תסמונת אלגיל: מה זה גורם, סימפטומים, טיפול

מהי תסמונת אלגיל?

תסמונת אלגיל (המכונה גם דיספלסיה arteriohepatic, תסמונת אלגיל-ווטסון) היא הפרעה גנטית נדירה שיכולה להשפיע על מערכות איברים שונות בגוף, כולל הכבד, הלב, השלד, העיניים והכליות. התסמינים הספציפיים והחומרה של תסמונת Alagille יכולים להשתנות מאוד מאדם לאדם, אפילו בתוך אותה משפחה. חלק מהאנשים עשויים להיות בעלי צורה קלה של ההפרעה, בעוד שאחרים עשויים לסבול ממחלה חמורה יותר.

סימפטומים נפוצים המתפתחים לעתים קרובות במהלך שלושת חודשי החיים הראשונים כוללים חסימת מרה מהכבד (כולסטזיס), הצהבה של העור והריריות (צַהֶבֶת), צמיחה ירודה ועלייה במשקל וגירוד חמור. סימפטומים נוספים כוללים מלמול לב, מומי לב מולדים, בעיות גב, עיבוי טבעת שבדרך כלל מצפה את קרנית העין (אמבריוטוקסון אחורי) ותכונות ייחודיות פנים.

לרוב האנשים הסובלים מתסמונת Alagille יש שינויים (מוטציות) בעותק אחד של הגן JAG1. לאחוז קטן (2 אחוזים) מהחולים יש מוטציות גנטיות NOTCH2. מוטציות אלו יכולות לעבור בירושה באופן דומיננטי אוטוזומלי, אך בכמחצית מהמקרים המוטציה מתרחשת כשינוי חדש ("דה נובו") באדם ואינה עוברת בירושה מההורה. נכון לעכשיו, השכיחות המשוערת של תסמונת זו היא כ -1 / 30,000 - 1 / 45,000.

סימנים וסימפטומים

התסמינים והחומרה של תסמונת Alagille יכולים להשתנות מאוד מאדם לאדם, אפילו בקרב בני אותה משפחה. חלק מהאנשים עשויים לסבול מהפרעה קלה שעלולה להיעלם מעיניהם כמעט; לאנשים אחרים עלולה להיות צורה חמורה של ההפרעה העלולה לגרום לסיבוכים מסכני חיים. חשוב לציין כי ייתכן שלאנשים מושפעים לא יהיו כל התסמינים המתוארים להלן.

התסמונת יכולה להיות קשורה להפרעות בכבד, בלב, בעיניים, בשלד, בכליות ובמערכות איברים אחרות בגוף. התכונה העיקרית תסמונת אלגיל היא מחלת כבד, המופיעה לעתים קרובות במהלך שלושת חודשי החיים הראשונים. עם זאת, אנשים הסובלים מנזק קל בכבד ניתנים לאבחון רק בגיל מאוחר יותר. מחלת כבד בתסמונת, אם קיימת, יכולה לנוע בחומרה צַהֶבֶת או כולסטזיס קל עד מחלת כבד מתקדמת חמורה שעלולה לגרום לה כשל בכבד.

לכ -90 אחוזים מהאנשים הסובלים מתסמונת אלגילס יש מספר מופחת של צינורות המרה בכבד (אי ספיקה של צינורות המרה). צינורות המרה הם מבנים צינוריים קטנים המובילים מרה מהכבד אל המעי הדק. ייצור מרה הוא אחד מתפקידיו של הכבד. מרה היא נוזל המכיל מים, מינרלים מסוימים הנושאים מטען חשמלי (אלקטרוליטים) וחומרים אחרים, כולל מלחי מרה, פוספוליפידים, כולסטרול ופיגמנט צהוב-כתום (בילירובין), שהוא תוצר לוואי של הפירוק הטבעי של המוגלובין בכדוריות הדם האדומות תאים. זרימת המרה מבצעת שתי משימות חשובות בגוף: הוא מסייע בעיכול וספיגה של שומנים תזונתיים, ויטמינים וחומרים מזינים אחרים, ומסייע לחסל עודף כולסטרול, בילירובין, פסולת ורעלים מהגוף. כתוצאה מכך, בעיית הפרשת המרה מובילה לעיתים קרובות לספגה של חומרים מזינים חיוניים והצטברות חומרים רעילים בגוף.

בגלל מספר צינורות המרה המופחת, אנשים הסובלים מהמחלה עלולים לפתח צהבת וכולסטזיס, בדרך כלל בארבעת החודשים הראשונים לחיים. כולסטזיס היא זרימת מרה מופחתת או חסומה מהכבד. כולסטזיס יכול לגרום להצהבה של העור או של הלבן של העיניים (צהבת), גירוד שיכול להיות שרפרפים עזים וחיוורים, שתן כהה, בליטות שומניות (קסנטומות) ישירות מתחת לפני העור והגדלה חריגה של הכבד (הפטומגליה) ו / או טחול מוגדל (splenomegaly). מכיוון שהגוף אינו יכול לספוג כראוי שומנים וויטמינים מסיסים בשומן (ויטמינים A, D, E ו- K), ילדים מושפעים עלולים לחוות גם גירעונות גדילה וחוסר יכולת להתפתח. ספיגה לקויה של חומרים מזינים חיוניים יכולה להוביל גם היא רַכֶּכֶת, - מצב המאופיין בריכוך, היחלשות העצמות (מחסור בוויטמין D), בעיות ראייה (מחסור בוויטמין A), תיאום לקוי ועיכובים התפתחותיים (מחסור בוויטמין E) ובעיות קרישת דם (מחסור בוויטמין K).

בכ -15 % מהחולים, מחלת כבד מתקדמת גורמת להצטלקות בכבד (שַׁחֶמֶת) ו כשל בכבד. לא ניתן לקבוע אילו ילדים נמצאים בסיכון למחלת כבד מתקדמת חמורה עם תסמונת אלגיל.

לאנשים רבים עם תסמונת Alagille יש בעיות לבשיכול לנוע ממלמול לב שפיר ועד ליקויים מבניים חמורים. מלמול בלב הוא צליל נוסף שנשמע במהלך פעימות לב. מלמול לב אצל ילדים הסובלים מההפרעה נגרמים בדרך כלל מהצמצום כלי הדם בריאות (היצרות עורקי ריאה). מצב הלב השכיח ביותר הוא היצרות ריאתית היקפית, שבה חלק מכלי הדם המובילים דם לריאות (עורקי הריאה) מצטמצמים (היצרות). לחלק מהילדים הסובלים מתסמונת אלגיל עלולים להיות מומים לביים מורכבים, השכיח שבהם הוא הטטרד של פאלוט. הטטרלוגיה של פאלוט היא צורה נדירה של ציאנוטית מחלות לב. כִּחָלוֹן האם שינוי צבע כחלחל-כחלחל לא תקין של העור והריריות הריריות המתרחש עקב רמות נמוכות של חמצן במחזור הדם.

הטטרלוגיה של פאלוט מורכבת משילוב של מומי לב שונים:פגם במחיצת החדרמניעת זרימת דם מהחדר הימני לריאות עקב היצרות חריגה של הפתח בין עורק הריאה לבין החדר הימני של הלב (היצרות ריאתית), אבי העורקים העקורים שגורמים לדם לזרום לאבי העורקים הן מהחדר הימני והן מהשמאלי והגדלה לא תקינה של הימין. חֲדַר הַלֵב.

מומים נוספים בלבשיכולים להתרחש עם תסמונת אלגילס כוללים פגמים במחיצת החדרים, פגמים במחיצת פרוזדורים, פטנט ductus arteriosus וקרוקטציה של אבי העורקים. כמה מחקרים הראו שבמקרים נדירים יש קשר עם תסמונת וולף-פרקינסון-ווייט, מצב המאופיין בהפרעות חשמליות בלב.

יש אנשים הסובלים מההפרעה הפרעות בעיניים, במיוחד אמבריוטוקסון אחורי, מצב המסומן בעיבוי של הטבעת שבדרך כלל מצפה את קרנית העין. הקרנית היא קרום דק ושקוף המכסה את גלגל העין. ברוב המקרים, אמבריוטוקסון אחורי הוא חריגה שפירה שעוזרת בעיקר לבצע אבחון קליני והראייה בדרך כלל לא משתנה, למרות שעלולה להיות ירידה קלה בהירות חָזוֹן. פחות נפוץ, יכול להיות הפרעות עיניים אחרותכגון החריגה של אקסנפלד, מצב בו נימי הקשתית מחוברים באופן חריג לקרנית, או ניוון פרוגרסיבי ברשתית (רטינופתיה פיגמנטוזה). הרשתית היא השכבות הדקות של תאי העצב שמרפדים את המשטח הפנימי של החלק האחורי של העיניים, לחוש אור ולהמיר אותו לאותות עצביים, המועברים לאחר מכן למוח דרך הראייה עָצָב.

לאנשים הסובלים מתסמונת Alagille יש בדרך כלל תווי פנים ייחודייםכולל עיניים עמוקות ורחבות (היפרטלוריזם), סנטר מחודד, מצח רחב ועיניים נמוכות. אצל אנשים מבוגרים ומבוגרים הסנטר עשוי להיראות גדול יותר ובולט יותר (פרוגנציה).

יש אנשים הסובלים מההפרעה הפרעות בשלדכולל חוליה פרפר, מצב בו עצמות מסוימות בעמוד השדרה מעוצבות בצורה לא סדירה. מצב זה מצוין לעתים קרובות בצילומי רנטגן, אך בדרך כלל הפתולוגיה אינה גורמת לתסמינים או בעיות.

כמו כן, אנשים עם ההפרעה עלולים לחוות תסמינים נוספים, כולל:

• הפרעות בכליות;
• אי ספיקת לבלב;
• הפרעות בכלי הדם;
• עיכובים התפתחותיים קלים ופגיעה קוגניטיבית.

הפרעות בכליות עשוי להיות שכיח יותר בקרב אנשים הסובלים מתסמונת Alagille, נגרמת על ידי מוטציה בגן NOTCH2 וכוללים כליות קטנות באופן חריג, הנוכחות ציסטות בכליות וירידה או פגיעה בתפקוד הכליות. לַבלָב האם איבר קטן ממוקם מאחורי הקיבה המפריש אנזימים הנכנסים למעיים ומסייעים בעיכול. הלבלב גם מפריש הורמונים אחרים כגון אִינסוּלִיןמה שעוזר לפירוק סוכר. אי ספיקת לבלב זה כאשר הלבלב אינו יכול לייצר או להעביר מספיק אנזימים למעיים כדי לסייע בפירוק וספיגה של מזון וחומרים מזינים.

אנשים עם תסמונת אלגילס יכולים להתפתח גם הם הפרעות בכלי דם מסוימים (הפרעות בכלי הדם), כולל אלה במוח, הכבד, הריאות, הלב והכליות. הפרעות בכלי הדם במוח יכולות להוביל לדימום בתוך המוח (דימום תוך גולגולתי) ו שבץ. חלק מהאנשים עם ההפרעה מפתחים מצב המכונה תסמונת מויאמויה. תסמונת Moyamoya היא הפרעה מתקדמת המאופיינת בהיצרות (היצרות) ו / או סגירה (חסימה) בתוך הגולגולת של עורק הצוואר, העורק הראשי המוביל דם למוח. דימום תוך גולגולתי וחריגות כלי דם אחרות הינם סיבוכים שעלולים לסכן חיים ומהווים אחוז ניכר מהתמותה והתחלואה בתסמונת אלגיל.

גורם ל

תסמונת Alagille נגרמת על ידי מוטציות באחד משני הגנים - JAG1 אוֹ NOTCH2. מוטציות גנטיות JAG1 זוהו ביותר מ -88 אחוז מהמקרים. מוטציות גנטיות NOTCH2 מהווים פחות מאחוז מהמקרים. מוטציות אלו עוברות בתורשה באופן דומיננטי אוטוזומלי. במקרים מסוימים המוטציות מתרחשות באופן אקראי עקב שינוי גנטי ספונטני (כלומר מוטציה חדשה).

הפרעות גנטיות דומיננטיות מתרחשות כאשר יש צורך רק בעותק אחד של גן מוטציה כדי שההפרעה תתרחש. גן עם מוטציה יכול לעבור בירושה מאחד ההורים או להיות תוצאה של מוטציה חדשה (שינוי גנים) אצל האדם המושפע. הסיכון להעביר גן עם מוטציה מהורה אחד לצאצא בכל הריון הוא 50 אחוז. הסיכון זהה לגברים ולנשים.

אוכלוסיות מושפעות

תסמונת אלגיל משפיעה על גברים ונשים במספרים שווים. שכיחות התסמונת המשוערת היא כ -1 מכל 30,000-45,000 איש באוכלוסייה הכללית. במקרים מסוימים המחלה עלולה להיות מאובחנת בצורה לא נכונה או מאובחנת בצורה לא נכונה, מה שמקשה על קביעת התדירות האמיתית של התסמונת באוכלוסייה הכללית.

אבחון

האבחנה של תסמונת אלגילס מבוססת על זיהוי סימפטומים אופייניים, היסטוריה מפורטת של המטופל, הערכה קלינית יסודית ובדיקות מיוחדות שונות. מכיוון שהתסמינים של תסמונת אלגיל משתנים מאוד, האבחון יכול להיות קשה. הסרה כירורגית ובדיקה מיקרוסקופית של רקמת הכבד (ביופסיה של הכבד) עשויות לחשוף מחסור בצינורות המרה. למרות שמחסור בצינור המרה נחשב למאפיין מרכזי של המחלה, לא תמיד סימפטום זה קיים אצל ילדים הסובלים מההפרעה.

רופא עשוי לחשוד בתסמונת אם לאדם יש שלושה מחמשת הסימנים הקליניים הבאים בנוסף לאי ספיקת מרה צינורות: סימפטומים של מחלת כבד או כולסטזיס, מום בלב, חריגות בשלד, חריגות בעיניים (עיניים) ו / או תכונות ייחודיות פנים.

בנוסף לביופסיה של הכבד, הרופאים עשויים לבצע בדיקות אחרות שיסייעו לאבחן את ההפרעה. בדיקות כאלה עשויות לכלול בדיקות דם לקביעת תפקודי הכבד ולאיתור ליקויים בוויטמינים מסיסים בשומן, בדיקות עיניים, צילום רנטגן של עמוד השדרה לאיתור שינויים אופייניים, אולטרסאונד של איברי מערכת הכבד (למשל, כבד, לבלב) בְּלוּטוֹת הַרוֹק, כיס המרה ו טְחוֹל) לאתר חריגות או לשלול מצבים אחרים, ולבחון את מבנה הלב ותפקודו לאיתור הפרעות לב אפשריות.

ניתן לאשר את האבחנה של תסמונת אלגילס במקרים רבים על ידי בדיקה גנטית מולקולרית, המעידה על קיומה של מוטציה גנטית JAG1 אוֹ NOTCH2. עם זאת, אצל חלק מהאנשים הסובלים מההפרעה, בדיקות גנטיות עשויות שלא לזהות את המוטציה. JAG1 אוֹ NOTCH2.

טיפולים סטנדרטיים

הטיפול בתסמונת Alagille מתמקד בסימפטומים הספציפיים שכל אדם חווה. הטיפול עשוי לדרוש מאמצים מתואמים של צוות מומחים. רופאי ילדים, גסטרואנטרולוגים, קרדיולוגים, רופאי עיניים ואנשי מקצוע אחרים עשויים להזדקק לתכנון שיטתי ומקיף של טיפול בילד. אנשים הסובלים מתסמונת אלגילס צריכים לעבור בדיקת אקו לב (אולטרסאונד של הלב) הבסיסי נושא מעורבות לבבית, אולטרסאונד בטני לבדיקת הפרעות בכבד ובכליות ובדיקה עַיִן. בנוסף, אם טרם התקבלו נתונים על תסמינים ספציפיים, מומלץ לבצע בדיקת ראש כלי דם. לילדים מבוגרים מספיק לשבת לבדיקה ללא צורך בהרדמה או הרגעה סמים.

טיפול נוסף בוויטמינים וחומרים מזינים נחוץ לאנשים עם ספיגה לקויה. טיפול כזה עשוי לכלול שחזור ויטמינים A, D, E ו- K. ניתן לתת לילדים צעירים נוסחת טריגליצרידים בשרשרת בינונית, שכן צורת שומן זו נספגת טוב יותר על ידי אנשים הסובלים מתסמונת אלג'יל הסובלים מכולסטזיס. חלק מהילדים החולים עשויים להזדקק לאוכל דרך צינור העובר מהאף אל הקיבה (צינור אף). או דרך צינור המונח ישירות לתוך הקיבה דרך חתך קטן בדופן הבטן ובבטן (גסטרוסטומיה צינור).

ניתן להצביע על טיפול ספציפי לאנשים הסובלים ממחלת כבד כרונית. התרופה חומצת ursodeoxycholic משמשת לשיפור זרימת המרה, מה שעלול להוביל לירידה בכמה תסמינים כגון גירוד או הצטברות כולסטרול (קסנתום). עם זאת, גירוד הקשור למחלות לעיתים קרובות עמיד לטיפול. תרופות נוספות ששימשו לטיפול בגירוד כוללות אנטיהיסטמינים, ריפמפין, כולסטירמין ונלטרקסון. כמו כן, מומלץ לשמור על לחות העור בעזרת קרם לחות. Cholestyramine עשוי להיות מצוין גם לאנשים עם כולסטרול גבוה או קסנטומות.

ניתן לטפל בכמה תינוקות וילדים עם תסמונת Alagille שאינם מגיבים לטיפולים תרופתיים ותזונתיים באמצעות ניתוח. הליך כירורגי משמש לשיבוש או דחייה של מחזור החומצות מרה בין הכבד ודרכי העיכול. טיפול זה הראה שבחלק מהילדים הוא יכול לשפר תסמינים מסוימים, כגון גירוד מופחת או היווצרות קסנטומה.

במקרים חמורים של ההפרעה (כלומר, במקרים בהם התקדמה שחמת או אי ספיקת כבד) או שבהם טיפולים אחרים לא צלחו), ייתכן שיהיה צורך בהשתלה (השתלה) כָּבֵד.

סיבוכים נוספים שעשויים להיות קשורים לתסמונת אלגילס, כולל הפרעות בלב, כלי הדם והכליות, מטופלים בדרך הרגילה. במקרים מסוימים, הטיפול בהם עשוי לכלול ניתוח.