מחלת באטן: מה זה, תסמינים, טיפול, פרוגנוזה

מהי מחלת באטן?

מחלת באטן האם השם הגנרי למעמד רחב של מחלות תורשתיות נדירות וקטלניות של מערכת העצבים, הידועות גם בשם ליפופוסיצינוזיס עצבי עצבי (NCL). במחלות אלה, פגם בגן מסוים יוצר מפל של בעיות המפריעות ליכולתו של התא לעבד מולקולות מסוימות. למחלה מספר צורות החולקות את אותן התכונות והתסמינים, אך שונות בחומרתן ובגילן כאשר התסמינים רק מתחילים להופיע. כל צורה נגרמת על ידי מוטציה בגן. למרות ש"מחלת באטן "התייחסה במקור במיוחד ל- NCL לנוער, המונח מחלת באטן משמש יותר ויותר לתיאור כל צורות ה- NCL.

רוב הצורות של מחלת באטן / NCL מתחילות בדרך כלל בילדות. ילדים הסובלים מהמחלה נראים לעיתים בריאים ומתפתחים כרגיל לפני שהם מפתחים סימפטומים. ילדים עם צורה אינפנטילית או מאוחרת אינפנטילית מפתחים בדרך כלל תסמינים מוקדמים יותר מאשר בגיל שנה. התסמינים השכיחים ברוב הצורות כוללים אובדן ראייה, התקפים, עיכוב ואובדן אפשרי של כישורים שנרכשו בעבר. דמנציה ותנועות חריגות. ככל שהמחלה מתקדמת, ילדים עלולים לפתח סימפטום אחד או יותר, כולל שינויים באישיות ובהתנהגות, מגושמות, קשיי למידה, ריכוז ירוד, בלבול, חרדה, קשיי שינה, לא רצוני ואיטי תְנוּעָה. עם הזמן ילדים מושפעים עלולים לסבול מהתגברות התקפים ואובדן הדרגתי של שפה, דיבור, יכולת אינטלקטואלית (דמנציה) ומיומנויות מוטוריות. כתוצאה מכך, ילדים הסובלים ממחלת באטן מתעוורים, כפופים לכיסא גלגלים, מרותקים למיטה, אינם מסוגלים לתקשר ומאבדים את כל התפקודים הקוגניטיביים. ליפופוסיצינוזיס נוירוני עצבי אינו ניתן לניפוי, אך צורה אחת (מחלת NCL2) אושרה על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA). סעיף "טיפול").

לילדים עם כל סוגי המחלות של באטן יש תוחלת חיים קצרה משמעותית. באופן כללי, הסיכון המוגבר למוות מוקדם תלוי בצורת המחלה ובגיל הילד בזמן הופעתה. ילדים הסובלים ממחלת התינוק של באטן מתים בטרם עת, לעתים קרובות בגיל הרך, בעוד ילדים עם צורות מתקדמות יותר יכולים לחיות עד גיל 30. אם המחלה מתפתחת בבגרות, הסימפטומים בדרך כלל מתונים יותר ועלולים לא להשפיע על תוחלת החיים.

גורם ל

מחלת באטן היא הפרעה גנטית תורשתית שנראית כמשפיעה על תפקודם של גופים זעירים בתוך תאים הנקראים ליזוזומים. ליזוזומים הם "סל האשפה" של התא ומפרקים באופן קבוע פסולת, חלבונים ומופיעים באופן טבעי תרכובות שומן הנקראות שומנים, לרכיבים קטנים יותר אותם ניתן לזרוק מהתא, או לְמַחְזֵר. שומנים כוללים חומצות שומן, שמנים, שעוות וסטרולים. במחלת באטן / NCL, גנים מוטציות אינם מייצרים את הכמות הנדרשת של חלבונים החשובים לתפקוד הליזוזומלי. כל גן (המייצג צורה של מחלה) מספק מידע על חלבון מסוים, שבתורו פגום ואינו מיוצר. חלבונים אלה חיוניים לתאי המוח (נוירונים) ותאים אחרים לתפקד ביעילות. מחסור בחלבון תפקודי גורם להצטברות לא תקינה של חומר "זבל" בליזוזומים, כמו גם לחריגה הצטברות שאריות הנקראות ליפופוסין, המתרחשות באופן טבעי כחלק מההתדרדרות הליזוזומלית שומנים. לא ידוע אם ליפופוסין עצמו רעיל, או שהצטברותו מהווה סמן לתפקוד ליסוזומלי לקוי.

יְרוּשָׁה

לבני אדם יש בדרך כלל שני עותקים של אותו הגן בתאים שלהם, אחד מאביהם ואחד מאמם. המשמעות היא שבמקרים מסוימים לתאים יש מערכת "גיבוי" אם רק עותק אחד נדרש כדי שהתא יפעל כראוי. מחלת באטן מתרחשת כאשר שני העותקים (אחד מכל הורה) של גן מסוים הגורם למחלה פגומים. קוראים לזה הפרעה אוטוזומלית רצסיבית. אנשים שיש להם רק עותק פגום אחד (נשא) אינם מפתחים תסמינים ולרוב אינם מודעים למצב הנשא שלהם. חריג נדיר עשוי להיות למבוגרים עם NCL (ראה. לְהַלָן).

אם שני ההורים נושאים את אותו הגן הפגום שגורם ל- NCL, הסיכוי ללדת עם המצב הוא 1 מכל 4 במהלך כל הריון. יחד עם זאת, במהלך כל הריון, יש סיכוי של 50 אחוז שהתינוק יירש עותק אחד בלבד. גן פגום, שיהפוך את הילד ל"נשא "בדיוק כמו ההורה, שכן העותק הרגיל יורש מהאחר הוֹרֶה. נשאים לרוב אינם סובלים מהמחלה, אך יכולים להעביר את הגן הלא תקין לילדיהם באותו אופן שירשו אותו מהוריהם. לבסוף, הסיכוי שילד יירש שני גנים תקינים לחלוטין הוא 1 מכל 4.

בסיכון לכל סוג של מחלת באטן נמצאים ילדים שהוריהם חולים במחלת באטן וילדים, הורים שהם נשאים של הגן NCL הגורם למחלות, אך אין להם מחלה רצינית, אם בכלל לא סובל.

אצל מבוגרים, מחלת NCL / Kufa B יכולה לעבור בתורשה כהפרעה אוטוזומלית רצסיבית או, פחות נפוץ, כהפרעה אוטוסומלית דומיננטית. בירושה אוטוזומלית דומיננטית המחלה מתפתחת אצל כל מי שירש את הגן הפגום למחלה, גם אם ירש עותק רגיל.

כיצד מסווגים צורות מחלת באטן ו- NCL?

הפרעות NCP מסווגות לפי הגן שגורם להפרעה, אם כי לפעמים הן מתוארות לפי גיל הילד בזמן הופעת התסמינים. כל גן נקרא CLN (מהאנגלית. lipofuscinosis ceroid, עצבי) ויש לו מספר מספר כתת -סוג. בשל מוטציות גנטיות שונות, הסימנים והתסמינים משתנים בחומרתם ובהתקדמותם בקצב שונה. ההפרעות כוללות בדרך כלל שילוב של אובדן ראייה, אפילפסיה ודמנציה. כמה צורות של NCL:

- מחלת CLN1, התחלה אינפנטילית.

גֵן CLN1, הנמצא בכרומוזום 1, שולט בייצור אנזים הנקרא תיו -סטראז 1 של חלבון פלמיטויל (PPT1). (כרומוזום הוא מבנה דמוי חוט המכיל את כל המידע הגנטי הדרוש ונמצא בתוך הגרעין של רוב התאים האנושיים). מחסור בחלבון PPT1 או ביצועים ירודים מוביל להצטברות לא תקינה של שומנים וחלבונים. בצורת הילדות הקלאסית, הסימפטומים מופיעים לפני גיל שנה ומתקדמים במהירות. כישורי התפתחות כגון עמידה, הליכה ודיבור אינם מושגים או הולכים לאיבוד בהדרגה. ילדים לעיתים קרובות חווים התקפים עד גיל שנתיים ובסופו של דבר מתעוורים. עד גיל 3, תינוקות עשויים להיות תלויים לחלוטין במטפלים שלהם, וחלקם עשויים להזדקק לצינור להאכיל. רוב החולים מתים בגיל הרך והבינוני.

- מחלת CLN1, הופעת צעירים.

בחלק מהילדים עם הפרעות CLN1 המחלה מתפתחת כבר מינקות - בסביבות גיל 5 או 6 - והמחלה מתקדמת לאט יותר. ילדים חולים יכולים לחיות עד גיל ההתבגרות. אחרים עשויים שלא להראות סימפטומים עד גיל ההתבגרות, וחולים עלולים לשרוד עד לבגרות.

- מחלת CLN2, הופעה אינפנטילית מאוחרת.

גֵן CLN2, המצוי על כרומוזום 11, מייצר אנזים בשם tripeptidyl peptidase 1 המפרק חלבונים. האנזים אינו פעיל מספיק במחלת CLN2. העיכוב ההתפתחותי מתחיל בערך בגיל שנתיים. ילדים מפתחים התקפים ובהדרגה מאבדים את יכולתם ללכת ולדבר. עווית קצרה לא רצונית של שריר או קבוצת שרירים (הנקראת עווית מיוקלונית) מתחילה בדרך כלל בין הגילאים 4 ל -5. עד גיל 6, רוב התינוקות תלויים לחלוטין במטפלים שלהם ורבים דורשים צינור להאכיל. רוב הילדים הסובלים ממחלת CLN2 מתים בין גיל 6 ל -12.

- מחלת CLN2, הופעה מאוחרת.

בחלק מהילדים עם הפרעות CLN2, המחלה מתפתחת מאוחר יותר בילדות - בסביבות גיל 6 או 7 - והמחלה מתקדמת לאט יותר. עם ביטוי מאוחר יותר של מחלת CLN2, אובדן תיאום (אטקסיה) עשוי להיות הסימפטום הראשוני. ילדים חולים יכולים לחיות עד גיל ההתבגרות.

- מחלת CLN3, הופעת צעירים (גיל 4-7 שנים).

המחלה נגרמת על ידי מוטציה ב- CLN3 גן שנמצא בכרומוזום 16. הגן שולט על ייצור חלבון הנקרא בטנין, הנמצא בקרום התא. רוב הילדים הסובלים ממחלת CLN3 חסרים חלק מהגן, מה שמוביל לחוסר יכולת לייצר חלבון. אובדן ראייה מתקדם במהירות מתחיל מגיל 4 עד 7. ילדים מפתחים בעיות למידה והתנהגות, כמו גם ירידה איטית בתפקוד הקוגניטיבי (דמנציה), ואז התקפים מתחילים בסביבות גיל 10. במהלך גיל ההתבגרות ילדים הסובלים ממחלת CLN3 מפתחים תנועות איטיות, נוקשות ואיבוד שיווי משקל (נקרא גם פרקינסוניזם). לחולים יש קשיים בדיבור ובשפה. ככל שהם מתבגרים, ילדים ומתבגרים הופכים להיות יותר ויותר תלויים במטפלים שלהם. רוב הילדים עם המוטציה CLN3 למות בגיל 15-30.

- מחלת CLN4, הופעת מבוגרים.

הידועה גם כמחלת Kufs מסוג B, צורה נדירה מאוד זו מתחילה בדרך כלל בבגרות המוקדמת (בדרך כלל בסביבות גיל 30) וגורמת לבעיות תנועה ודמנציה מוקדמת. התסמינים מתקדמים לאט ומחלת CLN4 אינה גורמת לעיוורון. ההפרעה נובעת ממוטציות בגן DNAJC5 על כרומוזום 20. גיל המוות משתנה בין אנשים מושפעים.

- מחלת CLN5, גרסה עם הופעת אינפנטילית מאוחרת.

מחלה זו נגרמת מבעיות בחלבון ליזוזומלי הנקרא CLN5, שתפקודו אינו ידוע. גֵן CLN5 נמצא בכרומוזום 13. בשנים הראשונות לחייהם ילדים מתפתחים כרגיל לפני שהם מתחילים לאבד כישורים ולפתח בעיות התנהגות. התקפים והתכווצויות מיוקלוניות מתחילים בדרך כלל בין הגילאים 6 ל -13. הראייה מתדרדרת ולבסוף הולכת לאיבוד. לילדים יש בעיות למידה, בעיות ריכוז וזיכרון. חלקם עשויים להזדקק לצינור הזנה. רוב הילדים עם מוטציות CLN5 לחיות עד גיל הילדות או ההתבגרות המאוחרת.

- מחלת CLN6, גרסת התחלה אינפנטילית מאוחרת.

גֵן CLN6, הממוקם על כרומוזום 15, שולט בייצור חלבון CLN6, הנקרא גם לינקלין. חלבון מצוי בממברנות התא (בעיקר במבנה הנקרא הרטיקולום האנדופלזמי). תפקידו אינו מוגדר. התסמינים אצל ילדים משתנים אך בדרך כלל מופיעים לאחר השנים הראשונות לחיים וכוללים עיכובים התפתחותיים, שינויים בהתנהגות וכן אֶפִּילֶפּסִיָה. ילדים מאבדים את כישורי ההליכה, המשחק והדיבור שלהם לאורך זמן. הם מפתחים גם עוויתות מיוקלוניות, בעיות שינה ואובדן ראייה. רוב הילדים עם המוטציה CNL6 מתים בגיל הילדות המאוחר או בתחילת גיל ההתבגרות.

- מחלה CLN6, הופעת מבוגרים.

צורה זו של מחלת CLN6, הידועה גם כמחלת Kufs מסוג A, מראה סימנים בגיל מבוגר מוקדם, כולל אפילפסיה, נכות לשלוט על השרירים בידיים וברגליים (כתוצאה מחוסר איזון או תיאום, או בעיות הליכה) וירידה איטית אך מתקדמת תפקודים קוגניטיביים.

- מחלהCLN7, גרסה מוקדמת של תינוקות.

מחלה זו נגרמת על ידי מוטציות בגן CLN7ממוקם על כרומוזום 4, המייצר את חלבון MFSD8, בן למשפחת חלבונים הנקרא משפחת על של מנחי מפתח. משפחה -על זו מעורבת בהובלת חומרים על פני קרום התא. כמו כל סוגי המחלות של באטן, פגם גנטי גורם ליצירת חלבון לא מספקת. עיכובים התפתחותיים מתחילים לאחר מספר שנים אצל ילד המתפתח בדרך כלל. ילדים בדרך כלל מפתחים אפילפסיה בגילאי 3 עד 7, יחד עם בעיות שינה ועוויתות מיוקלוניות. ילדים מתחילים לאבד את היכולת ללכת, לשחק ולדבר עם התקדמות המחלה, עם התקדמות מהירה של סימפטומים שנראים בין הגילאים 9-11. רוב הילדים הסובלים מהפרעה זו חיים עד גיל הילדות או גיל ההתבגרות המאוחרים.

- מחלת CLN8 עם אפילפסיה והפרעות פיגור שכלי מתקדמות (EIPPD).

CLN8 הגן גורם לאפילפסיה עם ירידה מתקדמת בתפקוד המנטלי. גן הממוקם בכרומוזום 8 מקודד לחלבון, הנקרא גם CLN8, הנמצא ב ממברנות התא - בעיקר ברשת האנדופלסמית (חלק ממנגנון פינוי האשפה תאים). תפקוד החלבון לא נקבע. התסמינים מתחילים להופיע בין הגילאים 5 עד 10 וכוללים אפילפסיה, ירידה קוגניטיבית ושינויים התנהגותיים. לאחר גיל ההתבגרות, התקפים בדרך כלל הופכים לסירוגין מאוד. יש אנשים שחווים אובדן דיבור. החולים יכולים לחיות עד הבגרות. צורה נדירה מאוד של המחלה מכונה לעתים תסמונת אפילפסיה צפונית מכיוון שהיא מופיעה במשפחות מסוימות באותו אזור בפינלנד.

- מחלת CLN8, גרסה מאוחרת.

ילדים בגילאי 2 עד 7 מפתחים תסמינים הכוללים אובדן ראייה, בעיות קוגניטיביות, חוסר איזון, עוויתות מיוקלוניות ושינויים בהתנהגות. ילדים עד גיל 10 מפתחים אפילפסיה עמידה לטיפול ואובדן ניכר של הכישורים הקוגניטיביים. ילדים רבים מאבדים את היכולת ללכת או לעמוד ללא סיוע. תוחלת החיים אינה ידועה; חלק מהילדים שרדו עד העשור השני לחיים.

- מחלה CLN10.

זוהי מחלה נדירה ביותר הנגרמת על ידי מוטציה בגן CTSDממוקם על כרומוזום 11, המייצר חלבון המכונה קתפסין D. קתפסין D הוא אנזים המפרק חלבונים אחרים בליזוזום. המחלה מתחילה בדרך כלל זמן קצר לאחר הלידה, אם כי היא יכולה להופיע מאוחר יותר בילדות או בבגרות. לחלק מהילדים יש מיקרוצפליה, ראש קטן בצורה חריגה עם גודל מוח מופחת.

• בהתקפים מולדים, התקפים עשויים להתרחש לפני הלידה, אך קשה להבחין בהם מתנועות תינוק רגילות. לאחר הלידה, ייתכן שלתינוקות יש התקפים שאינם מגיבים לטיפול, בעיות נשימה שיכולות להתקדם לכשל נשימתי וכן דום נשימה בשינה חסימתית. התינוק עלול למות זמן קצר לאחר הלידה או במהלך השבועות הראשונים לחייו.
• הצורה האינפנטילית המאוחרת של המחלה מאופיינת בהופעת סימפטומים מאוחרת יותר ובהתקדמות איטית יותר של המחלה. ככל שהילדים מתבגרים, ילדים מפתחים התקפים ובעיות פרוגרסיביות בראייה, שיווי משקל וכישורים אינטלקטואליים. לחולים עלולים להיות בעיות עם תיאום תנועות השרירים ובעיות בהליכה (אטקסיה), כמו גם בשרירים נוקשים מאוד (ספסטיות). ילדים הסובלים מהמחלה מתים לעיתים קרובות בגיל הילדות.

אֶפִּידֶמִיוֹלוֹגִיָה

לא ידוע כמה אנשים חולים במחלת באטן, אך כמה הערכות מציבות את שיעור השכיחות של 1 מכל 12,500 באוכלוסיות מסוימות. אנשים רבים אחרים יכולים להיות נשאים (ראה. להלן) גן פגום שיכול לגרום לכל מחלת באטן. למרות שמחלת באטן היא נדירה, גרסאות המופיעות בילדות הן ההפרעות הנוירודגנרטיביות בילדות השכיחות ביותר. לפעמים מחלת באטן מופיעה ביותר מאדם אחד במשפחות עם הגנים הפגומים.

אבחון

לאחר היסטוריה פרטנית ומשפחתית ובדיקה נוירולוגית, ניתן להשתמש במספר בדיקות לאבחון מחלת באטן ושאר ליפופוסינוזיס סרואידי עצבי. כיום, רוב האבחנות של מחלת באטן נעשות על ידי בדיקות גנטיות. בדיקות אבחון אפשריות כוללות:

• ניתוח DNA / בדיקות גנטיות יכול לאשר את קיומו של גן שעבר מוטציה הגורם ליפופוסינוזיס קרואידי עצבי, והוא יכול לשמש גם לאבחון טרום לידתי (לפני הלידה) של מחלה זו. יותר ויותר גנים של NCL נכללים בפאנלים גנטיים של אפילפסיה הזמינים מסחרית הבודקים מספר גנים בו זמנית.
• מדידת פעילות האנזים ניתן להשתמש בהם כדי לאשר או לא לכלול מחלות CLN1 ו- CLN2.
• בדיקות דם או שתן יכול לזהות חריגות שעשויות להצביע על מחלת באטן. לדוגמה, רמות גבוהות של חומר כימי הנקרא דוליכול נמצאות בשתן של אנשים רבים עם NCL, ונוכחות של תאי דם לבנים לא תקינים המכילים חורים או חללים, הנקראים לימפוציטים מפושטים, נפוצים בכמה מוטציות מחלות.
• דגימות עור או רקמות יכול להראות צורות ייחודיות שנוצרות על ידי הצטברות ליפופוסין - חלקן נראות כמו סהרונים ואחרות כמו טביעות אצבע כאשר הן נראות במיקרוסקופ מיוחד. ליפופוסינים הופכים גם הם לצהובים-ירקרקים כשמסתכלים עליהם תחת מיקרוסקופ תחת אור אולטרה סגול.
• אלקטרואנצפלוגרמה (EEG) עוקב אחר פעילות המוח באמצעות אלקטרודות המונחות על הקרקפת. דפוסים בפעילות החשמלית של המוח מצביעים על כך שלמטופל יש אפילפסיה וכמה דפוסים, יחד עם תוצאות הבדיקה וההיסטוריה הרפואית, יכולים להצביע מאוד על סוג מסוים של מחלה באטן.
• בדיקות עיניים חשמליותהכוללים תגובות מעוררות ויזואלית (המודדות את הפעילות החשמלית במוח שנוצרת על ידי ראייה) ו אלקטורטינוגרם (המשמש לאיתור הפרעות ברשתית) יכול לחשוף בעיות עיניים שונות הקשורות לכך מספר NTSL. לפעמים ניתן לקבוע את הצבע הירוק-צהוב של ליפופוסין על ידי בחינת החלק האחורי של העין. אלה כיום פחות נפוצים מכיוון שניתן לבצע את רוב האבחנות באמצעות בדיקת DNA.
• הדמיה אבחנתית שימוש בטומוגרפיה ממוחשבת (CT) והדמיית תהודה מגנטית (MRI) יכולים לסייע לרופאים למצוא שינויים במראה המוח.

טיפולים סטנדרטיים

לא ידוע על טיפול ספציפי המבטל את הסימפטומים של כל סוג של מחלת באטן. בשנת 2017, ה- FDA אישר טיפול תחליפי אנזים לטיפול ב- מחלת CLN2 (מחסור ב- TTP1) הנקראת cerliponase alfa (Brineira®), אשר הוכחה כי היא מאטה או מפסיקה את ההתקדמות סימפטומים. אין טיפול שיכול להאט או לעצור את התקדמות המחלה בשפת ליפוזוסינוזיס עצבית אחרת.

לפעמים ניתן להפחית או לשלוט בהתקפים בעזרת תרופות נגד התקפים. תרופות אחרות זמינות לטיפול בחרדות. דִכָּאוֹן, פרקינסוניזם (נוקשות וקושי בהליכה / ביצוע משימות) וספסטיות (נוקשות שרירים). ניתן לטפל בבעיות רפואיות נוספות בהתאם להן. פיזיותרפיה וריפוי בעיסוק יכולים לסייע לחולים במחלת באטן להישאר פרודוקטיביים זמן רב ככל האפשר. קבוצות תמיכה יכולות לסייע לילדים, מבוגרים ומשפחות מושפעות לחלוק בעיות וחששות נפוצים ולהתמודד עם תסמינים חמורים.

תחזית (כמה חולים חיים)

עם הזמן ילדים מושפעים מאבדים את ראייתם, סובלים מליקוי נפשי, התקפים מחמירים ואובדן הדרגתי של מוטוריקה. כתוצאה מכך, חולים עם מחלת באטן שוכבים למיטה, דורשים טיפול מסביב לשעון ומתים בטרם עת. קצב התפתחות הסימפטומים ומשך מהלך המחלה תלויים בהופעת הסימפטומים (צורות קלאסיות של באטן).

הצורה	גיל התחלה	סוף החיים
יַלדוּתִי	6 חודשים עד שנתיים	אמצע הילדות
אינפנטילית מאוחרת	בן שנתיים עד 4	בן 8 עד 10 שנים
צָעִיר	בן 5 עד 10 שנים	משלהי גיל ההתבגרות ועד תחילת שנות ה -20
מְבוּגָר	בני 25 עד 43	תוחלת חיים רגילה