Martin-Bell sindromas: kas tai yra, požymiai ir simptomai, gydymas, prognozė

Bendra informacija

Martino Bello sindromas (trapus X sindromas) Ar paveldima liga, kuriai būdingas vidutinis berniukų ir mergaičių protinis atsilikimas. Sergantys berniukai kartais turi kitų išskirtinių fizinių bruožų, įskaitant didelę galvą, ilgą veidą, išsikišusi kaktos ir smakro dalis, išsikišusios ausys ir didelės sėklidės, tačiau šie požymiai laikui bėgant vystosi ir gali nepasireikšti iki seksualinės veiklos bręsta. Paprastai atsiranda motorinių ir kalbų vėlavimų, tačiau laikui bėgant jie tampa akivaizdesni. Abiejų lyčių atstovams būdingi elgesio sutrikimai, įskaitant autistinį elgesį.

Trapus X sindromas nustatytas visose pagrindinėse etninėse grupėse ir rasėse, jį sukelia geno anomalija (mutacija). FMR1. FMR1 Tai genas, esantis X chromosomoje, gaminantis baltymą, vadinamą FMRP, kuris yra būtinas tinkamam ląstelių funkcionavimui. Sindromas buvo žinomas kaip trapus X sindromas, nes kai kurie juo sergantys žmonės sutrikimas atrado jų X chromosomos segmentą, kuris atrodė sulaužytas (nors ir ne visiškai) atjungtas). Vėliau tapo žinoma, kad genas 

FMR1 yra toje vietoje, kur paveiktų asmenų X chromosoma yra „trapi“.

Chromosomos, esančios žmogaus ląstelių branduolyje, neša kiekvieno žmogaus genetinę informaciją. Žmogaus kūno ląstelės paprastai turi 46 chromosomas. Žmogaus chromosomų poros sunumeruotos nuo 1 iki 22, o lytinės chromosomos pažymėtos X ir Y. Vyrai turi vieną X ir vieną Y chromosomą, o moterys - dvi X chromosomas. Kiekviena chromosoma turi trumpą ranką, pažymėtą „p“, ir ilgą ranką, pažymėtą „q“. Chromosomos dar yra suskirstytos į daugybę sunumeruotų juostų. Pavyzdžiui, „Xq27.3 chromosoma“ reiškia 27.3 juostą ant ilgos X chromosomos rankos, kurioje yra genas FMR1. Skaičiuojamos juostelės nurodo tūkstančių genų, esančių kiekvienoje chromosomoje, vietą.

Su X susijusius dominuojančius sutrikimus, tokius kaip trapus X sindromas, sukelia nenormalus genas, esantis X chromosomoje. Moterys, turinčios nenormalų geną, gali nukentėti nuo šio sutrikimo. Vyrai dažniausiai serga sunkiau nei moterys.

Tai yra genomo gaminamų baltymų nebuvimas arba rimtas sumažėjimas FMR1, FMRP, sukelia Martino-Belo sindromą. Genų mutacija FMR1 sukelia FMRP praradimą arba sumažėjimą. Beveik visi paveikti asmenys turi geno nestabilumą, todėl padidėja geno dalies, vadinamos citozino-guanino-guano (CHG) trinukleotido kartojimu, kopijų skaičius. Jei kartojama daugiau nei 200 kartų, atsiranda nenormalių cheminių pokyčių FMR1, vadinamas metilinimu. CHG pakartotinio regiono išplėtimas iki daugiau nei 200 pakartojimų, kartu atliekant geno, vadinamo „visiška mutacija“, metilinimą, praranda FMRP ir sukelia Martin-Bell sindromą. Liga dažniau pasitaiko vyrams ir yra sunkesnė.

Mutacijos FMR1 neįprasta, palyginti su kitų genų mutacijomis. Kai kurie žmonės atlieka 55–200 CHG pakartojimų, vadinamų „premutacijomis“, paprastai be simptomų, susijusių su Martino-Belo sindromu. Tačiau šiems žmonėms gresia vaikai ar anūkai su Martino-Belo sindromu, taip pat rizika susilaukti dviejų sutrikimai, atsirandantys suaugus, trapus X-drebulys / ataksijos sindromas ir pirminės kiaušidės nesėkmė. Šios ligos buvo vadinamos su FMR1 susijusiais sutrikimais. (Prašome perskaityti šio straipsnio skyrius „Su priežastimis ir simptomais susiję sutrikimai“ gauti išsamesnį preliminarių sąmatų paaiškinimą ir trumpą šių pažeidimų aprašymą, susijęs su FMR1).

ženklai ir simptomai

Martino-Belo sindromui būdingas lengvas protinis atsilikimas vyrams ir moterims. Fizinės nukentėjusių vyrų savybės yra įvairios ir gali būti akivaizdžios tik brendimo metu. Šie simptomai gali būti:

• didelė galva;
• ilgas veidas;
• išsikišusi kakta ir smakras;
• išsikišusios ausys;
• laisvi sąnariai;
• didelės sėklidės.

Kiti simptomai gali būti:

• plokščios pėdos;
• dažnos ausų infekcijos;
• žemas raumenų tonusas;
• ilgas siauras veidas;
• aukštas skliautuotas gomurys;
• dantų problemos;
• strabizmas;
• širdies problemos, įskaitant mitralinio vožtuvo prolapsą.

Kai kuriems pacientams taip pat gali pasireikšti motorinių gebėjimų vystymosi sulėtėjimas, hiperaktyvumas, elgesio problemos, vaikščiojimas nuo pirštų galiukų iki kojų ir (arba) atsitiktiniai traukuliai. Taip pat dažnai pasitaiko autistinis elgesys, pavyzdžiui, prastas kontaktas su akimis, rankų plojimas ir (arba) savęs stimuliavimas. Paprastai atsiranda motorinių ir kalbų vėlavimų, tačiau laikui bėgant jie tampa dar akivaizdesni.

Priežastys

Kaip minėta aukščiau, Martino Belo sindromą (trapų X sindromą) sukelia geno mutacija. FMR1esantis X chromosomoje Xq27.3. Žmonėms, sergantiems trapiu X sindromu, beveik visada (daugiau nei 99% atvejų) yra visiška genų mutacija FMR1, tai reiškia, kad jie turi daugiau nei 200 CHH pakartojimų ir nenormalų genų metilinimą. Metilinimas yra cheminis DNR pokytis, turintis genų genetinį kodą, ir nenormalus metilinimas, susijęs su sindromu Martin-Bell, lemia tai, kad genas nesugeba gaminti FMRP-baltymo, kurį gamina FMR1 genas, kuris yra būtinas normaliai plėtrai.

Retais atvejais kai kuriems sindromu sergantiems pacientams trūksta dalies ar viso geno FMR1 dėl DNR ištrynimo X chromosomoje, kur yra FMR1, ir turi šį sindromą dėl to, kad jų ląstelės negamina FMRP. Nustatyta, kad itin retai sergantiems pacientams vienos DNR bazės mutacija (vadinama taškinėmis mutacijomis), dėl kurios FMRP trūksta arba yra sugedęs. FMRP dalyvauja kuriant ryšius tarp smegenų neuronų (nervų ląstelių). Šio baltymo nebuvimas arba stiprus sumažėjimas sukelia Martin-Bell sindromo simptomus.

Premutacijos (preliminarios mutacijos) turi 55–200 CHG pakartojimų ir yra potencialiai nestabilios. Asmenys, turintys genų premutaciją FMR1neturi Martino-Belo sindromo, tačiau suaugusiesiems gresia trapus X-drebulio / ataksijos sindromas ir pirminis kiaušidžių nepakankamumas.

Perduodamos iš kartos į kartą, išankstinės mutacijos gali būti nestabilios ir išbaigtos mutacijų, tačiau nestabilumo rizika skiriasi priklausomai nuo to, ar išankstinė mutacija yra patelė, ar patinas grindys. Moterims, turinčioms iš anksto mutavusį FMR1 geną, gresia kūdikis su Martin-Bell sindromu, nes, perduodant geną kitai kartai, CHH kartojimų skaičius gali padidėti. Kuo daugiau CHH kopijų bus premutacijoje, tuo didesnė tikimybė, kad jos augs ir taps visiška mutacija, sukeliančia palikuonių sindromą.

Kai veisiasi iš anksto mutavę patinai, jų patinų vaikams negresia paveldėti ikimutaciją, nes tėvai neperduoda savo sūnams X chromosomos. Priešingai, moterys, kurių tėvai turi išankstinę mutaciją, visada ją paveldi, taigi vyrų, turinčių ikimutaciją, anūkams gresia trapus X sindromas. Kadangi premutacija yra gana stabili, kai ji perduodama iš tėvo dukrai, dukros beveik niekada neturi įtakos trapiam X sindromui. Tačiau jų vaikams gresia didesnė rizika, nes perėjimas į kitą kartą gali būti nestabilus.

Normalūs genai FMR1 turi maždaug 5–44 CHG pakartojimus, ir šis skaičius išlieka stabilus iš kartos į kartą. Kartais kai kuriems 45–54 pakartojimų žmonėms pasireiškia nedidelis nestabilumas, todėl šie žmonės turės kelis (arba mažiau) pakartojimų nei jų tėvai. FMR1 pakartojimų skaičius nuo 45 iki 54 yra vadinamas „tarpine“ arba „pilka zona“, tačiau tai yra nereikšminga. nestabilumas nesukelia jokių Martin-Bell sindromo simptomų ar sutrikimų, susijęs su FMR1. Laikoma, kad tarpinis CHG pasikartojimo dažnis yra normaliame pasikartojimo diapazone.

Paveiktos populiacijos

Martin Bell sindromas pasireiškia maždaug 1 iš 4 000 vyrų ir 1 iš 6 000 - 8 000 moterų; tai liga serga maždaug dvigubai daugiau vyrų nei moterų. Tačiau apie keturis kartus daugiau moterų turi šį geną nei vyrai (1: 250 moterų ir 1: 1000 vyrų). Trapus X sindromas nustatytas visose pagrindinėse etninėse grupėse ir rasėse.

Simptominiai sutrikimai

Genų premutacija FMR1 yra susiję su dviem kitais sutrikimais, ir šios sąlygos vadinamos sutrikimais, susijusiais su FMR1. Ne visiems žmonėms, sergantiems premutacija, atsiras sutrikimų, susijusių su FMR1, tačiau premutacijos buvimas padidina jų vystymosi riziką.

1. Trapus su X susietas drebulio / ataksijos sindromas būdingi progresuojantys suaugusiųjų judesių sutrikimai (ataksija) ir ritmiški nevalingi judesiai (drebulys), kurie dažniausiai pasireiškia vyrams. Žmonės, turintys šią būklę, turi genų premutaciją. FMR1 (55-200 CHG pakartojimų). Šio sindromo diagnozę gali apsunkinti jo panašumai su kitais vėlyvo amžiaus suaugusiųjų sutrikimais, tokiais kaip Parkinsono liga.
2. Susijęs su FMR1pirminis kiaušidžių nepakankamumas (PNI) apibrėžtas kaip menopauzė jaunesnių nei 40 metų moterų, turinčių genų prieš mutaciją FMR1 (55-200 CHG pakartojimų). PJI rizika pirminės transliacijos vežėjams yra maždaug 21%. Moterys, kurių PNI nežinomos priežasties, 1/50 rizikuoja būti genų premutacijos nešiotojomis FMR1.

Kai kurie šių sutrikimų simptomai taip pat gali būti panašūs į Martin-Bell sindromo simptomus. Palyginimai gali būti naudingi atliekant diferencinę diagnozę:

• Freiko sindromas retas ir sukelia nenormalus genas FMR2esantis X chromosomoje labai arti geno vietos FMR1. Normalus genas FMR2 yra 6-35 CCG kopijos, o žmonės, turintys sutrikimą, turi daugiau nei 200 CCG kopijų FMR2. Genų efektas FMR2 su 35–200 egzempliorių, CCG dar nebuvo nustatyta, tikriausiai dėl to, kad sutrikimas yra lengvas. Dažni Freiko sindromo simptomai yra lengvas protinis atsilikimas ir galimas vystymosi sulėtėjimas.
• Renpenningo sindromas yra vienas iš chromosomų X susietų protinio atsilikimo sutrikimų, kuris paveikia berniukus, beveik neįtraukiant mergaičių. Labai retai merginos turi šį sindromą. Jam būdingas sunkus protinis atsilikimas, žemas ūgis, maža galva (mikrocefalija) ir mažos sėklidės. Vystymasis vėluoja Renpenningo sindromo pradžioje, kai vaikai išmoksta vaikščioti būdami 2–3 metų, o būdami 3–4 metų gali ištarti paprastus žodžius. Nors sergantis berniukas gali atrodyti fiziškai normalus, jo galvos apimtis ir aukštis bus žemesniame normaliame intervale. Po brendimo sėklidės bus mažesnės nei įprastai. Diagnozė yra labai sunki, ypač jei šeimoje yra tik vienas psichikos negalią turintis asmuo. Diagnozė turėtų būti pagrįsta paveldėjimo įrodymais, kaip X chromosomos bruožu, ir nustatymu, kad paveiktas genas yra ant X chromosomos trumposios rankos (ties Xp11.1-p11.4).

Diagnostika

Daugiau nei 99% žmonių, sergančių Martin-Bell sindromu, turi pilną geno mutaciją (daugiau nei 200 CHH pasikartojimų ir nenormalią metilinimą). FMR1. Molekuliniai genetiniai tyrimai naudojami nustatyti CHG pakartojimų skaičių FMR1 genuose ir norint nustatyti FMR1 geno metilinimo būseną, bandymai dažnai naudojami padidėjusiai sričiai nustatyti CHG.

Chromosomų analizė, naudojant specialius metodus trapiems chromosomų regionams sukelti, kažkada buvo naudojama Martino-Belo sindromui diagnozuoti, tačiau šiam tikslui jau nenaudojama. Trapus X sindromas yra antrasis šios būklės pavadinimas, nes kai kurie paveiktų žmonių, X chromosoma atrodė tarsi „sulūžusi“ ir buvo laikoma mažiausiai jungtys. Šis metodas nebėra naudojamas diagnozuojant šį sindromą, nes jis yra mažiau tikslus ir brangesnis nei molekuliniai metodai.

Standartinės procedūros

Yra daug Martin Bell sindromo gydymo būdų, kurie gali pagerinti paveiktų žmonių ir jų šeimų gyvenimą. Tai apima specialųjį ugdymą, kalbos mokymą, profesinę ir jutiminę integraciją bei elgesio keitimo programas. Švietimu, terapija ir parama visi žmonės, turintys Martin-Bell sindromą, gali padaryti pažangą. Papildomas gydymas gali priklausyti nuo konkrečių paciento simptomų. Genetinės konsultacijos taip pat rekomenduojamos nukentėjusiems asmenims ir jų šeimoms.

JAV ir visame pasaulyje yra daug klinikų, kuriose gydomas trapus X sindromas. Šios klinikos specializuojasi gydant, gydant ir palaikant žmones, sergančius sindromu, ir gali padėti tėvams pasirinkti vaistus specifiniams simptomams gydyti. Tikėtina, kad atsiras naujų vaistų pacientams gydyti, o specializuotos klinikos gali padėti tėvams gauti naujausią informaciją.

Prognozė

Žmonių, sergančių trapiu X sindromu, gyvenimo trukmė paprastai yra normali. Daugelis nukentėjusių žmonių yra aktyvūs ir geros sveikatos. Kai kurie žmonės yra labiau linkę į įvairias sveikatos problemas, tokias kaip ausų infekcijos ir (arba) epilepsijos priepuoliai. Reguliarūs patikrinimai ir supratimas apie padidėjusią riziką sveikatai gali pagerinti pacientų prognozę.