Stuburo raumenų atrofija: kas tai yra, gydymas, vaistai, prognozė

Kas yra stuburo raumenų atrofija?

Stuburo raumenų atrofija (SMA) yra paveldimų ligų grupė, kuriai būdingas tam tikrų nugaros smegenų nervinių ląstelių, vadinamų motoriniais neuronais arba priekinių ragų ląstelėmis, praradimas. Motoriniai neuronai (ty motoriniai neuronai) gauna nervinius impulsus, perduodamus iš smegenų į nugaros smegenis (smegenų kamieną), ir, savo ruožtu, periferinius impulsus perduoda raumenims nervus. Motorinių neuronų praradimas sukelia progresuojantį raumenų silpnumą ir arčiausiai kamieno esančių raumenų (proksimalinių raumenų), pvz., Pečių, klubų ir nugaros, išsekimą (atrofiją). Šie raumenys yra būtini šliaužiant, vaikščiojant, sėdint ir valdant galvą. Sunkesni SMA tipai gali paveikti rijimo ir kvėpavimo raumenis. SMA yra suskirstyta į potipius, atsižvelgiant į atsiradimo amžių ir maksimalų pasiektą. SMA 0, 1, 2, 3 ir 4 tipai yra paveldimi kaip autosominiai recesyviniai genetiniai sutrikimai ir yra susiję su genų anomalijomis (mutacijomis) 

SMN1 ir SMA2kurie yra 5 chromosomoje.

ženklai ir simptomai

SMA tipas 0 - sunkiausia ligos forma, kuriai būdingas sumažėjęs vaisiaus judrumas, sąnarių sutrikimai, rijimo sunkumas ir kvėpavimo nepakankamumas.

​1 tipo SMA - labiausiai paplitusi stuburo raumenų atrofijos rūšis, taip pat sunki ligos forma. Kūdikiams, sergantiems 1 tipo SMA, pasireiškia stiprus silpnumas iki 6 mėnesių amžiaus ir jie niekada nesėdi savarankiškai. Raumenų silpnumas, variklio išsivystymo stoka ir silpnas raumenų tonusas yra pagrindinės 1 tipo SMA klinikinės apraiškos. Kūdikiams, kurių prognozė sunkiausia, yra problemų su čiulpimu ar rijimu. Kai kurie žmonės per pirmuosius gyvenimo mėnesius patiria diafragminį (pilvo) kvėpavimą. Raumenų silpnumas atsiranda abiejose kūno pusėse; akių raumenys neturi įtakos. Dažnas liežuvio trūkčiojimas. Intelektas yra normalus. Dauguma sergančių vaikų miršta nesulaukę dvejų metų, tačiau išgyvenimas gali priklausyti nuo kvėpavimo funkcijos laipsnio.

Silpnumo pradžia pacientams, sergantiems 2 tipo SMA paprastai nuo 6 iki 12 mėnesių. Sergantys vaikai gali savarankiškai sėdėti ankstyvoje vystymosi stadijoje, bet negali savarankiškai nueiti net 3 metrus. Drebulys beveik visada pastebimas 2 tipo SMA (drebulys) pirštai. Maždaug 70% nukentėjusiųjų neturi gilių sausgyslių refleksų. Tie, kurie serga 2 tipo SMA, paprastai negali atsistoti savarankiškai iki paauglystės vidurio ar vėliau.

Pacientai su 3 tipo SMA (Kugelbergo-Welanderio sindromas) mokosi vaikščioti, tačiau dažnai krenta ir sunkiai lipa ir nusileidžia laiptais būdami 2–3 metų. Kojos yra labiau paveiktos nei rankos. Ilgalaikė prognozė priklauso nuo vaikystėje pasiektos motorinės funkcijos laipsnio.

Raumenų silpnumo atsiradimas žmonėms, sergantiems 4 tipo SMA ateina po 10 metų; šie pacientai dažniausiai gydomi ambulatoriškai iki 60 metų.

SMA komplikacijos apima:

• skoliozė;
• sąnarių kontraktūros;
• plaučių uždegimas;
• medžiagų apykaitos sutrikimai, tokie kaip sunkus metabolizmas acidozė ir dikarboksirūgšties acidurija.

Priežastys

Visų tipų stuburo raumenų atrofija yra paveldima kaip autosominis recesyvinis genetinis sutrikimas ir yra susijusi su genų anomalijomis (mutacijomis) SMN1 ir SMA2 5 chromosomoje prie 5q11-q13 chromosomų lokuso. SMA1 laikomas pagrindiniu ligą sukeliančiu genu. Maždaug 95–98% pacientų yra genų delecijos SMA1 ir 2-5% turi specifinių geno mutacijų SMA1dėl to sumažėja SMN baltymų gamyba. Kai taip pat yra trys ar daugiau geno kopijų SMA2, liga gali būti lengvesnė.

Genetines ligas apibrėžia tam tikro požymio genų derinys, randamas chromosomose, gautose iš tėvo ir motinos.

Recesyviniai genetiniai sutrikimai atsiranda, kai žmogus iš kiekvieno iš tėvų paveldi tą patį nenormalų geną dėl to paties požymio. Jei žmogus gauna vieną normalų geną ir vieną ligos geną, jis bus ligos nešiotojas, bet dažniausiai besimptomis. Dviejų tėvų nešiotojų rizika perduoti defektinį geną ir todėl susilaukti sergančio vaiko yra 25% kiekvieno nėštumo metu. Rizika susilaukti vaiko, kuris bus nešiotojas, kaip ir tėvai, kiekvieno nėštumo metu yra 50%. Tikimybė, kad vaikas gaus normalius genus iš abiejų tėvų ir bus genetiškai normalus šiam požymiui, yra 25%. Rizika yra vienoda vyrams ir moterims.

Paveiktos populiacijos

SMA dažnis yra maždaug 1 iš 10 000 gyvų naujagimių.

Diagnostika

SMA diagnozė įtariama, kai yra simptomų, ir tai patvirtina molekuliniai genetiniai tyrimai. Norint nustatyti geno mutaciją, naudojami molekuliniai genetiniai tyrimai SMN1. 0, 1, 2, 3 ir 4 tipo SMA sukelia dalinis ar visiškas geno praradimas SMN1ir maždaug 95% paveiktų pacientų bus ištrintos abi tam tikros geno dalies (7 ar 8 egzonų) kopijos. Maždaug 5% nukentėjusiųjų turės 7 egzono ištrynimą vienoje geno kopijoje SMN1 ir kita mutacija kitoje geno kopijoje SMN1. Molekuliniai genetiniai tyrimai taip pat gali būti naudojami nustatant geno kopijų skaičių SMN2.

Iki molekulinių tyrimų atsiradimo diagnozei buvo naudojami neurofiziologiniai tyrimai ir raumenų biopsija, tačiau šie tyrimai šiandien retai naudojami, nebent kyla problemų dėl molekulinės genetikos testavimas.

Standartinės procedūros

- Nusinersenas.

2016 m. Gruodžio mėn. Maisto ir vaistų administracija (FDA) Maisto ir vaistų administracija (FDA) patvirtino nusinerseną (Spinraza) - pirmąjį vaistą, patvirtintą gydyti vaikus (įskaitant naujagimius) ir suaugusius, kuriems yra stuburo raumenų atrofija. Nusinersen yra antisense oligonukleotidas, sukurtas gydyti SMA, kurią sukelia 5q chromosomos mutacijos, dėl kurių atsiranda SMN baltymo trūkumas. Naudojant in vitro tyrimus ir tyrimus su transgeniniais SMA gyvūnų modeliais, buvo įrodyta, kad nusinersenas padidina 7 egzono įtraukimą į SMN2 ribonukleino rūgšties (mRNR) nuorašus ir viso ilgio baltymų gamybą SMN.

Nusinerseno patvirtinimas buvo pagrįstas ENDEAR tyrimais. ENDEAR tyrimas (n = 121) yra atsitiktinių imčių dvigubai aklas, kontroliuojamas apgaulės būdu 3 fazės tyrimas, kuriame dalyvavo kūdikiai, prasidėję kūdikiai (greičiausiai susirgs 1 tipo) SMA. Planuojamoje tarpinėje analizėje didesnė procentas kūdikių, gavusių nusinerseną, pasiekė motorinį atsaką, palyginti su tais, kurie nebuvo gydomi (40%, palyginti su 0%; p <0,0001) pagal Hammersmith kūdikių neurologinį tyrimą (HINE). Be to, nusinerseno grupėje mirė mažesnė pacientų dalis (23%), palyginti su negydytais pacientais (43%).

Tarpiniai duomenys iš kito 3 fazės tyrimo, CHERISH, apėmė 126 ne ambulatorinius pacientus, kuriems buvo vėlyva SMA (atitinka 2 tipą), įskaitant pacientus, kurių požymiai ir simptomai pasireiškė> 6 mėnesių amžiaus ir nuo 2 iki 12 metų amžiaus. atranka. Iš anksto nustatyta tarpinė analizė parodė 5,9 balo skirtumą (p = 0,0000002) per 15 mėnesių tarp gydymo grupių (n = 84) ir apgaulingai kontroliuojamas (n = 42) tyrimas, išmatuotas naudojant Hammersmith išplėstinę funkcinę variklio skalę (HFMSE). Nuo pradinio iki 15 gydymo mėnesių nusinerseno grupės pacientai vidutiniškai pagerėjo 4,0 balo HFMSE, tuo tarpu negydytų pacientų sumažėjo vidutiniškai 1,9 taškų.

- Ji visiškai beviltiška.

Onsemnogen abeparvovec (Zolgensma) yra rekombinantinė genų terapija, pagrįsta AAV9, sukurtas pristatyti žmogaus išgyvenimo motorinio neurono baltymą koduojančio geno kopiją (angl. Motorinio neurono [SMN] išgyvenimas). Jis skirtas pakaitinei genų terapijai 2 metų ir jaunesniems vaikams, sergantiems 1 tipo stuburo raumenų atrofija. (taip pat vadinama Werdnig-Hoffmann liga), kurie turi biallelinę mutaciją 1 išgyvenamojo motorinio neurono genuose (SNM1).

Patvirtinimas buvo pagrįstas vykstančiu 3 fazės tyrimu STR1VE ir baigtu 1 fazės START tyrimu. Penkiolika 1 tipo SMA sergančių pacientų gavo vieną į veną su 9 serotipu susijusio adeno viruso dozę, nešiojančią papildomą SMN DNR, koduojančią trūkstamą SMN baltymą. Duomenų karpymo metu visi 15 pacientų buvo gyvi ir be komplikacijų 20 mėnesių amžiaus, palyginti su 8% išgyvenamumu istorinėje grupėje. Didelės dozės kohortoje greitas CHOP INTEND balų padidėjimas nuo pradinio lygio po genų pristatymo po 1 mėnesio padidėjo 9,8 punkto ir po 3 mėnesių - 15,4 punkto, palyginti su šio rodiklio sumažėjimu istorinėje grupėje. Iš 12 pacientų, kurie gavo didelę dozę, 11 sėdėjo be pagalbos, 9 apsivertė, 11 valgė ir galėjo kalbėti savarankiškai, o 2 vaikščiojo savarankiškai.

Tarpinė 3 etapo STR1VE tyrimo duomenų analizė parodė, kad 21 iš 22 (95%) pacientų buvo gyvi ir neturėjo komplikacijų. Vidutinis amžius buvo 9,5 mėnesio, 6 iš 7 (86%) 0,5 mėnesių ir vyresnių pacientų išgyveno be jokių komplikacijų. Tarpiniai rezultatai taip pat parodė nuolatinį motorinių etapų pagerėjimą (pvz., Galvos laikymas tiesus, vartymasis, sėdėjimas nepalaikomas).

- Risdiplam.

Risdiplam (Eurydie) yra išgyvenimo motorinio neurono 2 (SMN2) mRNR modifikatorius, skirtas gydyti 5q chromosomos mutacijas, dėl kurių atsiranda SMN baltymo trūkumas. Jis skirtas stuburo raumenų atrofijai, įskaitant 1, 2 ir 3 tipus, suaugusiems ir 2 mėnesių ir vyresniems vaikams. Patvirtinimą patvirtino kelių 3 fazės tyrimų rezultatai (FIREFISH, SUNFISH, JEWELFISH, RAINBOWFISH).

„FIREFISH“ yra atviras dviejų dalių pagrindinis klinikinis tyrimas su 2–7 mėnesių kūdikiais, sergantiems 1 tipo SMA. Rezultatai parodė, kad 41% (7/17) kūdikių sugebėjo sėdėti be atramos mažiausiai 5 sekundes, o 90% (19/21) liko gyvi be nuolatinio vėdinimo po 12 mėnesių. Po mažiausiai 23 gydymo mėnesių ir sulaukus 28 mėnesių ar vyresnio amžiaus, 81% (17/21) visų pacientų išgyveno be nuolatinės dirbtinės ventiliacijos.

SUNFISH tyrimas buvo dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas pradinis klinikinis dviejų dalių tyrimas, kuriame dalyvavo vaikai ir jauni suaugusieji (nuo 2 iki 25 metų), sergantys SMA 2 arba 3 tipai. Buvo kliniškai reikšmingas ir statistiškai reikšmingas vaikų ir suaugusiųjų motorinės funkcijos pagerėjimas, matuojamas pagal bendrojo MFM-32 balo pokytį nuo pradinio lygio. Viršutinių galūnių motorinės funkcijos pagerėjimas nuo pradinio lygio, matuojamas peržiūrėjus viršutinį modulį galūnės (RULM), antrinis nepriklausomas motorinės funkcijos tyrimo rezultatas, taip pat parodė statistiškai reikšmingą reikšmę pagerėjimas.

JEWELFISH yra atviras tyrimas, kuriame dalyvavo 1, 2 ar 3 tipo SMA sergantys pacientai nuo 6 mėnesių iki 60 metų, kurie anksčiau buvo gydomi SMA, genų terapija arba olesoksimu. Tyrime dalyvavo 174 žmonės.

RAINBOWFISH yra atviras vieno etapo daugiacentris tyrimas, skirtas veiksmingumui, saugumui, farmakokinetikai ir farmakodinamikai tirti risdiplama kūdikiams (~ n = 25) nuo gimimo iki 6 savaičių amžiaus (pirmoji dozė) su genetiškai diagnozuota SMA, kurie dar neturi simptomai. Šio rašymo metu įdarbinimas vis dar vyksta.

- Kiti gydymo būdai.

Laboratorinių tyrimų metu nustatyta, kad tokie vaistai kaip valproinė rūgštis, fenilbutiratas, hidroksiurėja ir albuterolio, padidina SMN transkripciją, tačiau klinikiniai tyrimai neparodė reikšmingo progresavimo pagerėjimo ligos. SMA CARNIVAL tyrimai (1 ir 2 dalys) parodė, kad valproinė rūgštis ir L-karnitinas yra neveiksmingi dėl stiprumo ar funkcijos pagerėjimo po 6 ir 12 mėnesių tiek ambulatoriškai, tiek bendrai vaikai. Šalutinis poveikis pasireiškė 85% pacientų. Gabapentino, riluzolo ir olesoksimo tariamos neuroprotekcinės savybės buvo tirtos, tačiau didelės klinikinės naudos nebuvo. Gydymas kreatinu, fenilbutiratu, gabapentinu, tirotropiną atpalaiduojančiu hormonu ir hidroksiurėja taip pat pasirodė esąs neveiksmingas.

Atsitiktinių imčių, dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas tyrimas, kuriame dalyvavo vyrai, turintys genetiškai patvirtintą nugaros raumenų atrofiją (Kennedy liga) kartu su geriamuoju dutasteridu (5-alfa reduktazės inhibitoriumi, mažinančiu dihidrotestosteroną) didelio poveikio raumenų silpnumui ir vystymuisi nepastebėta. Šio tyrimo nesėkmė gydant stuburo slankstelių raumenų atrofiją iš dalies gali būti dėl nepakankamos tyrimo galios ir palyginti trumpas laikotarpis, per kurį gydymo poveikį galima tiksliai išmatuoti dėl lėtai progresuojančio gydymo pobūdžio ligos. Šie rezultatai taip pat rodo, kad androgenų vaidmuo stuburo bulbarinių raumenų atrofijoje yra sudėtingas.

Palaikomoji priežiūra turėtų būti siekiama pagerinti pacientų gyvenimo kokybę ir sumažinti negalią, ypač pacientams, kurių progresavimas yra lėtas. Tikslai yra maksimaliai padidinti paciento nepriklausomybę ir pagerinti gyvenimo kokybę kiekvienoje ligos stadijoje.

Suaugusiųjų stuburo raumenų atrofijos gydymas yra panašus į gydymą amiotrofinė šoninė sklerozė (ALS), išskyrus tai, kad gyvenimo su stuburo raumenų atrofija eiga ir trukmė yra daug ilgesnė.

Svarbus tarpdisciplininis požiūris. Nustačius diagnozę, atliekama naktinė oksimetrija, kvėpavimo raumenų funkcijos tyrimai, kosulio veiksmingumas, priverstinis gyvybinis pajėgumas (pvz vyresni nei 5 metų pacientai), rijimo vaizdo tyrimas, fizinės ir darbo terapijos įvertinimas, pagalbinės įrangos įvertinimas ir rentgenografija klubas / stuburas. Žandikaulio disfunkcijos, tokios kaip ribotas burnos atidarymas, pripažinimas yra svarbus veiksnys, padedantis išvengti aspiracijos.

Tokios intervencijos kaip fizioterapija krūtinėje, kosulys, naktinė (+/- dienos) neinvazinė ventiliacija ir Nissen fundoplication nesėdintiems pacientams. Kai diagnozuojama 1 tipo SMA, dažnai atliekamas gastrostominis vamzdelis.

Įtvarų, petnešų ir ortozių naudojimas stuburui gali būti individualiai pritaikytas kiekvienam pacientui. Vežimėlių naudojimas turėtų būti nustatomas atsižvelgiant į paciento nuovargį judant, taip pat į jų kritimo greitį.

Nėščios moterys, sergančios stuburo raumenų atrofija, neturi didesnės persileidimo ar hipertenzijos rizikos. Buvo didesnis cezario pjūvio (42,5%) ir priešlaikinio gimdymo (29,4%) dažnis. Maždaug trečdalis pacientų pranešė apie blogėjančius simptomus nėštumo metu.

Genetinės konsultacijos rekomenduojamos pacientams ir jų šeimoms.

Prognozė

Jei nėra farmakologinio gydymo, pacientų, sergančių stuburo raumenų atrofija, būklė laikui bėgant blogėja. Pastaruoju metu pacientų, sergančių sunkia SMA, išgyvenamumas padidėjo, aktyviai ir reguliariai palaikant kvėpavimą ir mitybą.

Jei negydoma, dauguma vaikų, kuriems diagnozuota 0 ir 1 tipo SMA, nepasiekia 4 metų, nes pasikartojančios kvėpavimo problemos yra pagrindinė mirties priežastis. Tinkamai prižiūrint, lengvesni 1 tipo SMA atvejai (kurie sudaro maždaug 10% visų 1 tipo SMA atvejų) išgyvena iki pilnametystės. Ilgalaikis išgyvenimas 1 tipo SMA nėra pakankamai įrodytas; tačiau atrodo, kad naujausia kvėpavimo palaikymo pažanga sumažino mirtingumą.

Negydant 2 tipo SMA, liga progresuoja lėčiau ir gyvenimo trukmė sutrumpėja nei sveikų gyventojų. Mirtis dažnai įvyksta nesulaukus 20 metų, nors daugelis žmonių, sergančių SMA, išgyvena iki savo tėvų ir senelių amžiaus. 3 tipo SMA gyvenimo trukmė yra normali arba beveik normali, jei laikomasi priežiūros standartų. 4 tipo SMA suaugusiesiems paprastai sukelia judėjimo sutrikimus ir neturi įtakos gyvenimo trukmei.