Ipogammaglobulinemia: che cos'è, cause, sintomi, trattamento, prognosi

Cos'è l'ipogammaglobulinemia?

Ipogammaglobulinemia È una malattia causata da bassi livelli di immunoglobuline sieriche o anticorpi. Le immunoglobuline sono i componenti principali del sistema immunitario umorale e sono in grado di riconoscere gli antigeni, innescare una risposta biologica ed eliminare la fonte dell'infezione. L'ipogammaglobulinemia è il disturbo da immunodeficienza primitiva più comune che colpisce la maggior parte dei pazienti immunocompromessi. Il disturbo può essere diagnosticato durante l'infanzia o l'età adulta. L'inizio cade solitamente nella seconda o terza decade di vita; tuttavia, i segni clinici di ipogammaglobulinemia primaria possono manifestarsi a qualsiasi età. Le manifestazioni cliniche sono rare, ma sono state riportate in pazienti di età superiore ai 50 anni.

La condizione predispone bambini e adulti a infezioni ricorrenti, allergie, neoplasie e 

Malattie autoimmuni. Precedenti prove cliniche suggerivano che questi disturbi si sviluppassero durante l'infanzia, ma ora sono sempre più visti negli adulti. L'immunodeficienza variabile comune (CVID) è spesso la causa dell'ipogammaglobulinemia negli adulti e dell'X-linked agammaglobulinemia (CSA) è il più comune nella popolazione pediatrica.

Sintomi e segni

L'ipogammaglobulinemia è solitamente caratterizzata da una storia di infezioni ricorrenti, croniche o atipiche. Queste infezioni includono, ma non sono limitate a: bronchite, infezioni dell'orecchio (otite), meningite, polmonite, infezioni del seno (sinusite) e infezioni della pelle. Tali infezioni possono potenzialmente danneggiare gli organi, portando a gravi complicazioni. Altri sintomi di ipogammaglobulinemia includono diarrea cronica e complicazioni derivanti dalla somministrazione di vaccini vivi. Alcuni dei sintomi del danno cronico possono essere associati a infezioni ricorrenti. Per esempio, dispnea, tosse cronica e produzione di espettorato possono indicare la presenza di bronchiectasie. Dolore sinusale, secrezione nasale e secrezione postnasale possono indicare la presenza di sinusite cronica. Diarrea e la steatorrea possono indicare malassorbimento.

Nei neonati con ipogammaglobulinemia transitoria del neonato (THN), i sintomi di solito si manifestano attraverso 6-12 mesi dopo la nascita, con sintomi che di solito includono frequenti infezioni dell'orecchio, infezioni del seno e polmoni. Altri sintomi includono infezioni del tratto respiratorio, allergie alimentari, dermatite, infezioni del tratto urinario e infezioni del tratto gastrointestinale.

Cause e fattori di rischio

L'ipogammaglobulinemia può essere primaria o secondaria. Le immunodeficienze primarie derivano da disordini genetici e/o anomalie cromosomiche durante lo sviluppo del sistema immunitario. Le cause secondarie sono solitamente causate da un fattore esterno o acquisito, come l'assunzione di corticosteroidi o immunosoppressori, disturbi nutrizionali, infezioni, chemioterapia, neoplasie maligne, Sindrome nevrotica, altre malattie metaboliche e condizioni ambientali pericolose. È importante distinguere tra cause primarie e secondarie di ipogammaglobulinemia al fine di garantire un trattamento appropriato.

Le categorie di immunodeficienze umorali primarie includono agammaglobulinemia legata all'X, OVID, sindrome iper-IgM, deficit selettivo/isolato di immunoglobuline (Ig) e ipogammaglobulinemia transitoria precoce età.

- Agammaglobulinemia legata all'X (CSA) o agammaglobulinemia di Bruton.

Questa è la prima malattia da immunodeficienza primaria con una causa genetica identificata. La mutazione osservata nel gene della tirosina chinasi Bruton (TKB) è una componente importante della maturazione delle cellule pre-B. Questo porta ad una mancanza di plasmacellule con un basso livello di Ig e, di conseguenza, ad una mancanza di risposta umorale. Eredità primaria agammaglobulinemia è legato all'X, con la maggior parte delle mutazioni che sono familiari con diverse forme autosomiche recessive.

- Immunodeficienza generale variabile (OVID, pan-ipogammaglobulinemia variabile).

L'OVID è definito dalla disfunzione immunitaria delle cellule B, delle cellule T e delle cellule dendritiche dovuta alla ridotta capacità delle cellule B di differenziarsi in plasmacellule, riducendo la secrezione di immunoglobuline. Circa il 25-50% dei pazienti con AVID ha un singolo difetto genetico che può portare a molecolare carenze, cambiamenti epigenetici che influenzano l'espressione genica, anomalie delle cellule immunitarie come guadagno apoptosi Cellule B e interruzione della produzione di anticorpi. I difetti genetici includono mutazioni nel nucleo, nel citoplasma o nella superficie cellulare e possono essere autosomici dominanti o recessivi. Un difetto intrinseco delle cellule B può svolgere un ruolo coinvolgendo mutazioni in CD19 a 16p11.2, con conseguente deficit di CD19. Un altro gene identificato è un attivatore transmembrana, un modulatore del calcio e un interattore del ligando della ciclofilina che influenza la maturazione delle cellule B. OVID carente nel ligando dell'interattore della ciclofilina compreso il gene TACI a 17p11.2, è un'altra mutazione ben nota. Sono stati studiati e sono coinvolti anche difetti nel gene del recettore del fattore di necrosi tumorale (TNF). Altri difetti delle cellule T con mutazioni in ICOS, 2q33 (OVID carente di ICOS), SH2DIA (responsabile delle sindromi linfoproliferative legate all'X), CD19, CD20, CD21, CD81, BAFF-R (fattore di attivazione delle cellule B della famiglia dei recettori del fattore di necrosi tumorale) e 2 geni che codificano per la DNA metiltransferasi (DNMT3B e ZBTB24). I pazienti con deficit di OVID e IgA hanno una base genetica comune. L'OVID è comune nei pazienti con un parente con deficit di IgA di 1° grado e alcuni pazienti con deficit di IgA possono successivamente sviluppare panipogammaglobulinemia.

- Ipogammaglobulinemia transitoria dei neonati (TGN).

La malattia è caratterizzata da ipogammaglobulinemia con un'adeguata risposta anticorpale. Si osserva durante i primi tre-sei mesi di vita a causa del prolungamento del livello fisiologico più basso di immunoglobuline. I livelli di Ig tornano alla normalità entro i 3 anni di età nella maggior parte dei bambini (fascia di età 2-6 anni). La causa è sconosciuta, ma sono state proposte diverse teorie, inclusa l'incapacità delle cellule T di stimolare la sintesi delle cellule B e anticorpi, soppressione della produzione di IgG IgG materna, bassi livelli di citochine critiche e genetica ereditaria mutazioni.

- Deficit selettivo di immunoglobuline A (IgA).

Livelli ridotti o completa assenza di IgA sia in forma sierica che secretoria (IgA <10 mg/dL). Le cellule B sono fenotipicamente normali. Il deficit selettivo di IgA ha un'ereditarietà autosomica dominante con espressione variabile. È stato riportato che anomalie cromosomiche e mutazioni in JAK3, TACI, RAG1, RAG2, STAT1 sono una potenziale causa di deficit selettivo di IgA. La carenza di IgA secondaria è stata riscontrata in pazienti trattati con farmaci come fenitoina, D-penicillamina, che hanno sviluppato OVID. Si vede anche in condizioni come l'atassia-teleangectasia. Infezioni come infezione da citomegalovirus, Virus di Epstein-Barr, rosolia e toxoplasmosipuò anche causare un deficit transitorio di IgA.

- Sindrome da iper-IgM.

È una rara malattia da immunodeficienza primaria caratterizzata da livelli normali o elevati di IgM con livelli ridotti di IgG, IgA e IgE, causate da mutazioni nei geni sul cromosoma X e sui cromosomi autosomici che sono responsabili del passaggio della classe dei linfociti B da IgM ad altre classi anticorpi. Sul cromosoma X, i geni del ligando CD40 (sindrome da iper-IgM di tipo 1) e NEMO (il principale modulatore di NF-κB, immunodeficienza da iper-IgM legata all'X con displasia ectodermica) svolgono un ruolo attivo. Il danno cromosomico autosomico è osservato con 3 geni, incluso il gene della citidina deaminasi indotto dall'attivazione (AID, iper-IgM 2 tipo) sul cromosoma 12, il gene uracil-DNA glicosilasi (UNG, tipo 5 iper-IgM) sul cromosoma 12 e il gene CD40 (tipo 3 iper-IgM) sul cromosoma 20.

Epidemiologia

La prevalenza dell'agammaglobulinemia legata all'X è di circa 1 su 379.000 nati vivi (1 su 190.000 neonati maschi) registrati nel registro degli Stati Uniti. Non ci sono dati per la Russia.

Delle immunodeficienze primarie, la più comune dopo il deficit selettivo di IgA è la variabile comune immunodeficienza, che è nota per avere un'alta prevalenza di 1 su 10.000-50.000 nati vivi. L'OVID colpisce 1 persona su 25.000, con alcune prove di una maggiore prevalenza nei nord europei. L'OVID nelle fasce d'età dei bambini si manifesta principalmente dopo la pubertà, ma in tutti i pazienti con OVID, circa il 25% ha la malattia nell'infanzia o nell'adolescenza, con un'età massima di diagnosi di 8 anni. Il rapporto maschi-femmine è di circa 5: 3.

L'ipogammaglobulinemia neonatale transitoria viene solitamente diagnosticata in modo retrospettivo e predomina negli uomini con un rapporto maschi/femmine di 2: 1. Il motivo è sconosciuto.

Fisiopatologia

Il sistema immunitario ha il potenziale per produrre diversi tipi di anticorpi per rimuovere molti antigeni diversi. Le immunoglobuline (Ig/Ig) sono glicoproteine ​​prodotte dalle plasmacellule, note come anticorpi, che sono presenti nel liquido extracellulare e nel siero. Esistono diverse classi di Ig come IgG con sottotipi 1-4, immunoglobuline A (IgA) con sottotipi 1-2, IgM, IgD e IgE. Le funzioni e la durata delle sottoclassi variano, alcune vivono per settimane e altre per ore. L'immunità antinfettiva è regolata principalmente da IgG, IgA e IgM.

Il cambio di classe della catena pesante di Ig avviene rapidamente dopo l'attivazione di cellule B naive mature. Ciò porta a un passaggio dall'espressione di IgM e IgD a IgG, IgA o IgE. Questa commutazione dell'isotipo dell'anticorpo migliora quindi la risposta immunitaria rimuovendo adeguatamente l'agente patogeno che originariamente ha suscitato la risposta umorale. Esistono vari meccanismi di immunità anti-infettiva, come la neutralizzazione dell'antigene, l'attivazione via classica del complemento con effetto battericida, citotossicità cellulare anticorpo-dipendente e opsonizzazione con fagocitosi. Durante l'elettroforesi delle proteine ​​sieriche, le Ig si spostano principalmente nell'area delle gamma globuline e i valori normali sono determinati in base all'età della persona. Di seguito vengono descritte le diverse categorie e la loro fisiopatologia.

- Agammaglobulinemia legata all'X (CSA) o malattia di Bruton.

Il gene della tirosina chinasi Bruton (gene TKB / Btk) è necessario per lo sviluppo delle cellule B mature. Le mutazioni nel gene causano bassi livelli di plasmacellule e immunoglobuline, con conseguente risposta umorale scarsa o nulla. Ciò può causare una carenza di immunoglobuline (ipogammaglobulinemia) o una completa assenza di immunoglobuline (agammaglobulinemia).

- Immunodeficienza generale variabile (OVID).

Le cellule B difettose determinano bassi livelli di plasmacellule e quindi bassi livelli di immunoglobuline. Sono presenti difetti nelle cellule T e nelle cellule dendritiche, che causano una compromissione sia umorale che cellulo-mediata della risposta immunitaria. L'OVID è determinato sulla base dei livelli di IG sierici correlati all'età, della risposta all'immunizzazione (scarsa o assente), assenza di immunodeficienza dei linfociti T profonda e qualsiasi altra condizione immunodeficienza.

- Ipogammaglobulinemia transitoria dei neonati (TGN).

Si manifesta dopo 3-6 mesi di vita con bassi livelli di immunoglobuline per la presenza di anticorpi materni che attraversano la placenta. Ciò induce indirettamente l'immunosoppressione nel neonato. Oltre alle IgG, in questa fase possono essere soppresse anche le IgM e le IgA. Nella maggior parte dei bambini, i livelli di Ig tornano alla normalità all'età di 3 anni. I pazienti con TGN possono avere infezioni ricorrenti o nessun sintomo. La diagnosi può essere accidentale, mentre vengono diagnosticate altre cause.

- Deficit selettivo di immunoglobuline A (IgA).

Il difetto principale è il cambio di classe delle immunoglobuline. I linfociti B portatori di IgA non possono essere convertiti in plasmacellule che secernono IgA. Le carenze delle cellule T helper, la segnalazione alterata delle cellule B e le anomalie delle citochine possono svolgere un ruolo nella produzione di anticorpi difettosi. L'eziologia infettiva e la carenza di farmaci, tra le altre, sono cause secondarie.

- Sindrome da iper-IgM.

È una rara malattia da immunodeficienza primaria con immunoglobuline M normali o elevate e immunoglobuline G, A ed E ridotte.

Diagnostica

I criteri diagnostici per l'ipogammaglobulinemia stabiliti dalla Società Europea per lo Studio delle Immunodeficienze richiedono una diminuzione significativa della concentrazione di IgG, determinata almeno due deviazioni standard al di sotto della media per l'età gruppi. La gamma per gli adulti sani va da 8 a 12 g / L. In questo gruppo, l'ipogammaglobulinemia viene diagnosticata 2 deviazioni standard al di sotto della media con livelli inferiori a 5 g / L.

Gli isotipi di IgA e IgM diminuiti sono spesso osservati anche con bassi livelli di IgG. L'IgM è la principale immunoglobulina, che è abbondante durante la risposta immunitaria primaria, ma è contenuta nel compartimento intravascolare. Le IgG sono più abbondanti sia nelle regioni vascolari che extravascolari e interagiscono con vari frammenti di Fc sulle cellule immunitarie per attivare la via del complemento. La misurazione delle IgG è fondamentale nella diagnosi dell'ipogammaglobulinemia.

Trattamento

Il trattamento include:

1. ​Evitare le infezioni praticare l'igiene delle mani bevendo acqua purificata e fornendo un'adeguata protezione respiratoria.
2. Immunoglobuline endovenose(IVIG). La terapia sostitutiva con immunoglobuline per via endovenosa ha dei limiti, poiché sostituisce solo le IgG, ma non le IgM o le IgA. I livelli di immunoglobuline devono essere monitorati ogni 6 mesi e la dose deve essere aggiustata in base alla produzione di IgG e al peso del paziente. La terapia con immunoglobuline non è indicata per THN o condizioni con cellule B normali, ma con anomalie negli anticorpi specifici. I pazienti con livelli elevati di IgG e risposta vaccinale lievemente compromessa possono essere attentamente monitorati. Gli effetti collaterali della somministrazione di IVIG possono variare da reazioni infiammatorie a rare anafilassi. Potresti anche avere mal di testa, insufficienza renale acuta, anemia emolitica e neutropenia. I pazienti che ricevono IVIG devono essere sottoposti a screening per gli anticorpi IgA per prevenire reazioni anafilattiche causate dagli anticorpi IgE del paziente contro IgA nella preparazione IVIG in pazienti con AVID o carenza di IgA. I pazienti con deficit di IgA sviluppano normalmente anticorpi IgG e quindi non necessitano di IVIG con IgG > 99%. La somministrazione di IVIG a pazienti con deficit di IgA può causare anafilassi.
3. Antibiotici per infezioni attive o prevenzione e monitoraggio di malattie croniche malattie polmonaricausata da polmonite ricorrente.
4. Glucocorticoidi sistemici può essere utilizzato nella citopenia, è stato dimostrato che anche alte dosi di IVIG e rituximab come adiuvante risparmiatore di steroidi sono utili.
5. Trapianto di cellule staminali ematopoietichek può essere fatto anche quando si valuta il costo e la disponibilità di IVIG. Se non c'è risposta al trattamento di cui sopra, può essere presa in considerazione la splenectomia.
6. Raccomandazioni per la vaccinazione: vaccino contro l'influenza stagionale per i pazienti ad alto rischio. Le raccomandazioni variano a seconda del grado di carenza anticorpale. Per carenze gravi, non sono raccomandati vaccini vivi attenuati, ma vaccinazioni di routine con vaccini inattivati ​​come influenza, HPV, antrace e rabbia. Il programma di vaccinazione per i vaccini inattivati ​​o subunità è lo stesso della popolazione generale con lieve carenza di anticorpi, ma è importante valutare i benefici e i possibili danni derivanti dall'introduzione di vaccini vivi attenuati di questo popolazione.
7. I bambini con sintomi sinopolmonari in corso hanno bisogno di test allergologico. Potrebbero aver bisogno di test allergologici per escludere asma o trigger allergici che contribuiscono a questi sintomi.
8. Le infezioni ripetute dell'orecchio possono portare alla perdita dell'udito neurosensoriale e richiedono screening audiologico problemi di udito o scarso rendimento scolastico.

Previsione

La prognosi è determinata principalmente da complicanze polmonari e neoplasie maligne. L'uso di antibiotici e la terapia IVIG hanno ridotto la mortalità per infezioni batteriche. L'intervento precoce può ritardare o prevenire le complicanze, ma la gamma di sostituzione delle IgG per prevenire le complicanze non è chiara.

È stato riscontrato che i pazienti THN con bassi livelli di IgM e IgA si riprendevano lentamente, mentre i bambini allattati al seno per un periodo di tempo più lungo si riprendevano più rapidamente. Nei pazienti con sindrome da iper-IgM, la mortalità è secondaria a infezioni opportunistiche, neoplasie maligne e malattie del fegato/ tratto biliare.

complicazioni

Le complicanze polmonari possono portare a una riduzione dell'aspettativa di vita anche con la diagnosi precoce dell'ipogammaglobulinemia. La principale complicanza è lo sviluppo di bronchiectasie, che si verificano in circa il 20% dei pazienti con una storia di infezioni ricorrenti. Ciò può causare un peggioramento dei sintomi respiratori con aumento del broncospasmo, che si manifesta come malattia polmonare ostruttiva e/o restrittiva.

Si raccomanda una tomografia computerizzata ad alta risoluzione periodica per monitorare la salute dei polmoni. Un'altra complicanza a lungo termine è la neoplasia maligna, che di solito si verifica nella quarta-quinta decade di vita, per la quale si raccomanda un'attenta osservazione. La somministrazione di alte dosi di immunoglobuline per via endovenosa in una fase iniziale della malattia può favorire un esito più sano e ridurre le complicanze polmonari.