מחלת גושה: מה זה גורם, תסמינים, טיפול, פרוגנוזה

מהי מחלת גושה?

מחלת גושה (ספינגוליפידוזיס) היא הפרעה מטבולית תורשתית נדירה שבה מחסור באנזים גלוקוצרבוסידאז מוביל להצטברות של כמויות מזיקות של שומנים מסוימים (שומנים), בפרט גליקוליפיד גלוקוצרו -ברויד, בכל הגוף, במיוחד בעצמות מוֹחַ, טְחוֹל ו כָּבֵד.

התסמינים והסימנים הגופניים הקשורים למחלת גושה משתנים מאוד בין מטופל למטופל. לחלק מהאנשים יש תסמינים מועטים או לא; לאחרים עלולים להיות סיבוכים רציניים. ביטויים נפוצים של המחלה כוללים כבד ו / או טחול מוגדלים באופן חריג (hepatosplenomegaly), תאי דם אדומים במחזור נמוך (אנמיה), טסיות נמוכות (טרומבוציטופניה) ושלד חריגות. טסיות דם הן תאי דם המסייעים לקרישת הדם, וחולים עם טרומבוציטופניה עלולים לסבול מבעיות דימום.

ישנן שלוש צורות עיקריות של מחלת גושה, המתאפיינות בהעדר או בנוכחות ובמידת הסיבוכים הנוירולוגיים. כל שלוש צורות המחלה עוברות בתורשה באופן רצסיבי אוטוזומלי.

מחלת גושה מסווגת כ מחלת אחסון ליזוזומלית (LBN). ליזוזומים הם יחידות העיכול העיקריות בתאים. אנזימים בליזוזומים מפרקים או "מעכלים" חומרים מזינים, כולל כמה פחמימות ושומנים מורכבים. במחלת גושה, סוכר מסוים (גלוקוז) המכיל שומן המכונה גליקוליפידים מצטבר בצורה לא תקינה בגוף בגלל מחסור באנזים, גלוקוצרבוסידאז. הצטברות שומנים זו גורמת לתסמינים או סימנים פיזיים שונים הקשורים למחלת אחסון ליזוזומלית. מחלת גושה היא הסוג השני בשכיחותו של הפרעת אחסון ליזוזומלית (

מחלת פאברי הוא ה- LBN הנפוץ ביותר).

סימנים וסימפטומים

החוקרים זיהו שלוש צורות שונות של מחלת גושה, המופרדות בהיעדר (סוג 1) או בנוכחות ובדרגה (סוג 2 או סוג 3) של סיבוכים נוירולוגיים. צורות נוספות של מחלת גושה כוללות את הצורה הפרינטלית ואת הצורה הקרדיווסקולרית. התסמינים הספציפיים שיש לאנשים עם המחלה משתנים מאוד. לחלק מהחולים יש מעט תסמינים, לחלקם אין תסמינים (נשאים אסימפטומטיים); לאחרים יש סיבוכים כרוניים ולפעמים קשים.

מחלת גושה סוג 1 ידוע גם בשם לא נוירופתי מכיוון שהוא אינו משפיע על מערכת העצבים המרכזית (המוח וחוט השדרה). מחלת גושה מסוג 1 היא הצורה הנפוצה ביותר של המחלה. רוב האנשים הסובלים ממחלה מסוג 1 חווים חבורות קלות עקב רמות נמוכות של תאי קרישת דם המכונים טסיות דם (טרומבוציטופניה), עייפות כרונית עקב רמות נמוכות של כדוריות דם אדומות במחזור (אֲנֶמִיָה) וכבד ו / או טחול מוגדלים באופן חריג (hepatosplenomegaly). אנשים מושפעים עשויים גם להיות חסרים אספקת דם לעצמות שונות בגוף, וכתוצאה מכך כאבי עצמות עמומים או עזים, ניוון ודפורמציה של העצמות המושפעות, דילול והחלשה עצמות (אוסטאופורוזיס). הפרעות בשלד כאלה מובילות לרגישות מוגברת לשברים.

מחלת גושה סוג 2, המכונה גם מחלת גושה נוירונופטית חריפה, מופיעה אצל תינוקות ותינוקות ומתאפיין בסיבוכים נוירולוגיים עקב הצטברות לא תקינה של גלוקוצרברוסייד ב מוֹחַ. הגדלת הטחול (splenomegaly) הוא לעתים קרובות הסימפטום הראשון והוא עשוי להופיע לפני גיל 6 חודשים. כבד מוגדל (הפטומגליה) לא תמיד ברור. ילדים מושפעים עלולים לאבד מיומנויות מוטוריות שנרכשו בעבר ולהפגין טונוס שרירים נמוך (לחץ דם), התכווצויות שרירים לא רצוניות (ספסטיות) המובילות לתנועות ידיים איטיות וקשיחות רגליים פְּזִילָה. בנוסף, ילדים מושפעים עלולים לחוות:

• קושי בבליעה (הַפרָעַת הַבְּלִיעָה), מה שעלול להוביל לקשיי האכלה;
• מיקום או כיפוף לא נכון של הצוואר (רטפלקס);
• חוסר יכולת לעלות במשקל ולגדול בקצב הצפוי (חוסר יכולת להתפתח);
• צפצופים בנשימה רועשת (נשימת סטרידור) עקב התכווצות שרירים של המנגנון הקולי (עווית גרון).

אנמיה וטרומבוציטופניה עלולים להתרחש גם כן.

מחלה מסוג 2 מתקדמת לעיתים קרובות לסיבוכים מסכני חיים כגון תסמונת מצוקה נשימתית של הילוד או שאיפה דלקת ריאות. תינוקות חולים קשים עלולים לחוות הפרעות בעור ובצקת כללית, עם מוות בשבועות הראשונים לחיים. עבור חלק מהילדים הסובלים ממחלת גושה מסוג 2, תוחלת החיים מופחתת באופן משמעותי, כאשר בדרך כלל המוות מתרחש בין גיל שנה ל- 3.

מחלת גושה סוג 3ידועה גם כמחלת גושה נוירונופתית כרונית, היא מופיעה במהלך העשור הראשון לחיים. בנוסף לחריגות הדם והעצמות שנדונו לעיל, מתפתחים אנשים חולים סיבוכים נוירולוגיים המתפתחים ומתקדמים לאט יותר מאשר עם הפרעה 2 סוּג. סיבוכים נוירולוגיים קשורים כוללים:

• הידרדרות נפשית;
• חוסר יכולת לתאם תנועות וולונטריות (אטקסיה);
• קצר, דומה ל הֶלֶם התכווצויות שרירים בזרועות, ברגליים או בכל הגוף (התקפים מיוקלוניים).

חלק מהאנשים הסובלים ממחלת סוג 3 עשויים להתקשות להזיז את עיניהם מצד לצד (שיתוק מבט אופקי). לחולים במחלת סוג 3 עלולה להיות גם שיתוק מבט אנכי, המתרחש בדרך כלל מאוחר יותר ממבט אופקי. חלק ניכר מהחולים מתפתח גם הוא מחלת ריאות (מחלת ריאות ביניים). לחולים עם הפרעה מסוג 3 עשויה להיות שונות רבה בהצגה ובמהלך הקליניקה. חלק מהחולים החולים יכולים לחיות בגיל ההתבגרות או בני 20, בעוד שאחרים חיים הרבה יותר זמן (30-40 שנים). ככל שהקושי גדל, אנשים עשויים להזדקק לעזרה במשימות יומיומיות (כגון אכילה, רחצה והתניידות).

צורה קטלנית בלידה אוֹ מחלת גושה עוברית / יילוד מתרחשת אצל פחות מ -5% מהחולים. סוג זה חמור מאוד וקשור למוות לפני גיל 3 חודשים או אפילו ברחם. העובר / היילוד עשוי להיות בצקת עור נרחבת וכתוצאה מכך הצטברות של נוזלים בריאות, לב או מתחת לעור. תסמינים אחרים כוללים דימום בתוך הגולגולת (דימום תוך גולגולתי), קילוף העור (אריתודמה ערפילית איכטיוסיפורית) עם מראה אדמדם וקיבוע המפרקים במצב כפוף (ארתרוגריפוסיס מולדת).

צורה קרדיווסקולרית מאופיין בפגיעה במערכת העצבים המרכזית, למשל, עם הקושי ליזום תנועת עיניים לכיוונים הרצויים (אפרקסיה אוקולומוטורית). תסמינים אחרים כוללים הסתיידות של המסתם המיטרלי והאאורטלי, אטימות הקרנית וטחול קל. משקעי סידן בלב יכולים להפחית את זרימת הדם למסתמים אלה ולהעלות את לחץ הדם. כמו כן עשויה להיות נוכחת אופטלמוגרפיה על -גרעינית, הגורמת לבעיות באיזון, הליכה וחשיבה. סיבוכים הקשורים ללב ובעיות נוירולוגיות נלוות מביאים להפחתת תוחלת החיים.

גורם ל

המחלה נגרמת על ידי שינויים (מוטציות) בגן GBA.

כל שלוש צורות מחלת גושה עוברות בתורשה באופן אוטוסומלי רצסיבי. תכונות אנושיות, כולל מחלות גנטיות קלאסיות, הן תוצר של אינטראקציה של שני גנים, האחד מהאב והשני מהאם.

הפרעות גנטיות רצסיביות מתרחשות כאשר אדם יורש גן לא תקין מכל הורה. אם אדם מקבל מכל הורה גן אחד נורמלי וגן אחד לא נורמלי למחלה, האדם יהיה נושא ההפרעה, אך בדרך כלל א -סימפטומטי. הסיכון ששני הורים נשאים יעבירו שניהם את הגן הלא תקין ולכן ידביקו את התינוק הוא 25% בכל הריון. הסיכון ללדת ילד שיהיה נשאי, כמו ההורים, הוא 50% בכל הריון. ההסתברות שילד יקבל גנים תקינים משני ההורים היא 25%. הסיכון זהה לגברים ולנשים.

אוכלוסיות מושפעות

כל צורות מחלת גושה משפיעות על גברים ונשים במספר שווה. מחלת סוג 1 היא הסוג השכיח ביותר, המהווה יותר מ -90 אחוז מהמקרים הקווקזיים. אצל אנשים הסובלים מהפרעה מסוג 1, הסימפטומים מופיעים בדרך כלל במהלך גיל ההתבגרות, אך גיל ההתחלה נע בין הילדות לבגרות. גיל הופעת מחלת גושה מסוג 2 הוא ילדות מוקדמת. גיל הופעת מחלת גושה מסוג 3 משתנה, אך ההפרעה מתחילה בדרך כלל בילדות או בגיל ההתבגרות. שכיחות הצורות הנוירופתיות של מחלת גושה, כלומר שיעור המקרים הללו, גבוהה יותר בקרב הגזע הלא קווקזי.

בארצות הברית ישנם כ -6,000 אנשים הלוקים במחלת גושה. זה לא ידוע ברוסיה. ההפרעה היא ההפרעה הגנטית השכיחה ביותר בקרב יהודים אשכנזים, שבה השכיחות יכולה להגיע לאחת מ -1 מתוך 450 לידות. אין שכיחות אתנית הקשורה למחלת גושה מסוג 2 או 3. עם זאת, קיים תת סוג של מחלת גושה מסוג 3 השכיחה יותר באזור נורבוטן שבשבדיה (מחלת נורבוטן). השכיחות המשוערת באוכלוסיית שוודיה בנורבוטן היא 1 מכל 50,000.

אבחון

יש לשקול את האבחנה של מחלת גושה אצל אנשים עם אנמיה בלתי מוסברת וחבלות קלות, במיוחד אם יש להם טחול וכבד מוגדלים ושברים. ניתן לאשר את אבחנת המחלה על ידי הערכה קלינית מוקפדת ובדיקות מיוחדות שונות, במיוחד בדיקות (למשל, אנזים ניתוח) המודדים את הפעילות של בטא-גלוקוזידאז חומצי בלוקוציטים או בתאי עור (פיברובלסטים) וניתוח גנטי (DNA) של פגמים גנים סיבתיים (מוטציות). הערה: בדיקת האנזים אינה יכולה לזהות נשאים באופן מהימן.

בדיקת אנזימים האם הוא כלי סטנדרטי המשמש את הרופאים לאבחון מישהו הנראה כי הוא סובל ממחלת גושה, מכיוון שלמטופלים אלה יש בדרך כלל פעילות נמוכה של אנזים גלוקוצרבוסידאז. אם התוצאות מעט נמוכות, הרופא צריך להפנות את האדם לבדיקה גנטית לאיתור מוטציות בגן. GBA. בדיקות גנטיות נעשות באמצעות דם או רוק. זיהוי של שני פגמים בגן הסיבתי בשילוב עם תוצאות בדיקות האנזים מאשר את אבחנת המחלה. אנשים עם פגם גנטי אחד בלבד עשויים להיות נשאים או, אם יש להם בטא-גלוקוזידאז נמוך, עלולים להיות מושפעים ממום גנטי שני (מוטציה) שלא זוהה. במצב זה ניתן להפנות את המטופל למומחה גנטי מתאים. ניתוח DNA מזהה אנשים הנושאים את המוטציה בגן GBAשיכול להעביר את המוטציה לילדים.

אבחון טרום לידתי של מחלת גושה אפשרי אם קיימת מוטציה גנטית ידועה במשפחה GBA. ניתן לבצע בדיקה באמצעות דיקור מי שפיר או דגימת וילוס כוריונית (CVS), אך הדבר נדיר אלא אם קיימת היסטוריה משפחתית של מחלת גושה מסוג 2. במהלך מי שפיר, דגימה של הנוזל המקיף את העובר (מי שפיר) מוסרת ומנותחת, ואילו CVS כרוך בהסרת דגימות רקמה מחלק השליה. אבחון טרום לידתי יכול לאשר אבחנה מוחלטת של המחלה, אך היא אינה קובעת את הסוג.

טיפולים סטנדרטיים

מטרת הטיפול העיקרית היא שיפור איכות חייהם של המטופלים על ידי מתן אפשרות לבצע את השגרה היומיומית הרגילה שלהם. פעילויות, כגון עבודה מבלי להרגיש עייפות יתר על המידה או הליכה רגילה ללא כאבים מפרקים. מטרות אחרות כוללות מניעת סיבוכים קשים כגון הפחתת צפיפות העצם לדילול, היחלשות העצמות (אוסטאופורוזיס) ושברים קלים או קוצר נשימה עקב ירידה בתפקוד הריאות. נורמליזציה של צמיחת הילד בכדי להגיע לצמיחה תקינה עשויה להיות גם מטרת הטיפול לאורך מספר שנים של טיפול ולהשגת התחלה רגילה של ההתבגרות.

הטיפול הוא אישי לכל מטופל, בהתאם לסוג המחלה. מחלת גושה מסוג 1 נחשבת לריפוי וקלה מכיוון שאינה כרוכה בתסמינים נוירולוגיים מכיוון שהמוח אינו מושפע. סוג 2 אינו נחשב לריפוי בשלב זה בשל הנזק המוחי המהיר ובלתי הפיך בתקופת הינקות. סוג 3 עדיין כולל נזק נוירולוגי, אך תסמינים אלה מתקדמים לאט יותר מאשר סוג 2. קיימים כיום טיפולים תרופתיים שאושרו על ידי ה- FDA הכוללים טיפול תחליפי אנזים (ERT) וטיפול משקם מצעים (SVT).

טיפול תחליפי אנזים (ERT) הוכיח את עצמו כיעיל לחולים עם פתולוגיה מסוג 1. במחקרים של ERT, אנמיה וספירת טסיות נמוכה השתפרו, כבד מוגדל וטחול הופחתו באופן משמעותי, ופרמטרים שלד השתפרו. התבטאויות מערכתיות אלה משתפרות גם אצל אנשים עם מחלת גושה מסוג 2 ו -3 שעוברים ERT. עם זאת, ERT אינו יעיל בטיפול בחלק מהתסמינים הנוירולוגיים הקשורים למחלות גושה מסוג 2 ו -3.

ERT ניתנת כל שבועיים על ידי עירוי תוך ורידי או במרכזי עירוי, ב המרכז הלאומי למחלות גושה, או בבית בעזרת בן משפחה / חבר או אחות טיפול ביתי. שלוש תרופות ERT המאושרות על ידי ה- FDA כוללות imiglucerase (Cerezyme), velaglucerase alpha (Vpriv), ו- taliglucerase (Eliso).

אושרה הזרקה של תרופה יתומה עם allucerase (Ceredase) הנגזרת מהשליה על ידי מינהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) בשנת 1991 לטיפול במחלת גושה סוג ראשון. זה היה ה- ERT הראשון שיעיל לטיפול במחלות מסוג 1.

צורה סינתטית של תרופה זו, אימיגלוצראז (Cerezyme), אושרה בשנת 1994. כדי להשיג Cerezyme, נעשה שימוש בטכנולוגיית DNA רקומביננטי או הנדסה גנטית. זה היה שלב חשוב להתגבר על מגבלות הזמינות של Ceredase, שהושגה מהשליה האנושית. כתוצאה מכך, Ceredase נסוגה מהשוק עקב ייצור תרופות דומות ללא בעיות בזמינות ביולוגית מתאים שמקורם באדם. Cerezyme, המיוצר על ידי Genzyme, מחליף את האנזים הליזוזומלי האנושי glucocerebrosidase, שנעדר אצל אנשים הסובלים ממחלת גושה.

תרופה נוספת המאושרת על ידי ה- FDA בשם glucocerebrosidase בשם velaglucerase alpha (שם מסחרי Vpriv), הנגזרת מקו תאים אנושי רציף, מיוצרת על ידי Shire.

אליסו (המכונה גם טליגלוקראז אלפא) מ- Pfizer Inc. ברישיון Protalix BioTherapeutics Inc., אושר על ידי ה- FDA בשנת 2012 לטיפול במחלת גושה מסוג 1. אליסו הינו טיפול תחליפי אנזים ארוך טווח הניתן להזרקה אשר חייב להינתן על ידי איש מקצוע מדי שבועיים. הוא משתמש בתאי גזר מהונדסים גנטית כדי להחליף את הגלוקוצרבוסידאז.

טיפול משקם מצע יכול לשמש גם בקבוצות חולים מסוימות. הוא פועל בצורה שונה מ- ERT, וחוסם את ייצור הגלוקוזרובסייד (חומר שומני) על ידי עיכוב האנזים גלוקוזילצרמיד סינתז. הם מגיעים בטבליות / כמוסות ונלקחים מדי יום. אין להשתמש ב- SVT לילדים ומתבגרים, נשים בהריון או מניקות, חולים מבוגרים ואנשים עם חמור מחלת כליות או כבד. שתי התרופות הנוכחיות שאושרו על ידי ה- FDA כוללות את Eliglustat ו- Miglustat.

בשנת 2014, Eliglustat של Genzyme אושרה על ידי ה- FDA לטיפול ארוך טווח בחולים מבוגרים עם מחלה מסוג 1.

בשנת 2003 אישר מנהל המזון והתרופות האמריקאי את הטיפול Migoralat דרך הפה לטיפול במבוגרים חולים עם מחלת גושה קלה עד בינונית 1 שלא יכלו להרוויח מטיפול החלפת אנזים בשל אלרגיות, רגישות יתר וכו '...

תַחֲזִית

הפרוגנוזה לסוג 1 טובה. בסוג 2, המוות מתרחש בדרך כלל לפני גיל שנתיים. ללא טיפול מיוחד, סוג 3 מתקדם למוות לאורך מספר שנים.