מחלת היפל-לינדאו: מה זה, תסמינים, גורמים, טיפול, פרוגנוזה

מהי מחלת היפל-לינדאו?

מחלת היפל-לינדאו (אוֹ תסמונת פון היפל-לינדאו, eng. פון היפל - מחלת לינדאו — VHL) האם הפרעה גנטית אוטוזומלית דומיננטית הנובעת ממחיקה או מוטציה בגן VHL. תסמונת היפל-לינדאו פוגעת באחד מכל 36,000 איש (200,000 מקרים ברחבי העולם), ו -20% מהחולים הם הראשונים במשפחה (כלומר, מוטציה חדשה). הגיל החציוני של הופעתו הוא 26, ו -97% מהאנשים עם המוטציה הגנטית VHL יש תסמינים עד גיל 65. מחלת היפל-לינדאו פוגעת בגברים ובנשים ובכל הקבוצות האתניות באופן שווה ומופיעה בכל חלקי העולם. חולים במחלה עלולים לפתח גידולים ו / או ציסטות בעשרה חלקי גוף, כולל המוח, עמוד השדרה, העיניים, הכליות, לַבלָב, בלוטות יותרת הכליהאוזן פנימית, מערכת הרבייה, כָּבֵד וריאות עם תסמינים / סיבוכים הבאים:

• המנגיובלסטומה של המוח / עמוד השדרה: כְּאֵב רֹאשׁ, אטקסיה, ניסטגמוס, כאבי גב, קהות, שיהוקים;
• המנגיובלסטומה ברשתית: אטימות צפה - "זבובים" בעיניים, ניתוק רשתית;
• גידולים בשק האנדולימפי: אובדן שמיעה טינטון (מצלצל /רעש באוזניים), סחרחורת;
• ציסטות / גידולים /סַרטַן הַנַהֲרוֹת לַבלָב בְּלוּטוֹת הַרוֹק:דלקת הלבלב (עקב חסימה של צינורות המרה), סוכרת (עקב חסימה במתן אינסולין), עצבנות של מערכת העיכול, ספיגת מעיים, צַהֶבֶת;
• Pheochromocytoma, פרגנגליומה: לחץ דם גבוה (יתר לחץ דם עורקי), התקפי חרדה (או לאחר הניתוח אי ספיקת יותרת הכליה);
• ציסטות בכליות, קרצינומה של תאי הכליה: כאבי גב, המטוריה, עייפות;
• ציסטדנומה (אצל גברים ונשים): כאב, קרע, דימום, פיתול (אפשרי סרטן שחלות)

רוב הגידולים הללו הם שפירים, אך אין זה אומר שהם אינם מזיקים. למעשה, גידולים שפירים של תסמונת היפל-לינדאו עדיין יכולים להיות רציניים מאוד. ככל שהם גדלים בגודל, גידולים אלה והציסטות הנלוות אליהם עלולים להפעיל לחץ מוגבר על המבנה סביבם. לחץ זה יכול לגרום לתסמינים, כולל כאבים עזים או סיבוכים חמורים אף יותר.

מחלת היפל-לינדאו שונה עבור כל מטופל, אפילו בתוך אותה משפחה. מכיוון שאי אפשר לחזות במדויק כיצד ומתי כל אדם יפתח את ההפרעה, חשוב מאוד לבדוק באופן קבוע אם יש ביטויים אפשריים של ההפרעה לאורך חייו של האדם.

נכון לעכשיו, אין טיפול תרופתי (תרופתי); הסרה כירורגית היא הטיפול העיקרי. הגישה חוסכת האיברים היא הגישה הטובה ביותר לצמצום נזקים בלתי הפיכים תוך צמצום הסרת האיברים. בעזרת מעקב קפדני, גילוי מוקדם וטיפול מתאים, ניתן להפחית באופן משמעותי את ההשפעות המזיקות ביותר של מוטציה בגן VHL, ובמקרים מסוימים למנוע אותן לחלוטין.

מכיוון שהמחלה עלולה לגרום לגידולים ממאירים, היא נחשבת לאחד מגורמי הסיכון המועברים גנטית לסרטן משפחתי. המטרה היא לאתר את הגידול מוקדם, לחפש סימנים לצמיחת הגידול ולהסיר או לרפא את הגידול לפני שהוא פולש לרקמות אחרות. גידולים שפירים עשויים להזדקק גם לטיפול או להסרה אם הצמיחה שלהם גורמת לתסמינים.

סימנים וסימפטומים

למחלת היפל-לינדאו אין סימפטום ראשוני אחד. זה נובע בחלקו מהעובדה שהוא מופיע ביותר מאיבר אחד של הגוף. התסמונת גם לא תמיד מופיעה בקבוצת גיל מסוימת. זוהי הפרעה תורשתית, אך ביטוייה יכולים להשתנות מאוד מאדם לאדם, למרות אותה מוטציה גנטית. בנוסף, המראה והחומרה של הנגעים משתנים כל כך מאדם לאדם עד שרבים מבני אותה משפחה יכול להיות שיש רק כמה בעיות לא מזיקות יחסית, בעוד שאחרות עשויות להיות קשות סיבוכים.

גיל ההתחלה משתנה ממשפחה למשפחה ומאדם לאדם. Pheochromocytoma (סרטן יותרת הכליה) שכיח מאוד במשפחות מסוימות, ואילו קרצינומה של תאי כליות צלולים ([גידול בכליות]) שכיחה יותר במשפחות אחרות.

התסמין השכיח ביותר של תסמונת היפל-לינדאו הוא המנגיובלסטומה. אלה גידולים שפירים של המוח, חוט השדרה והרשתית. המנגיובלסטומות שפירות. במוח או בחוט השדרה, המנגיובלסטומה במקרים מסוימים עשויה להיות ממוקמת בתוך ציסטה או שק מלא נוזלים. המנגיובלסטומות או ציסטות שמסביב יכולות ללחוץ על עצב או רקמת מוח ולגרום לתסמינים כגון:

• כְּאֵב רֹאשׁ;
• בעיות שיווי משקל בהליכה;
• חולשה של הידיים והרגליים.

שטפי דם בעין או דליפת נוזלים ממנגיובלסטומות עלולים להפריע לראייה. גילוי מוקדם, התבוננות בעיניים מקרוב וטיפול בזמן חיוניים לשמירה על ראייה בריאה.

סימנים מוקדמים לגידולים בלוטות יותרת הכליה עלול להיות בעל לחץ דם גבוה, התקפי חרדה או הזעה כבדה. סימנים מוקדמים של ציסטות וגידולים לַבלָב עשוי לכלול תלונות במערכת העיכול כגון נפיחות או תפקוד מעיים ושלפוחית ​​השתן. חלק מהגידולים הללו הם שפירים בעוד שאחרים עלולים להפוך לסרטן.

גידולים וציסטות בכליות (קרצינומה של תאי כליות צלולים) יכולים להוביל לירידה בתפקוד הכליות, אך בדרך כלל אין סימפטומים בשלבים המוקדמים. אם הגידול בכליות אינו מוסר, גרורות יתפשטו כשהן יגיעו לקוטר של כ -3 ס"מ.

מחלת היפל-לינדאו יכולה גם לגרום לגידול שפיר באוזן הפנימית הנקרא גידול שק אנדולימפי. אם גידול זה אינו מוסר, הוא יכול להוביל לאובדן שמיעה באוזן הפגועה, כמו גם לחוסר איזון. ביטויים פחות שכיחים של התסמונת כוללים גידולים שפירים של דרכי המין אצל גברים ונשים כאחד. עם זאת, גידולים אלה יכולים להוביל לבעיות בהפריה או בהריון.

גידולים בכבד ובריאות נחשבים בלתי מזיקים.

גורם ל

מחלת היפל-לינדאו היא הפרעה אוטוזומלית דומיננטית הנובעת ממחיקת גנים או מוטציה VHLממוקם על הזרוע הקצרה של כרומוזום 3. לכל ילד של אדם הלוקה בתסמונת יש סיכון של 50% לרשת עותק שונה של הגן. VHL.

גן רגיל VHL פועל כגן מדכא גידולים בעל תפקיד מניעת היווצרות גידולים. הגן משמש כווסת מפתח לאיתות היפוקסיה סלולרית באמצעות המוצר שלו, חלבון VHL (pVHL). pVHL דרך מתחם ה- HIF (גורם המעורר היפוקסיה) אחראי בעקיפין לרמות מוגברות של גורמי גדילה, כולל גורם אנדותל כלי הדם, גורם גדילה הנגזר טסיות וגורם גדילה המתהפך אלפא.

במקרה של גן שאינו מתפקד, למשל, במחלת היפל-לינדאו, מתחם ה- HIF אינו מוסדר. כתוצאה מכך, רמת גורמי הגדילה השונים עולה, מה שתורם לצמיחת כלי הדם (אנגיוגנזה) וליצירת גידולים. זהו אותו תהליך כמו בסוגי סרטן שכיחים יותר כגון סרטן כליות, שד, לבלב ואדרנל.

החוקרים מאמינים כי הפרעה לגורם הגדילה ו / או לפעילות ה- HIF תהווה טיפול יעיל לתסמונת היפל-לינדאו וצורות סרטן אחרות.

אוכלוסיות מושפעות

המחלה היא הפרעה גנטית תורשתית, אך 20% מכלל החולים הם הראשונים במשפחה. השכיחות היא 1 מכל 36,000 לידות, המשפיעות על גברים ונשים באופן שווה, כמו גם על כל הקבוצות האתניות, ומופיעה בכל חלקי העולם.

הפרעות קשורות

מחלת היפל-לינדאו היא מחלה מורכבת הגורמת לצמיחת גידולים ב -10 חלקים שונים של הגוף: הכליות, בלוטת יותרת הכליה, הלבלב, המוח, עמוד השדרה, הרשתית, האוזן הפנימית, מערכת הרבייה, הכבד וריאות. בשל הפגיעה באיברים רבים, התסמינים והביטויים של התסמונת חופפים למגוון רחב של מחלות. אלה כוללים את הדברים הבאים:

• כליות: סרטן כליות ספורדי, תסמונת בורט-חוג-דובה, ליאומיומטוזיס תורשתי וקרצינומה של תאי כליות, מורכב טרשת נפוצה, עודף של succinate dehydrogenase.
• בלוטת יותרת הכליה או פאוכרומוציטומה: עודף succinate dehydrogenase, ניאופלזיה אנדוקרינית מרובה 2 סוגים, סוגים A ו- B (MEN2A ו- MEN2B).
• אוזן פנימית:מחלת מנייר.
• לַבלָב: סרטן הלבלב.
• רִשׁתִית: המנגיובלסטומות ברשתית ייחודיות למחלת היפל-לינדאו. הימצאות המנגיובלסטומה ברשתית מובילה לאבחון קליני של המחלה.
• מוח או עמוד שדרה: המנגיובלסטומות במוח או בחוט השדרה שונות מצורות אחרות של גידולים במוח או בחוט השדרה ולכן האבחנה שלהם נחשבת לקריטריון לניתוח גנטי VHL. שים לב שמחקרים על סוגים אחרים של גידולים במוח אינם רלוונטיים להמנגיובלסטומות של היפל-לינדאו.

אבחון

לכל מי שיש לו הורה הסובל מתסמונת היפל-לינדאו ולרוב האנשים שיש לו אח עם המחלה יש סיכוי של 50% לחלות במחלה. כל מי שיש לו דודה, דוד, בן דוד או סבא או סבתא עם מצב רפואי עלול להיות בסיכון. הדרך היחידה לדעת בוודאות אם למישהו אין מוטציה גנטית VHL האם מדובר בבדיקת DNA. אבחון קליני יכול להתבצע גם כאשר לאדם יש גידול ספציפי למחלה.

לאחר קבלת האבחנה של מחלת היפל-לינדאו, חשוב להתחיל בבדיקת מעקב מוקדם ככל האפשר, לפני שיופיעו סימפטומים כלשהם. רוב הגידולים / הציסטות קלים יותר לטיפול כשהם קטנים. מספר סיבוכים אפשריים של מחלת היפל-לינדאו אינם מראים סימפטומים עד שהבעיה מתפתחת לרמה קריטית. הטיפול יכול לעצור רק את התסמינים המופיעים; לא תמיד ניתן לבטל שינויים ולחזור לשגרה.

טיפולים סטנדרטיים

אין המלצת טיפול חד פעמית. ניתן לקבוע את אפשרויות הטיפול רק על ידי הערכה מדוקדקת של מצבו הכללי של המטופל - סימפטומים, תוצאות בדיקה, מחקרי הדמיה ומצב גופני כולל. להלן המלצות כלליות לטיפול אפשרי.

- המנגיובלסטומה של המוח וחוט השדרה.

הסימפטומים הקשורים להמנגיובלסטומות של המוח וחוט השדרה תלויים במיקום, גודל הגידול ונוכחות של גורם קשור בַּצֶקֶת או ציסטות. נגעים סימפטומטיים גדלים מהר יותר מנגעים אסימפטומטיים. ציסטות גורמות לרוב לתסמינים רבים יותר מהגידול עצמו. לאחר הסרת הנגע הציסטה תתמוטט. אם חלק מהגידול נשאר במקומו, הציסטה תתמלא שוב. המנגיובלסטומות קטנות שאינן סימפטומטיות ואינן קשורות לציסטה מטופלות לעיתים בסטריאוטקסיה. ניתוחי רדיו, אך זוהי מניעה יותר מאשר טיפול, ותוצאות ארוכות טווח מראות רק תועלת מועטה. בנוסף, ייתכן שהתסמינים לא ישתפרו במהלך תקופת ההחלמה.

- גידולים נוירואנדוקריניים של הלבלב.

ניתוח קפדני נדרש כדי להבדיל בין ציסטדנומות נוגדות לגידולים נוירואנדוקריניים בלבלב (לבלב NET). ציסטות וציסטדנומות בדרך כלל אינן דורשות טיפול. יש להעריך את רשת הלבלב לגודל, התנהגות ומוטציה גנטית ספציפית.

- קרצינומה של תאי הכליה.

גידולים בכליות של מחלת היפל-לינדאו נמצאים לעתים קרובות כשהם קטנים מאוד ומתחילים להתפתח מאוד. האסטרטגיה להבטיח לאדם כליה מתפקדת מספיק לאורך כל חייו מתחילה בהתבוננות קפדנית ו בחירת הניתוח רק כאשר גודל הגידול או קצב הגידול הגבוה מצביעים על כך שהגידול עשוי לצבור פוטנציאל גרורתי (בערך 3 ס"מ). יחד עם זאת, שיטת הניתוח לשימור איברים נמצאת בשימוש נרחב. ניתן לשקול אבלציה של תדר רדיו (RFA) או קריאו -כירורגיה (קריותרפיה), במיוחד בגידולים קטנים בשלבים מוקדמים. יש להקפיד לא לפגוע במבנים סמוכים ולהגביל צלקות שעלולות לסבך את הפעולות הבאות.

- המנגיובלסטומה של הרשתית.

ניתן לטפל בהצלחה בנגעים היקפיים קטנים עם אובדן ראייה מינימאלי או ללא לייזר. נגעים גדולים דורשים לעתים קרובות קריותרפיה. אם המנגיובלסטומה ממוקמת על ראש עצב הראייה, ישנן מספר אפשרויות טיפול שיכולות לסייע בשמירה על הראייה בהצלחה.

- Pheochromocytomas.

הסרה כירורגית מתבצעת לאחר חסימה מספקת עם תרופות; עדיף כריתת אדרנל חלקית לפרוסקופית. סימנים חיוניים נמצאים במעקב צמוד למשך שבוע לפחות לאחר הניתוח בעוד הגוף מסתגל ל"נורמלי החדש "שלו. טיפול מיוחד נדרש במהלך כל סוג של ניתוח, כמו גם במהלך ההריון והלידה. אפילו פאוכרומוציטומות שאינן נראות פעילות או גורמות לתסמינים יש לשקול להסרה, באופן אידיאלי לפני הריון או ניתוח שאינו חירום.

- גידולים בשק האנדולימפי.

חולים עם גידול או שטף דם הנראים ב- MRI, אך עדיין יכולים לשמוע, דורשים ניתוח כדי למנוע את החמרת מצבם. חולים חרשים עם נתוני הדמיה של גידולים צריכים לעבור ניתוח אם קיימים תסמינים נוירולוגיים אחרים למניעת פגיעה באיזון. לא כל גידולי השק האנדולימפטיים נראים בהדמיה; חלקם נמצאים רק במהלך הניתוח.

תַחֲזִית

הפרוגנוזה של מחלת היפל-לינדאו תלויה בהתרחשות של גידולים מרובים. קרצינומה של תאי הכליה היא גורם המוות העיקרי, ואחריו המנגיובלסטומות של מערכת העצבים המרכזית. תוחלת החיים נאמדה בעבר ב -50 שנה; עם זאת, מעקב קבוע, גילוי מוקדם וטיפול בגידולים הפחיתו כעת את התחלואה והתמותה.