni e sintomi che, se non trattati, possono potenzialmente diventare pericolosi per la vita. Alcuni pazienti possono avere una predisposizione genetica allo sviluppo della linfoistiocitosi emofagocitica. Si chiama la forma primaria o familiare. In altri, la malattia si verifica sporadicamente, di solito con una condizione o disturbo predisponente. Si chiama forma secondaria. Le forme secondarie sono più comuni di quelle familiari. La linfoistiocitosi emofagocitica colpisce più comunemente i bambini dalla nascita ai 18 mesi di età, ma può colpire persone di qualsiasi età. La diagnosi precoce e il trattamento tempestivo sono essenziali.

La linfoistiocitosi emofagocitica (HLH) è una condizione che ha cause diverse. Ci sono diversi nomi usati per descrivere questa condizione. La linfoistiocitosi emofagocitica familiare (HLH familiare) si riferisce a forme genetiche causate da una variante genica anormale. A partire da aprile 2018, sono state identificate più anomalie genetiche come cause. La sindrome da attivazione dei macrofagi (CAM) è un termine usato per descrivere la linfoistiocitosi emofagocitica che si verifica nelle persone con malattie autoimmuni o autoinfiammatorie. È un tipo di HLH secondario. Le malattie più comunemente associate alle CAM sono sistemiche giovanili artrite, malattia di Still dell'adulto e lupus eritematoso sistemico.

segni e sintomi

L'insorgenza e la gravità della linfoistiocitosi emofagocitica possono variare notevolmente da persona a persona. Anche i sintomi specifici che si sviluppano possono variare notevolmente, sebbene la malattia spesso causi danni a diversi organi. Di solito, i pazienti sviluppano febbre, eruzione cutanea, ingrossamento del fegato (epatomegalia) e aumenta milza (splenomegalia). La febbre può essere prolungata e persistente, spesso senza risposta agli antibiotici. A volte anche i linfonodi si ingrandiscono (linfoadenopatia). I linfonodi fanno parte del sistema linfatico, dei vasi sanguigni, dei dotti e dei nodi, che filtrano e distribuiscono alcune cellule ricche di proteine ​​(linfatiche) e del sangue in tutto corpo. I linfonodi sono piccole strutture situate in gruppi in tutto il corpo che aiutano a filtrare o rimuovere le sostanze nocive dal corpo.

Questi segni e sintomi iniziali sono descritti come aspecifici. Ciò significa che questi segni e sintomi sono comuni a molte altre malattie o condizioni, il che può rendere difficile una diagnosi corretta.

I pazienti possono anche avere bassi livelli di globuli rossi circolanti (anemia) e un basso livello di piastrine circolanti (trombocitopenia). I globuli rossi trasportano l'ossigeno al corpo e le piastrine consentono al corpo di formare coaguli (coaguli di sangue) che smettono di sanguinare. I pazienti con anemia possono manifestare affaticamento, aumento del bisogno di dormire, debolezza, vertigini, irritabilità, mal di testa, pelle pallida, mancanza di respiro (fiato corto) e problemi cardiaci. I pazienti con trombocitopenia sono più suscettibili alla formazione di lividi dopo un trauma minimo e al sanguinamento spontaneo dalle mucose, specialmente dalle gengive e dal naso.

Alcune persone possono sviluppare sintomi neurologici, tra cui epilessia, alterazioni dello stato mentale e irritabilità, paralisi di alcuni nervi cranici e problemi di coordinazione dei movimenti volontari (atassia). I pazienti sono a rischio di sviluppare la sindrome da encefalopatia posteriore reversibile, che causa rapidi mal di testa, alterazione della coscienza, convulsioni e disabilità visiva. I problemi neurologici si verificano più spesso con la linfoistiocitosi emofagocitica familiare.

Ulteriori sintomi possono verificarsi a seconda del sistema di organi specifico della persona. Questi sintomi possono includere problemi respiratori significativi (disfunzione polmonare), grave basso pressione sanguigna (ipotensione), infiammazione del fegato (epatite), disfunzione renale, ingiallimento della pelle e delle proteine occhio (ittero), edema a causa dell'accumulo di liquidi, gonfiore per accumulo di liquidi (ascite addominale) e vari problemi della pelle, tra cui arrossamento diffuso della pelle dovuto a infiammazione (eritroderma), eruzioni cutanee, macchie di sangue (porpora) e minuscole macchie sulla pelle (petecchie).

Cause e fattori di rischio

La linfoistiocitosi emofagocitica è divisa in forme primarie e secondarie (acquisite). La condizione deriva da una risposta inefficace e anormale del sistema immunitario a uno stimolo o trigger. I meccanismi alla base dello sviluppo di segni e sintomi sono complessi. C'è una sovrapproduzione e cellule del sistema immunitario iperattive chiamate istiociti e cellule T. Questi sono tipi di globuli bianchi che sono la cellula primaria del sistema immunitario e aiutano il corpo a combattere le infezioni.

Gli istiociti (chiamati anche macrofagi) sono grandi cellule fagocitarie che di solito svolgono un ruolo nella risposta alle infezioni e alle lesioni. Una cellula fagocitaria è qualsiasi cellula spazzina che fagocita e distrugge i microrganismi o i detriti cellulari invasori. I macrofagi secernono anche citochine, proteine ​​che stimolano o sopprimono altre cellule del sistema immunitario e promuovono l'infiammazione in risposta alla malattia. La sovrapproduzione di citochine alla fine porterà a gravi danni ai tessuti. I macrofagi possono anche inghiottire e distruggere erroneamente i tessuti sani, comprese le cellule del sangue sane, chiamate emofagocitosi. I linfociti citotossici, che includono le cellule T e le cellule natural killer, non funzionano correttamente. Queste cellule eliminano altre cellule danneggiate, stressate o infette. In HLH, i linfociti citotossici non possono uccidere i macrofagi attivati, il che consente loro si accumulano in modo anomalo negli organi e nei tessuti del corpo, il che attiva ulteriormente questo inefficace risposta immunitaria. Queste anomalie del sistema immunitario causano l'eccessiva infiammazione e la distruzione dei tessuti che caratterizzano questa condizione.

- Linfoistiocitosi emofagocitica primaria.

La forma primaria di HLH è associata a varianti anomale in alcuni geni. I geni forniscono istruzioni per produrre proteine ​​che sono fondamentali per molte funzioni corporee. Quando si verifica una mutazione genetica, il prodotto proteico può essere malfunzionante, inefficace, assente o sovraprodotto. A seconda delle funzioni di una particolare proteina, può influenzare molti sistemi di organi del corpo.

Sono stati identificati almeno quattro diversi geni che portano a una predisposizione genetica allo sviluppo di HLH. Una predisposizione genetica significa che una persona ha il gene o i geni per un particolare disturbo, ma il disturbo non si svilupperà a meno che altri fattori non aiutino a innescare il disturbo. Sono stati identificati quattro geni: questi sono PRF1 (linfocitosi emofagocitica familiare di tipo 2), UNC13D (linfocitosi emofagocitica familiare di tipo 3), STX11 (linfocitosi emofagocitica familiare di tipo 4 e STXBP2 (linfocitosi emofagocitica familiare di tipo 1).

Questi geni producono proteine ​​che svolgono un ruolo importante nel sistema immunitario. Svolgono un ruolo nello spegnimento o nell'uccisione delle cellule immunitarie attivate quando non sono più necessarie. A causa delle variazioni (mutazioni) in questi geni, i geni non producono abbastanza o producono versioni inefficaci di queste proteine. Di conseguenza, le cellule immunitarie attivate, che normalmente devono essere disabilitate o distrutte, persistono e continuano a funzionare, danneggiando infine cellule e tessuti sani.

Le malattie genetiche sono definite da una combinazione di geni per un particolare tratto che si trovano sui cromosomi ricevuti dal padre e dalla madre. I disordini ereditari in un modello recessivo si verificano quando una persona eredita lo stesso gene variante per lo stesso tratto da ciascun genitore. Se una persona riceve un gene normale e un gene per la malattia, sarà portatore della malattia, ma di solito asintomatico. Il rischio per due genitori portatori di trasmettere il gene difettoso e quindi di avere un figlio malato è del 25% per ogni gravidanza. Il rischio di avere un figlio portatore, come i genitori, è del 50% ad ogni gravidanza. La probabilità che un bambino riceva geni normali da entrambi i genitori e sia geneticamente normale per questo tratto è del 25%. Il rischio è lo stesso per uomini e donne.

Alcune persone possono avere varianti diverse che colpiscono ogni copia di uno dei geni della malattia (eterozigoti complessi), mentre altre persone possono avere un'ereditarietà digenica. L'ereditarietà digenica significa che hanno una variante anormale in due diversi geni che sono noti per essere associati alla linfoistiocitosi emofagocitica.

In alcuni pazienti, la linfoistiocitosi emofagocitica fa parte di una malattia genetica più ampia. Questi disturbi includono la sindrome di Griszelli di tipo 2, Sindrome di Chédiak-Higashi, sindrome linfoproliferativa legata all'X, carenza di chinasi delle cellule T indotta da interleuchina-2, carenza CD27, sindrome germanico-pudlak, intolleranza alle proteine ​​lisinuriche e granulomatosa cronica malattia. In alcuni pazienti, la linfoistiocitosi emofagocitica può essere l'unico problema clinico.

- Linfoistiocitosi emofagocitica secondaria.

Nelle persone con HLH secondario (o acquisito), la malattia si sviluppa a causa di un'aumentata risposta patologica del sistema immunitario, che si verifica per ragioni sconosciute. Non esiste una storia familiare di questo disturbo e non è possibile identificare fattori genetici noti. Le condizioni che possono portare alla linfoistiocitosi emofagocitica secondaria includono infezioni virali, in particolare Virus di Epstein-Barraltre infezioni, comprese infezioni batteriche, virali e fungine, un sistema immunitario indebolito o soppresso, Malattie autoimmuni, malattie autoinfiammatorie, malattie reumatologiche come l'artrite idiopatica giovanile, disturbi metabolici. e il cancro come linfoma non Hodgkin.

Il modo esatto in cui queste condizioni predisponenti causano segni e sintomi, e in particolare come si manifestano causare una risposta immunitaria inefficace e anormale nella linfoistiocitosi emofagocitica, non completamente studiato.

Popolazioni colpite

La linfoistiocitosi emofagocitica colpisce più comunemente neonati o bambini piccoli, ma può colpire persone di qualsiasi età. La malattia colpisce allo stesso modo ragazzi e ragazze. Gli uomini adulti sono un po' più probabili delle donne. La frequenza e la prevalenza esatte sono sconosciute. I disturbi rari sono spesso diagnosticati o diagnosticati erroneamente, rendendo difficile determinare la frequenza reale nella popolazione generale. Circa il 25% delle persone con questa condizione è familiare.

Disturbi sintomatici

I sintomi delle seguenti malattie possono essere simili a quelli della linfoistiocitosi emofagocitica ed è molto importante distinguere questi disturbi da essa.

Esistono molte condizioni diverse che possono avere segni e sintomi simili a quelli osservati nella linfoistiocitosi emofagocitica. Questi includono

• sindrome di Di Georgi (Di Georgie);
• Malattia di Kawasaki;
• tubercolosi;
• leishmaniosi;
• sindrome da disfunzione multiorgano;
• encefalite;
• reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS);
• sindrome linfoproliferativa autoimmune;
• porpora trombotica trombocitopenia;
• sindrome emolitico uremica.

Malattia del fegato e alcune infezioni possono anche assomigliare alla linfoistiocitosi emofagocitica.

Diagnostica

La diagnosi si basa sull'identificazione dei sintomi caratteristici, un'anamnesi dettagliata del paziente, una valutazione clinica approfondita e vari test specializzati. Sono state pubblicate linee guida che dettagliano i criteri necessari per diagnosticare l'HLH. Se sono presenti cinque dei seguenti otto sintomi, può essere fatta una diagnosi clinica.

Questi otto sintomi includono:

• febbre;
• ingrossamento della milza (splenomegalia);
• bassi livelli di globuli rossi, globuli bianchi o piastrine (citopenia);
• livelli anormalmente elevati di un grasso chiamato trigliceride nel sangue (ipertrigliceridemia) o bassi livelli di una certa proteina della coagulazione del sangue (ipofibrinogenemia);
• distruzione delle cellule del sangue da parte dei macrofagi (emofagocitosi) nel midollo osseo;
• attività bassa o assente delle cellule natural killer;
• Livelli ematici anormalmente elevati di una proteina che si lega al ferro (ferritinemia)
• livelli elevati del recettore solubile dell'interleuchina-2 (sCD25), una proteina specializzata che si accumula nel sangue quando viene stimolato il sistema immunitario.

Poiché i sintomi della linfoistiocitosi emofagocitica non sono specifici, i pazienti possono spesso sopravvivere a malattie a lungo termine ed essere ricoverati in ospedale prima della diagnosi.

- Analisi.

I medici possono ordinare esami del sangue per determinare il conteggio totale delle cellule del sangue, che misura i livelli di globuli rossi, globuli bianchi e piastrine. Gli esami del sangue possono anche rivelare livelli anormalmente alti di ferritina o alti livelli di trigliceridi. I medici possono anche utilizzare esami del sangue per cercare segni di infezione nel sangue ed eseguire esami per determinare la qualità della coagulazione del sangue (studi di coagulazione). I medici possono anche ordinare test in grado di valutare la salute e la funzione del fegato.

A volte una biopsia del midollo osseo (rimozione chirurgica ed esame microscopico di un campione di tessuto) e esaminarlo per segni di emofagocitosi, segni di infezione o organismi infettivi o congestione macrofagi.

I test genetici molecolari possono confermare la diagnosi di linfoistiocitosi emofagocitica in alcuni pazienti. I test genetici molecolari possono rilevare mutazioni in uno dei quattro geni specifici noti per causare forme familiari di questo disturbo, ma è disponibile solo come servizio diagnostico in specialisti laboratori.

Trattamenti standard

Il trattamento della linfoistiocitosi emofagocitica ha lo scopo di eliminare i sintomi specifici che compaiono in ogni persona. Il trattamento può richiedere gli sforzi coordinati di un team di specialisti. Pediatri, specialisti nella diagnosi e cura delle malattie del sangue (ematologi), specialisti nella diagnosi e cura dei tumori (oncologi), specialisti nella diagnosi e cura delle malattie sistema immunitario (immunologi), genetisti (per le forme familiari), assistenti sociali e altri professionisti della salute possono aver bisogno di una pianificazione sistematica e integrata trattamento. Il supporto psicosociale è importante anche per l'intera famiglia. La consulenza genetica può essere utile per le persone colpite e le loro famiglie.

Procedure e interventi terapeutici specifici possono variare a seconda di molti fattori, come la causa sottostante; la presenza o l'assenza di determinati sintomi; la gravità complessiva dei sintomi e del disturbo; età e salute generale di una persona; e/o altri elementi. Devono essere prese decisioni riguardanti l'uso di regimi farmacologici specifici e/o altri trattamenti medici e altri membri dell'équipe medica dopo un'attenta consultazione con il paziente, sulla base delle sue specifiche Astuccio; una discussione approfondita dei potenziali benefici e rischi, compresi i possibili effetti collaterali ea lungo termine; preferenze del paziente; e altri fattori rilevanti.

Le vittime, il cui stato di salute generale è sufficientemente forte, possono sottoporsi a cure per la malattia di base, ad esempio, farmaci per trattare un'infezione sottostante o un trattamento appropriato per malattie autoimmuni, o cancro. Il trattamento della condizione sottostante può rimuovere il fattore scatenante che ha portato alla risposta anormale del sistema immunitario.

Le vittime le cui condizioni di salute si stanno deteriorando necessitano di un trattamento immediato specifico per HLH. Nel 1994, la Histiocyte Society ha pubblicato le linee guida per il trattamento di questa condizione (HLA-94). Sono stati pubblicati anche studi del 2004 (HLA-2004) leggermente diversi.

Questi regimi di trattamento includono chemioterapia e farmaci che sopprimono il sistema immunitario (immunosoppressori). Mirano e distruggono le cellule iperattive del sistema immunitario, riducendo l'infiammazione pericolosa per la vita caratteristica della linfoistiocitosi emofagocitica.

Dopo il trattamento iniziale, che dura circa 8 settimane, i pazienti vengono gradualmente allontanati da altri farmaci. Se le vittime non hanno risposto bene a questo trattamento, può essere raccomandato il trapianto di cellule staminali allogeniche. Questo trattamento è raccomandato anche per le persone con mutazioni nei geni noti HLH, nervoso centrale cancro del sistema e del sangue (neoplasia maligna ematologica) che non risponde trattamento.

Il trapianto allogenico di cellule staminali è una procedura in cui le cellule staminali di una persona affetta vengono sostituite con cellule staminali di un donatore sano idoneo. Le cellule staminali sono cellule speciali del midollo osseo che producono diversi tipi di cellule del sangue (ad esempio globuli rossi, globuli bianchi, piastrine).

I pazienti ricevono alte dosi di chemioterapia o radiazioni per distruggere le cellule staminali. Le cellule staminali vengono poi sostituite con cellule donatrici. Il trapianto allogenico di cellule staminali è una procedura ad alto rischio con potenziali effetti collaterali.

Alcune persone potrebbero aver bisogno di una trasfusione di sangue perché hanno bassi livelli di globuli rossi o piastrine circolanti. Alcuni medici possono raccomandare antibiotici per prevenire l'infezione (terapia profilattica).

Nel 2018, Hamifant (emapalumab) è stato approvato per il trattamento di pazienti pediatrici e adulti con HLH primaria, in che hanno una malattia refrattaria, ricorrente o progressiva o che non possono tollerare una tradizionale Terapia HLH.

Previsione

Il tasso di mortalità globale è del 50%. I fattori prognostici avversi includevano HLH associata a neoplasie maligne, con metà dei pazienti è morta dopo 1,4 mesi, rispetto ai 22,8 mesi dei pazienti con HLH non associata a tumore.

L'HLH secondario in alcuni può essere autolimitante, poiché i pazienti possono completamente recuperare dopo aver ricevuto solo cure di supporto (p. es., solo per via endovenosa immunoglobuline). Tuttavia, è improbabile che la remissione a lungo termine senza l'uso di terapia citotossica e immunosoppressiva in nella maggior parte degli adulti con HLH e nei pazienti con sistema nervoso centrale (testa e/o spinale) cervello).