Alagille sindromas: kas tai yra, priežastys, simptomai, gydymas

Kas yra Alagille sindromas?

Alagille sindromas (taip pat vadinama arteriohepatinė displazija, Alagille-Watson sindromas) Yra retas genetinis sutrikimas, galintis paveikti įvairias kūno organų sistemas, įskaitant kepenis, širdį, skeletą, akis ir inkstus. Specifiniai Alagille sindromo simptomai ir sunkumas gali labai skirtis kiekvienam asmeniui, netgi toje pačioje šeimoje. Kai kurie žmonės gali turėti lengvą ligos formą, o kiti gali turėti rimtesnę ligos formą.

Dažni simptomai, kurie dažnai išsivysto per pirmuosius tris gyvenimo mėnesius, yra tulžies užsikimšimas iš kepenų (cholestazė), odos ir gleivinių pageltimas (gelta), blogas augimas ir svorio padidėjimas bei stiprus niežėjimas. Papildomi simptomai yra širdies ūžesys, įgimti širdies defektai, nugaros problemos, žiedo sustorėjimas, kuris paprastai padengia akies rageną (užpakalinis embriotoksonas) ir skiriamieji bruožai veidus.

Dauguma žmonių, sergančių Alagille sindromu, turi pakitimų (mutacijų) vienoje geno kopijoje JAG1. Nedidelė dalis (2 proc.) Pacientų turi genų mutacijas NOTCH2. Šios mutacijos gali būti paveldimos autosominiu dominuojančiu būdu, tačiau maždaug pusėje atvejų mutacija įvyksta kaip naujas žmogaus pasikeitimas („de novo“) ir nėra paveldimas iš tėvų. Šiuo metu apskaičiuotas šio sindromo dažnis yra maždaug 1/30 000 - 1/45 000.

ženklai ir simptomai

Alagilio sindromo simptomai ir sunkumas gali labai skirtis, net tarp tos pačios šeimos narių. Kai kuriems žmonėms gali pasireikšti lengva sutrikimo forma, kuri gali būti praktiškai nepastebėta; kiti žmonės gali turėti rimtą sutrikimo formą, kuri gali sukelti gyvybei pavojingų komplikacijų. Svarbu pažymėti, kad paveikti asmenys gali neturėti visų toliau aprašytų simptomų.

Sindromas gali būti susijęs su kepenų, širdies, akių, skeleto, inkstų ir kitų organizmo sistemų sutrikimais. Pagrindinis bruožas Alagille sindromas yra kepenų liga, kuris dažnai pasireiškia per pirmuosius tris gyvenimo mėnesius. Tačiau žmonėms, kuriems yra lengvas kepenų pažeidimas, diagnozuoti galima tik vėlesniame amžiuje. Kepenų ligos sindromas, jei yra, gali būti skirtingo sunkumo gelta arba lengva cholestazė iki sunkios progresuojančios kepenų ligos, kuri gali sukelti kepenų nepakankamumas.

Apie 90 procentų žmonių, sergančių Alagilo sindromu, kepenyse yra sumažėjęs tulžies latakų skaičius (tulžies latakų nepakankamumas). Tulžies latakai yra mažos vamzdinės struktūros, pernešančios tulžį iš kepenų į plonąją žarną. Tulžies gamyba yra viena iš kepenų funkcijų. Tulžis yra skystis, kuriame yra vandens, tam tikrų mineralų, turinčių elektros krūvį (elektrolitų), ir kitų medžiagų, įskaitant tulžies druskas, fosfolipidų, cholesterolio ir oranžinės geltonos spalvos pigmento (bilirubino), kuris yra natūralaus raudonųjų kraujo kūnelių hemoglobino skilimo šalutinis produktas ląstelės. Tulžies srautas organizme atlieka dvi svarbias užduotis: jis padeda virškinti ir įsisavinti maistinius riebalus, vitaminus ir kitas maistines medžiagas, taip pat padeda pašalinti iš organizmo cholesterolio, bilirubino, atliekų ir toksinų perteklių. Vadinasi, tulžies sekrecijos problema dažnai lemia gyvybiškai svarbių maistinių medžiagų absorbcijos sutrikimą ir toksiškų medžiagų kaupimąsi organizme.

Dėl sumažėjusio tulžies latakų skaičiaus žmonėms, sergantiems šia liga, dažniausiai per pirmuosius keturis gyvenimo mėnesius gali išsivystyti gelta ir cholestazė. Cholestazė yra sumažėjęs arba sutrikęs tulžies nutekėjimas iš kepenų. Cholestazė gali sukelti odos arba akių baltymų pageltimą (gelta), niežulį, kuris gali būti intensyvus, blyškios išmatos, tamsus šlapimas, riebalai (ksantomos) tiesiai po odos paviršiumi ir nenormalus kepenų padidėjimas (hepatomegalija) ir (arba) padidėjusi blužnis (splenomegalija). Kadangi organizmas negali tinkamai įsisavinti riebalų ir riebaluose tirpių vitaminų (vitaminų A, D, E ir K), paveikti vaikai taip pat gali patirti augimo trūkumą ir nesugebėti vystytis. Taip pat gali sutrikti gyvybiškai svarbių maistinių medžiagų įsisavinimas rachitas- būklė, kuriai būdingas minkštėjimas, kaulų susilpnėjimas (vitamino D trūkumas), regėjimo sutrikimai (vitamino A trūkumas), prasta koordinacija ir vystymosi sulėtėjimas (vitamino E trūkumas) bei kraujo krešėjimo problemos (vitamino K trūkumas).

Maždaug 15 procentų pacientų progresuojanti kepenų liga sukelia kepenų randus (cirozė) ir kepenų nepakankamumas. Neįmanoma nustatyti, kuriems vaikams gresia sunki progresuojanti kepenų liga su Alagille sindromu.

Daugelis žmonių, sergančių Alagille sindromu, turi širdies problemoskuris gali svyruoti nuo gerybinio širdies ūžesio iki sunkių struktūrinių defektų. Šurmulys širdyje Tai papildomas garsas, girdimas širdies plakimo metu. Širdies ūžesį vaikams, sergantiems sutrikimu, dažniausiai sukelia plaučių kraujagyslių susiaurėjimas (plaučių arterijos stenozė). Dažniausia širdies liga yra periferinė plaučių stenozė, kai susiaurėja kai kurios kraujagyslės, kuriomis kraujas patenka į plaučius (plaučių arterijas) (stenozė). Kai kuriems vaikams, sergantiems Alagille sindromu, gali būti sudėtingų širdies ydų, iš kurių dažniausiai pasitaiko Fallot tetradas. Falloto tetralogija yra reta cianotiška forma širdies ligos. Cianozė Ar nenormalus melsvai melsvas odos ir gleivinės spalvos pasikeitimas atsiranda dėl mažo cirkuliuojančio deguonies kiekio kraujyje.

Fallot tetralogiją sudaro įvairių širdies ydų derinys:skilvelio pertvaros defektasužkirsti kelią kraujo nutekėjimui iš dešiniojo skilvelio į plaučius dėl nenormalaus angos susiaurėjimo tarp plaučių arterijos ir dešiniojo širdies skilvelio (plaučių stenozė), išstumta aorta, dėl kurios kraujas teka į aortą tiek iš dešiniojo, tiek iš kairiojo skilvelio, ir nenormalus dešiniojo padidėjimas skilvelis.

Papildomi širdies defektaiAlagilo sindromu gali pasireikšti skilvelių pertvaros defektai, prieširdžių pertvaros defektai, arterinis latakas ir aortos koarktacija. Kai kurie tyrimai parodė, kad retais atvejais yra ryšys su Wolff-Parkinson-White sindromas, būklė, kuriai būdingi elektros sutrikimai širdyje.

Kai kurie žmonės, turintys sutrikimą, gali turėti akių anomalijos, ypač užpakalinis embriotoksonas - būklė, pasireiškianti žiedinės gleivinės sustorėjimu, kuris paprastai dengia akies rageną. Ragena yra plona, ​​skaidri membrana, uždengianti akies obuolį. Daugeliu atvejų užpakalinis embriotoksonas yra gerybinis sutrikimas, kuris pirmiausia padeda nustatyti klinikinę diagnozę ir regėjimas paprastai nesikeičia, nors aiškumas gali šiek tiek sumažėti regėjimas. Rečiau gali būti kiti akių sutrikimaipvz., Axenfeldo anomalija, būklė, kai rainelės gijos yra neįprastai pritvirtintos prie ragenos, arba progresuojanti tinklainės degeneracija (retinopathy pigmentosa). Tinklainė yra ploni nervinių ląstelių sluoksniai, padengiantys vidinį paakių paviršių. pajausti šviesą ir paversti ją nerviniais signalais, kurie vėliau per regėjimą perduodami į smegenis nervas.

Žmonės su Alagille sindromu paprastai turi išskirtiniai veido bruožaiįskaitant giliai ir plačiai išdėstytas (hipertelorizmo) akis, smailų smakrą, plačią kaktą ir žemas akis. Vyresnio amžiaus žmonėms ir suaugusiems smakras gali atrodyti didesnis ir ryškesnis (prognathia).

Kai kurie žmonės, turintys sutrikimą, gali turėti skeleto anomalijosįskaitant drugelio slankstelį - būklę, kai tam tikri stuburo kaulai yra netaisyklingos formos. Ši būklė dažnai pastebima rentgeno nuotraukose, tačiau paprastai patologija nesukelia jokių simptomų ar problemų.

Be to, žmonės, turintys sutrikimą, gali patirti papildomų simptomų, įskaitant:

• inkstų anomalijos;
• kasos nepakankamumas;
• kraujagyslių anomalijos;
• lengvas vystymosi vėlavimas ir pažinimo sutrikimas.

Inkstų anomalijos gali dažniau pasireikšti žmonėms, sergantiems Alagille sindromu, sukelia geno mutacija NOTCH2 ir apima neįprastai mažus inkstus, buvimą inkstų cistos ir susilpnėjusi ar sutrikusi inkstų funkcija. Kasa Tai mažas organas, esantis už skrandžio, kuris išskiria fermentus, kurie patenka į žarnyną ir padeda virškinti. Kasa taip pat išskiria kitus hormonus, tokius kaip insulinokuris padeda suskaidyti cukrų. Kasos nepakankamumas Tai yra tada, kai kasa negali pagaminti ar pernešti į žarnyną pakankamai fermentų, kurie padėtų suskaidyti ir įsisavinti maistą ir maistines medžiagas.

Taip pat gali išsivystyti žmonės, sergantys Alagille sindromu tam tikrų kraujagyslių anomalijos (kraujagyslių sutrikimai), įskaitant smegenų, kepenų, plaučių, širdies ir inkstų sutrikimus. Smegenų kraujagyslių anomalijos gali sukelti kraujavimą smegenyse (intrakranijinis kraujavimas) ir insultas. Kai kuriems žmonėms, sergantiems sutrikimu, atsiranda būklė, vadinama Moyamoya sindromu. Moyamoya sindromas yra progresuojantis sutrikimas, kuriam būdingas susiaurėjimas (stenozė) ir (arba) užsidarymas (okliuzija) miego arterijos, pagrindinės arterijos, kuri perneša kraują į smegenis, kaukolėje. Intrakranijinis kraujavimas ir kiti kraujagyslių sutrikimai yra potencialiai pavojingos gyvybei komplikacijos ir sudaro didelę mirtingumo ir sergamumo Alagille sindromu dalį.

Priežastys

Alagille sindromą sukelia vieno iš dviejų genų mutacijos - JAG1 arba NOTCH2. Genų mutacijos JAG1 buvo nustatyta daugiau nei 88 proc. Genų mutacijos NOTCH2 sudaro mažiau nei 1 procentą atvejų. Šios mutacijos paveldimos autosominiu dominuojančiu būdu. Kai kuriais atvejais mutacijos atsiranda atsitiktinai dėl spontaniškų genetinių pokyčių (ty naujos mutacijos).

Dominuojantys genetiniai sutrikimai atsiranda, kai sutrikimui atsirasti reikalinga tik viena mutavusio geno kopija. Genas, turintis mutaciją, gali būti paveldėtas iš bet kurio iš tėvų arba būti paveiktos asmens naujos mutacijos (geno pakeitimo) rezultatas. Rizika perduoti genus su mutacija iš vieno iš tėvų palikuonims su kiekvienu nėštumu yra 50 proc. Rizika yra vienoda vyrams ir moterims.

Paveiktos populiacijos

Alagille sindromas vienodai veikia vyrus ir moteris. Apskaičiuotas sindromo dažnis yra maždaug 1 iš 30 000–45 000 žmonių visoje populiacijoje. Kai kuriais atvejais liga gali būti neteisingai diagnozuota arba neteisingai diagnozuota, todėl sunku nustatyti tikrąjį sindromo dažnumą bendroje populiacijoje.

Diagnostika

Alagilo sindromo diagnozė pagrįsta būdingų simptomų nustatymu, išsamia paciento istorija, nuodugniu klinikiniu įvertinimu ir įvairiais specializuotais tyrimais. Kadangi Alagilio sindromo simptomai labai skiriasi, diagnozė gali būti sunki. Chirurginis kepenų audinio pašalinimas ir mikroskopinis tyrimas (kepenų biopsija) gali atskleisti tulžies latakų trūkumą. Nors tulžies latakų trūkumas laikomas pagrindine ligos charakteristika, šis simptomas ne visada pasireiškia vaikams, sergantiems šia liga.

Gydytojas gali įtarti sindromą, jei žmogus, be tulžies nepakankamumo, turi tris iš šių penkių klinikinių požymių ortakiai: kepenų ligos ar cholestazės simptomai, širdies yda, skeleto anomalija, akių anomalija (oftalmologija) ir (arba) skiriamieji požymiai veidus.

Be kepenų biopsijos, gydytojai gali atlikti kitus tyrimus, kad padėtų diagnozuoti sutrikimą. Tokie tyrimai gali apimti kraujo tyrimus kepenų funkcijai nustatyti ir riebaluose tirpių vitaminų trūkumams nustatyti, akių tyrimus, Stuburo rentgeno spinduliai būdingiems pokyčiams aptikti, kepenų ir tulžies sistemos organų (pvz., Kepenų, kasos) ultragarsas liaukos, tulžies pūslė ir blužnis), kad būtų galima aptikti anomalijas ar atmesti kitas sąlygas, ir ištirti širdies struktūrą bei funkcijas, kad būtų galima aptikti galimus širdies sutrikimus.

Alagilo sindromo diagnozę daugeliu atvejų galima patvirtinti atliekant molekulinius genetinius tyrimus, kurie rodo, kad yra genų mutacija JAG1 arba NOTCH2. Tačiau kai kuriems žmonėms, turintiems sutrikimą, genetiniai tyrimai negali aptikti mutacijos. JAG1 arba NOTCH2.

Standartinės procedūros

Alagille sindromo gydymas sutelktas į konkrečius simptomus, kuriuos patiria kiekvienas žmogus. Gydymui gali prireikti suderintų specialistų komandos pastangų. Pediatrams, gastroenterologams, kardiologams, oftalmologams ir kitiems sveikatos priežiūros specialistams gali tekti sistemingai ir išsamiai planuoti vaiko priežiūrą. Žmonėms, sergantiems Alagilo sindromu, turėtų būti atlikta pagrindinė echokardiograma (širdies ultragarsas) širdies pažeidimo objektas, pilvo ertmės ultragarsas, skirtas kepenų ir inkstų pakitimams tirti, ir tyrimas akis. Be to, jei anksčiau nebuvo gauta duomenų apie konkrečius simptomus, rekomenduojama tikrinti galvos kraujagysles. vaikams, kurie yra pakankamai seni, kad galėtų sėdėti apžiūrai be anestezijos ar sedacijos narkotikai.

Asmenims, kuriems yra sutrikusi absorbcija, būtinas papildomas gydymas vitaminais ir maistinėmis medžiagomis. Toks gydymas gali apimti vitaminų A, D, E ir K atstatymą. Mažiems vaikams gali būti suteikta vidutinės grandinės trigliceridų formulė, nes šią riebalų formą geriau įsisavina žmonės, sergantys Alagilo sindromu, kuriems yra cholestazė. Kai kuriems sergantiems vaikams gali prireikti maisto per vamzdelį, einantį iš nosies į skrandį (nazogastrinis vamzdelis) arba per vamzdelį, įdėtą tiesiai į skrandį, per nedidelį pilvo sienelės ir skrandžio pjūvį (gastrostomija) vamzdelis).

Žmonėms, sergantiems cholestazine kepenų liga, gali būti nurodytas specifinis gydymas. Vaistas ursodeoksicholio rūgštis vartojamas tulžies tėkmei pagerinti, todėl gali sumažėti kai kurie simptomai, tokie kaip niežulys ar cholesterolio kaupimasis (ksantomas). Tačiau su liga susijęs niežulys dažnai yra atsparus terapijai. Papildomi vaistai, kurie buvo naudojami niežuliui gydyti, yra antihistamininiai vaistai, rifampinas, kolestiraminas ir naltreksonas. Taip pat rekomenduojama odą drėkinti drėkinamosiomis priemonėmis. Cholestiraminas taip pat gali būti skiriamas žmonėms, turintiems aukštą cholesterolio kiekį ar ksantomas.

Kai kurie paveikti kūdikiai ir vaikai, sergantys Alagille sindromu, kurie nereaguoja į vaistų ir dietos terapiją, gali būti gydomi operacija. Chirurginė procedūra naudojama tulžies rūgščių recirkuliacijai tarp kepenų ir virškinimo trakto sutrikdyti arba atmesti. Ši terapija parodė, kad kai kuriems vaikams ji gali pagerinti tam tikrus simptomus, tokius kaip sumažėjęs niežėjimas ar ksantomos susidarymas.

Sunkiais sutrikimo atvejais (t. Y. Tais atvejais, kai progresavo cirozė ar kepenų nepakankamumas) arba kai kiti gydymo būdai buvo nesėkmingi), gali prireikti transplantacijos (transplantacijos) kepenys.

Papildomos komplikacijos, kurios gali būti susijusios su Alagilo sindromu, įskaitant širdies, kraujagyslių ir inkstų sutrikimus, gydomos įprastu būdu. Kai kuriais atvejais jų terapija gali apimti operaciją.