Atresia biliare: che cos'è, cause, sintomi, trattamento, prognosi

Cos'è l'atresia biliare?

Atresia biliare (atresia biliare) È una colangiopatia ostruttiva di eziologia sconosciuta, che colpisce i dotti biliari sia intraepatici che extraepatici. Si manifesta nel periodo neonatale come ittero persistente, feci color argilla ed epatomegalia. La condizione è fatale se non trattata e il tasso di sopravvivenza a 3 anni è inferiore al 10%.

La prima menzione di questa condizione risale al 1817 dal Dr. John Burns, che la descrisse come una condizione incurabile dell'apparato biliare. Più tardi, il primo successo chirurgico fu ottenuto dal Dr.William Ladd nel 1920, ma l'atresia biliare continuò ad essere deplorevole. risultato fino agli anni '50, quando il Dr. Morio Kasai descrisse per la prima volta la portoenterostomia tagliando l'ostruzione biliare prossimale e creando un'ansa Roux-en-Y. Ora è considerata una procedura standard ed è offerta a tutti i bambini sottoposti a correzione chirurgica. Con lo sviluppo della chirurgia dei trapianti, il trapianto di fegato è diventato un'opzione disponibile per i bambini che hanno fallito ripristinare il flusso della bile durante la portoenterostomia Kasai iniziale, o che ha sviluppato cirrosi epatica in un secondo momento fasi.

segni e sintomi

Nei bambini nel periodo neonatale, persistente ittero, sgabelli color argilla e epatomegalia. L'ittero in qualsiasi bambino di età superiore ai 14 giorni non dovrebbe più essere considerato fisiologico e il bambino dovrebbe essere valutato. Più della metà dei bambini con atresia biliare ha inizialmente feci pigmentate, che in seguito diventano acoliche e, con il progredire della malattia, compaiono i segni cirrosi epatica e insufficienza epaticamanifestata da palpabile epatomegalia, splenomegalia, ascite, segni di ipertensione portale e disabilità dello sviluppo.

Cause e fattori di rischio

L'eziologia dell'atresia biliare è sconosciuta. Le teorie suggeriscono molti fattori eziologici e causali, sia genetici che acquisiti. Poiché circa il 3%-20% dei bambini con atresia biliare ha una sindrome associata o un'altra anomalia congenita e l'atresia biliare è più comune in alcune aree geografiche regioni. È probabile che qualche componente genetica sia presente nella patogenesi della malattia, sebbene non sia stata ancora scoperta un'unica eziologia. Sono stati descritti solo pochi casi familiari e non è stato osservato alcun aumento della morbilità nei gemelli.

I dotti biliari extraepatici diventano visibili per la prima volta come un rigonfiamento dal colon anteriore il giorno 20 gravidanza e al 45° giorno diventano visibili i dotti biliari intraepatici, formati da primitivo epatociti. L'ilo epatico è la giunzione tra i dotti biliari accessori e intraepatici e il successo della giunzione è fondamentale per lo sviluppo di un sistema biliare aperto. Un tipo isolato di atresia biliare non sindromica può derivare da un rimodellamento improprio nella vita fetale a livello dell'ilo epatico. Ciò è supportato dal fatto che esiste una somiglianza nella colorazione con citocheratina dei dotti biliari in pazienti con atresia dei dotti biliari e dei dotti biliari del feto nel primo trimestre, che aumenta la possibilità di atresia delle vie biliari a causa di un alterato rimodellamento delle vie biliari nell'ilo epatico con conservazione delle vie biliari fetali condotti.

Altre teorie danno la preferenza a possibili cause acquisite, infiammatorie e infettive della patogenesi della malattia. Rotavirus, reovirus di tipo 3 sono specificamente indicati come i loro modelli animali perinatali che causano atresia biliare; tuttavia, questi risultati non sono stati sempre osservati negli esseri umani.

Ci sono stati anche studi che mostrano un danno immunitario ai dotti in pazienti con atresia biliare a causa dell'aumentata espressione della molecola di adesione intercellulare ICAM-1 nei dotti biliari.

Altri studi supportano un'eziologia acquisita con un raggruppamento stagionale di casi, specialmente durante i mesi invernali, e perché il 50% dei bambini con questa malattia ha avuto feci pigmentate in età precoce, che poi sono diventate argilla colori.

Classificazioni.

L'atresia biliare non è una singola malattia causata da una specifica eziologia, ma piuttosto un fenotipo derivante da una diversa eziologia. È ampiamente classificato in varietà isolate sindromiche e non sindromiche. Davenport et al. raggruppate alcune forme di atresia biliare sulla base di somiglianze.

- Sindrome da atresia biliare e malformazioni della milza.

L'atresia biliare è associata a polisplenia, anomalie vascolari, incluso il portale preuodenale vena, vena cava interrotta, continuazione azygotic, malformazione del cuore, malrotazione e trasposizione di internal organi. In questo tipo la malformazione si manifesta in una fase precoce dell'embriogenesi ed è causa di altre anomalie. Materno diabetesembra svolgere un ruolo, e le donne predominano qui.

- Atresia biliare cistica.

In questo tipo si osserva obliterazione del sistema biliare con dilatazione cistica. L'incidenza è di circa il 10% e ha una prognosi migliore.

- Citomegalovirus IgM + ve atresia biliare associata.

Questo tipo rappresenta circa il 10% dei casi. Questi bambini hanno livelli più elevati di bilirubina e AST, nonché più infiltrati infiammatori nell'apparato biliare extraepatico all'istologia. Questo gruppo di pazienti ha una prognosi peggiore.

- Atresia biliare isolata.

Questo è il gruppo più numeroso, ma l'eziologia è sconosciuta.

Classificazione morfologica.

La classificazione morfologica si basa sul livello di obliterazione del lume biliare. La Japanese Association of Pediatric Surgeons lo ha classificato come:

• Tipo I: obliterazione del dotto biliare comune.
• Tipo IIa: obliterazione del dotto epatico comune.
• Tipo II B: obliterazione del dotto biliare comune, dotto epatico, dotto cistico senza anomalie della colecisti e dilatazione cistica dell'ilo epatico.
• Tipo III: obliterazione del dotto biliare comune, del dotto epatico e del dotto cistico senza dotti anastomizzati all'ilo epatico; questa è la varietà più comune.

Epidemiologia

Sono state riportate notevoli variazioni regionali nell'atresia biliare, con una maggiore incidenza per Taiwan e Giappone da 1 a 5 per 1000 nati vivi a tassi più bassi in Inghilterra e Galles da 1 a 5 su 20 000. Alcune piccole serie hanno anche mostrato variabilità stagionale. Altri hanno mostrato una leggera predominanza femminile.

Esistono differenze geografiche tra i diversi tipi di atresia biliare, con la frequenza della sindrome l'atresia biliare e le malformazioni della milza registrate negli studi europei è del 10% e in Asia - molto meno. In Cina sono stati segnalati molti casi di citomegalovirus IgM+ ve associati ad atresia biliare.

istopatologia

L'esame istologico di campioni di atresia biliare mostra una variabile fibrosi epatica, proliferazione delle vie biliari, ostruzione delle vie biliari, colestasi, infiltrazione di cellule infiammatorie. Tra tutte le caratteristiche, la proliferazione del dotto biliare è un marker altamente sensibile e specifico di atresia biliare.

Diagnostica

Non esiste un unico metodo in grado di determinare con precisione l'atresia biliare da altre cause di iperbilirubinemia coniugata con elevata specificità. I bambini vengono sottoposti a test sia sierologici che radiologici, nonché all'istopatologia, per fare una diagnosi.

Ricerca di laboratorio.

Con l'atresia delle vie biliari, i livelli di bilirubina diretta e indiretta sono aumentati e la parte coniugata è aumentata maggiormente. Poiché i livelli di fosfatasi alcalina sono elevati nei bambini a causa del rimodellamento osseo, deve essere misurata la frazione nucleotidasi della fosfatasi alcalina 5' specifica del fegato. La gamma-glutamil transpeptidasi (GGTP) è presente nella membrana biliare dei tubuli e aumenta in caso di ostruzione delle vie biliari. GGTP fornisce un'accuratezza diagnostica dal 50% al 60% per l'atresia biliare. I livelli delle transaminasi sieriche sono leggermente elevati.

Ricerca visiva.

— Ultrasuoni.

L'ecografia è un test non invasivo facilmente disponibile che può fornire preziose informazioni sulla struttura del fegato, la pervietà vascolare, l'ascite; e può anche escludere altre cause di ittero ostruttivo, come una cisti del dotto biliare comune. L'ecografia mostra ipoplasia o assenza della colecisti. Questo può essere fatto sia prima che dopo i pasti; che mostrerà un non riempimento della cistifellea. Può identificare il sintomo di una cicatrice triangolare; descritto come la presenza di un residuo solido di dotto biliare prossimale prima della biforcazione della vena porta. Tuttavia, alcuni autori non sono d'accordo sull'accuratezza e la specificità di questo tratto. Prima della nascita, i neonati con atresia biliare congenita possono essere rilevati da un'ecografia materna anormale a circa 20 settimane di gestazione, che può facilitare l'ecografia postpartum precoce e il tempestivo rinvio a specialisti. Nonostante la semplicità e la disponibilità degli ultrasuoni, l'accuratezza diagnostica di questo metodo per diagnosticare l'atresia è solo del 78%.

- Scintigrafia epatobiliare.

Utilizza un composto di acido diisopropilenodiacetico marcato con tecnezio (DYSIDA). La presenza dell'isotopo nell'intestino esclude l'atresia delle vie biliari. L'affidabilità di questo test è compromessa quando i livelli di bilirubina coniugata sono elevati. Ha anche il 10% di risultati falsi positivi o falsi negativi.

Colangiopancreatografia retrograda endoscopica.

Non ampiamente utilizzato a causa della disponibilità limitata di endoscopi neonatali a visione laterale. Con l'aumento dell'esperienza e della disponibilità, è probabile che questo metodo venga utilizzato in situazioni in cui altri test non sono riusciti a confermare la diagnosi.

Intubazione duodenale.

Aspirazione di liquido macchiato di bile da duodeno esclude l'atresia delle vie biliari. Questo test non è molto utilizzato perché è invasivo e inaffidabile.

Risonanza magnetica (MRI) e colangiopancreatografia a risonanza magnetica (MRCP)).

Questi test forniscono una grande accuratezza, ma non sono facili da eseguire a causa del costo e della necessità di sedazione e dell'autorizzazione limitata a questa giovane età.

Biopsia epatica.

Una biopsia epatica può differenziare l'atresia con un alto grado di accuratezza da altre cause di ittero colestatico. I segni suggestivi di atresia biliare comprendono la proliferazione dei dotti biliari, il blocco della bile, cellule giganti multinucleate, necrosi focale del parenchima epatico, emopoiesi extramidollare e infiltrato cellule infiammatorie. Tra queste caratteristiche, la proliferazione delle vie biliari è considerata il segno più sensibile e specifico.

Trattamento

L'esame chirurgico è l'unico metodo per una diagnosi e un trattamento accurati e affidabili dell'atresia biliare.

- Postoperatorio colangiografia.

La colangiografia postoperatoria consentirà di diagnosticare definitivamente l'atresia per alterato passaggio del colorante nel sistema biliare intraepatico ed extraepatico.

- Portoenterostomia secondo Kasai.

La tecnica chirurgica standard è la creazione di una portoenterostomia epatica Roux-en-Y (procedura Kasai), in cui si esegue l'escissione del residuo fibroso delle vie biliari, l'operazione della placca portale fibrosa con dissezione alla biforcazione vena porta. L'ansa Roux-en-Y ripristina la continuità biliare-intestinale e permette alla bile di defluire.

In rare occasioni quando cistifellea e il dotto biliare comune non è pervio, si può considerare la possibilità di portocolecistostomia. Tuttavia, l'anastomosi non è flessibile come l'ansa di Roux standard e sono state descritte revisioni per la riostruzione delle vie biliari con risultati a lungo termine più scarsi. Ha una minore frequenza di colangite. In alcuni casi è stata descritta epaticodigiunostomia con atresia di tipo I delle vie biliari, ma i risultati sono inferiori alla procedura Kasai standard.

Diversi farmaci sono usati come coadiuvanti dopo l'intervento chirurgico per migliorare il drenaggio biliare, tra cui gli steroidi e l'acido ursodesossicolico sono ampiamente descritti. Gli steroidi riducono la risposta infiammatoria e promuovono l'escrezione biliare. Uno studio prospettico, randomizzato, controllato con placebo ha utilizzato una bassa dose di prednisolone (2 mg/kg/die) e ha mostrato un tasso significativamente maggiore di guarigione dall'ittero nel gruppo steroideo, ma non ha fornito alcun beneficio in tasso di sopravvivenza. Un altro studio START (Steroids in Biliary Atresia Randomized Trial) non ha mostrato un effetto positivo di alte dosi di steroidi su lume biliare sei mesi dopo l'intervento chirurgico e ha avuto una prima insorgenza di effetti collaterali associati a steroidi. L'acido ursodesossicolico è un acido biliare idrofilo ed è tipicamente presente in una quantità compresa tra circa l'1% e il 4% del pool totale di acidi biliari. È noto per promuovere l'eliminazione della bile ed è spesso prescritto nel periodo postoperatorio.

- Trapianto di fegato.

Il trapianto di fegato è un'opzione suggerita se la cirrosi epatica è avanzata o se la portoenterostomia di Kasai ha fallito.

Previsione

I principali fattori che determinano un esito soddisfacente dopo portoenterostomia.

- Età all'intervento iniziale.

La fibrosi epatica è un fattore tempo-dipendente. Tuttavia, l'età della portoenterostomia ei risultati dell'intervento chirurgico non hanno una relazione lineare. Ciò è stato dimostrato in un'analisi di coorte di età che ha mostrato che fino a circa 90 giorni di età l'esito di una portoenterostomia non può essere determinato solo dall'età per i casi di una varietà biliare isolata atresia.

- Sindrome di atresia biliare e malformazioni della milza

I neonati con atresia biliare e malformazioni della milza rispondono già all'intervento di Kasai e hanno una prognosi complessiva più sfavorevole con un rischio maggiore di morte.

— cmvIgM + ve atresia biliare associata.

Porta l'esito più sfavorevole e il più alto rischio di morte nei neonati con atresia.

— Raggiungimento di successo del deflusso biliare postoperatorio.

Un soddisfacente deflusso biliare con una buona clearance biliare dopo portoenterostomia offre una migliore sopravvivenza con il fegato nativo. Nio et al. ha riferito che la maggior parte dei pazienti sopravvissuti più di 20 anni dopo TELAIha avuto risultati dei test di funzionalità epatica normali o moderatamente elevati dopo PE. Allo stesso modo, Uchida et al. hanno riferito che i livelli sierici di AST misurati 1 anno dopo l'EP sono un forte predittore di disfunzione epatica. Gupta et al. hanno riferito che c'era una diminuzione statisticamente significativa della GGT dopo la portoenterostomia rispetto ai livelli preoperatori nei pazienti il ​​cui ittero si era risolto.

— La dimensione dei dotti microscopici all'ilo.

Diversi studi hanno dimostrato che la dimensione dei dotti biliari microscopici nel dotto biliare residuo tagliato ha valore prognostico. Altri hanno negato questa affermazione.

complicazioni

Le complicanze postoperatorie comprendono colangite, perdita anastomotica, blocco intestinale, ipertensione portale e sindrome epatopolmonare.

- Colangite.

L'esatto meccanismo con cui si sviluppa la colangite non è noto. Tuttavia, la formazione di un'ansa di Roux con il ripristino del flusso sanguigno bilio-intestinale porta alla colonizzazione dell'ansa da parte dei batteri e predispone alla colangite ascendente. La colangite è riportata nel 50% dei casi.

In passato, i chirurghi hanno provato diverse tecniche chirurgiche per ridurre il rischio di colangite, ma nessuna è stata utile.

Nei bambini con colangite, c'è un aumento della temperatura corporea, esacerbazione dell'ittero e un aumento dell'attività degli enzimi epatici. Il trattamento deve essere tempestivo e aggressivo con antibiotici per via endovenosa ad ampio spettro con una buona copertura contro i batteri gram-negativi.

- Ipertensione portale.

La maggior parte dei bambini con atresia biliare dovuta a fibrosi epatica ha un'elevata pressione portale. Poiché la fibrosi epatica è tempo-dipendente, è correlata con l'età ai livelli di portoenterostomia e bilirubina. Questo è un segno prognostico sfavorevole, poiché la maggior parte dei bambini sviluppa ipertensione portale, sanguinamento da varici e insufficienza epatica allo stadio terminale.

- Sanguinamento dalle vene varicose.

Vene varicose dell'esofago si sviluppa in media 2-3 anni dopo la portoenterostomia Kasai nel 60% dei bambini, di cui circa il 30% avrà sanguinamento. La sorveglianza endoscopica è raccomandata per ogni bambino con atresia biliare. I pazienti con sanguinamento attivo richiedono scleroterapia o bendaggio.

- Ascite.

L'ascite può essere causata da ipertensione portale, ipoalbuminemia e iponatriemia. La terapia con spironolattone è generalmente raccomandata.

- Cisti intraepatiche.

Le cisti biliari o "laghi" possono svilupparsi nel fegato di pazienti con atresia biliare e causare attacchi ricorrenti di colangite. Si raccomanda l'uso a lungo termine di antibiotici ad ampio spettro. I casi che non rispondono richiedono il trapianto di fegato.

- Sindrome epatopolmonare.

Questa sindrome è caratterizzata da cianosi, dispnea, ipossia e le dita di Ippocrate. Si ritiene che lo shunt intrapolmonare diffuso sia dovuto a composti vasoattivi di origine intestinale che aggirano l'inattivazione sinusoidale. Di solito è necessario il trapianto di fegato per invertire il processo.

- Malignità.

Rari casi segnalati di alterazioni maligne nella cirrosi epatica dopo portoenterostomia (carcinoma epatocellulare o colangiocarcinoma).