Hemofagocitinė limfohistiocitozė: kas tai yra, simptomai, gydymas, prognozė

Kas yra hemofagocitinė limfocitozė?

Hemofagocitinė limfocitozė (HLH) yra reta, gyvybei pavojinga būklė, kurią sukelia hiperaktyvus, nenormalus imuninis atsakas. Imuninė sistema yra natūrali organizmo gynybos sistema nuo svetimų ar įsibrovusių organizmų ar medžiagų. Imuninė sistema yra sudėtingas ląstelių, audinių, organų ir baltymų tinklas, kuris veikia kartu, kad kūnas būtų sveikas. HLH atveju imuninė sistema reaguoja į stimulą ar sukėlėją, dažnai infekciją, tačiau atsakas yra neveiksmingas ir nenormalus. Ši neefektyvi, nenormali reakcija sukelia daugybę požymių ir simptomų, kurie negydomi gali tapti pavojingi gyvybei. Kai kurie pacientai gali turėti genetinį polinkį vystytis hemofagocitinei limfohistiocitozei. Ji vadinama pagrindine ar šeimos forma. Kitais atvejais liga pasireiškia atsitiktinai, dažniausiai su predisponuojančia būkle ar sutrikimu. Ji vadinama antrine forma. Antrinės formos yra labiau paplitusios nei šeimos. Hemofagocitinė limfohistiocitozė dažniausiai pasireiškia kūdikiams nuo gimimo iki 18 mėnesių amžiaus, tačiau gali pasireikšti bet kokio amžiaus žmonėms. Ankstyva diagnozė ir greitas gydymas yra būtini.

Hemofagocitinė limfohistiocitozė (HLH) yra būklė, kurią sukelia skirtingos priežastys. Šiai būklei apibūdinti naudojami keli pavadinimai. Šeiminė hemofagocitinė limfohistiocitozė (šeiminė HLH) reiškia genetines formas, kurias sukelia nenormalus genų variantas. Nuo 2018 m. Balandžio mėn. Priežastys buvo nustatytos daugybe genų anomalijų. Makrofagų aktyvinimo sindromas (CAM) yra terminas, vartojamas apibūdinti hemofagocitinei limfohistiocitozei, pasireiškiančiai žmonėms, sergantiems autoimunine ar auto uždegimine liga. Tai antrinio HLH tipas. Ligos, dažniausiai susijusios su CAM, yra nepilnamečių sisteminės artritas, suaugusiųjų Stilo liga ir sisteminė raudonoji vilkligė.

ženklai ir simptomai

Hemofagocitinės limfohistiocitozės atsiradimas ir sunkumas gali labai skirtis. Besivystantys specifiniai simptomai taip pat gali labai skirtis, nors liga dažnai pažeidžia kelis organus. Paprastai pacientams pasireiškia karščiavimas, bėrimas, kepenų padidėjimas (hepatomegalija) ir padidėja blužnis (splenomegalija). Karščiavimas gali būti ilgas ir nuolatinis, dažnai nereaguojant į antibiotikus. Kartais padidėja ir limfmazgiai (limfadenopatija). Limfmazgiai yra limfinės sistemos, kraujagyslių, kanalų ir mazgų dalis, kurios filtruoja ir paskirsto tam tikras daug baltymų (limfinių) ir kraujo ląsteles kūnas. Limfmazgiai yra mažos struktūros, esančios viso kūno grupėse, padedančios filtruoti ar pašalinti kenksmingas medžiagas iš organizmo.

Šie pradiniai požymiai ir simptomai apibūdinami kaip nespecifiniai. Tai reiškia, kad šie požymiai ir simptomai būdingi daugeliui kitų ligų ar būklių, todėl gali būti sunku nustatyti teisingą diagnozę.

Pacientams taip pat gali būti mažas cirkuliuojančių raudonųjų kraujo kūnelių kiekis (anemija) ir mažas cirkuliuojančių trombocitų kiekis (trombocitopenija). Raudonieji kraujo kūneliai perneša deguonį į kūną, o trombocitai leidžia organizmui susidaryti krešuliams (kraujo krešuliams), kurie stabdo kraujavimą. Pacientams, sergantiems anemija, gali pasireikšti nuovargis, padidėjęs miego poreikis, silpnumas, galvos svaigimas, dirglumas, galvos skausmas, blyški oda, dusulys (dusulys) ir širdies problemos. Pacientai, sergantys trombocitopenija, yra labiau linkę į mėlynes po minimalios traumos ir spontaniško kraujavimo iš gleivinės, ypač iš dantenų ir nosies.

Kai kuriems žmonėms gali pasireikšti neurologiniai simptomai, įskaitant epilepsija, psichinės būklės ir dirglumo pokyčiai, tam tikrų kaukolės nervų paralyžius ir savanoriškų judesių koordinavimo problemos (ataksija). Pacientams gresia užpakalinės grįžtamosios encefalopatijos sindromas, kuris sukelia greitą galvos skausmą, pakitusią sąmonę, traukulius ir regos sutrikimus. Neurologinės problemos dažniausiai atsiranda dėl šeiminės hemofagocitinės limfohistiocitozės.

Priklausomai nuo konkrečios žmogaus organų sistemos, gali atsirasti papildomų simptomų. Šie simptomai gali būti reikšmingi kvėpavimo sutrikimai (plaučių funkcijos sutrikimas), sunkūs kraujospūdis (hipotenzija), kepenų uždegimas (hepatitas), inkstų funkcijos sutrikimas, odos ir baltymų pageltimas akis (gelta), edema dėl skysčių kaupimosi, pilvo pūtimas dėl skysčių kaupimosi (pilvo ascitas) ir įvairios odos problemos, įskaitant platų odos paraudimą dėl uždegimo (eritrodermija), bėrimus, kraujo dėmes (purpurą) ir mažas odos dėmes (petechijas).

Priežastys ir rizikos veiksniai

Hemofagocitinė limfohistiocitozė skirstoma į pirminę ir antrinę (įgytas) formas. Būklė atsiranda dėl neveiksmingo, nenormalaus imuninės sistemos atsako į stimulą ar trigerį. Pagrindiniai požymių ir simptomų vystymosi mechanizmai yra sudėtingi. Yra perprodukcija ir hiperaktyvios imuninės sistemos ląstelės, vadinamos histiocitais ir T ląstelėmis. Tai yra baltųjų kraujo kūnelių rūšys, kurios yra pagrindinė imuninės sistemos ląstelė ir padeda organizmui kovoti su infekcija.

Histiocitai (dar vadinami makrofagais) yra didelės fagocitinės ląstelės, kurios paprastai atlieka atsaką į infekciją ir sužalojimą. Fagocitinė ląstelė yra bet kokia ląstelė, kuri sugeria ir naikina įsibrovusius mikroorganizmus ar ląstelių šiukšles. Makrofagai taip pat išskiria citokinus - baltymus, kurie stimuliuoja arba slopina kitas imuninės sistemos ląsteles ir skatina uždegimą reaguojant į ligą. Perteklinė citokinų gamyba ilgainiui sukels rimtus audinių pažeidimus. Makrofagai taip pat gali klaidingai sugerti ir sunaikinti sveikus audinius, įskaitant sveikas kraujo ląsteles, vadinamą hemofagocitoze. Citotoksiniai limfocitai, tarp kurių yra T ląstelės ir natūralios žudikės, neveikia tinkamai. Šios ląstelės pašalina kitas pažeistas, įtemptas ar užkrėstas ląsteles. HLH atveju citotoksiniai limfocitai negali sunaikinti aktyvuotų makrofagų, o tai jiems leidžia nenormaliai kaupiasi kūno organuose ir audiniuose, o tai dar labiau suaktyvina šį neefektyvų Imuninis atsakas. Šie imuninės sistemos sutrikimai sukelia per didelį uždegimą ir audinių sunaikinimą, būdingą šiai būklei.

- Pirminė hemofagocitinė limfocitozė.

Pirminė HLH forma yra susijusi su nenormaliais tam tikrų genų variantais. Genai pateikia instrukcijas, kaip gaminti baltymus, kurie atlieka lemiamą vaidmenį daugelyje kūno funkcijų. Kai įvyksta genų mutacija, baltyminis produktas gali būti netinkamai veikiantis, neveiksmingas, jo nėra arba jis yra per daug pagamintas. Priklausomai nuo konkretaus baltymo funkcijų, jis gali paveikti daugelį organizmo sistemų.

Nustatyti mažiausiai keturi skirtingi genai, lemiantys genetinę polinkį HLH vystymuisi. Genetinis polinkis reiškia, kad žmogus turi tam tikro sutrikimo geną ar genus, tačiau sutrikimas neišsivystys, nebent kiti veiksniai padės sukelti sutrikimą. Buvo nustatyti keturi genai - tai yra PRF1 (2 tipo šeiminė hemofagocitinė limfocitozė), UNC13D (šeiminė 3 tipo hemofagocitinė limfocitozė), STX11 (4 tipo šeiminė hemofagocitinė limfocitozė ir STXBP2 (šeiminė 1 tipo hemofagocitinė limfocitozė).

Šie genai gamina baltymus, kurie atlieka svarbų vaidmenį imuninėje sistemoje. Jie atlieka svarbų vaidmenį uždarydami ar užmušdami aktyvuotas imunines ląsteles, kai jų nebereikia. Dėl šių genų variacijų (mutacijų) genai negamina pakankamai arba gamina neefektyvias šių baltymų versijas. Dėl to aktyvuotos imuninės ląstelės, kurios paprastai turi būti išjungtos arba sunaikintos, išlieka ir toliau veikia, galiausiai pažeisdamos sveikas ląsteles ir audinius.

Genetines ligas apibrėžia tam tikro požymio genų derinys, randamas chromosomose, gautose iš tėvo ir motinos. Paveldimi recesyvinio pobūdžio sutrikimai atsiranda, kai žmogus iš kiekvieno iš tėvų paveldi tą patį geno variantą pagal tą patį požymį. Jei žmogus gauna vieną normalų geną ir vieną ligos geną, jis bus ligos nešiotojas, bet dažniausiai besimptomis. Dviejų tėvų nešiotojų rizika perduoti defektinį geną ir todėl susilaukti sergančio vaiko yra 25% kiekvieno nėštumo metu. Rizika susilaukti vaiko, kuris bus nešiotojas, kaip ir tėvai, kiekvieno nėštumo metu yra 50%. Tikimybė, kad vaikas gaus normalius genus iš abiejų tėvų ir bus genetiškai normalus dėl šio požymio, yra 25%. Rizika yra vienoda vyrams ir moterims.

Kai kurie žmonės gali turėti skirtingus variantus, turinčius įtakos kiekvienai ligos genų kopijai (sudėtingi heterozigotai), o kiti žmonės gali turėti digeninį paveldėjimą. Digeninis paveldėjimas reiškia, kad jie turi nenormalų dviejų skirtingų genų variantą, kuris, kaip žinoma, yra susijęs su hemofagocitine limfohistiocitoze.

Kai kuriems pacientams hemofagocitinė limfohistiocitozė yra platesnio genetinio sutrikimo dalis. Šie sutrikimai apima 2 tipo Griszelli sindromą, Chédiako-Higashi sindromas, Su X susietas limfoproliferacinis sindromas, interleukino-2 sukeltos T-ląstelių kinazės trūkumas, trūkumas CD27, germanų-Pudlako sindromas, lizinurinio baltymo netoleravimas ir lėtinis granulomatas liga. Kai kuriems pacientams hemofagocitinė limfohistiocitozė gali būti vienintelė klinikinė problema.

- antrinė hemofagocitinė limfocitozė.

Žmonėms, sergantiems antrine (arba įgyta) HLH, liga vystosi dėl padidėjusio imuninės sistemos patologinio atsako, kuris atsiranda dėl nežinomų priežasčių. Šeimoje nėra šio sutrikimo ir nėra žinomų genetinių veiksnių. Sąlygos, galinčios sukelti antrinę hemofagocitinę limfohistiocitozę, yra virusinės infekcijos, ypač Epstein-Barr virusaskitos infekcijos, įskaitant bakterines, virusines ir grybelines infekcijas, susilpnėjusi arba susilpnėjusi imuninė sistema, autoimuninės ligos, autouždegiminės ligos, reumatologinės ligos, tokios kaip jaunatvinis idiopatinis artritas, medžiagų apykaitos sutrikimai. ir kaip vėžys ne Hodžkino limfoma.

Tikslus būdas, kuriuo šios predisponuojančios sąlygos sukelia požymius ir simptomus, ypač kaip jie atsiranda sukelti neefektyvų, nenormalų imuninį atsaką esant ne visiškai hemofagocitinei limfohistiocitozei studijavo.

Paveiktos populiacijos

Hemofagocitinė limfohistiocitozė dažniausiai pasireiškia kūdikiams ar mažiems vaikams, tačiau gali pasireikšti bet kokio amžiaus žmonėms. Liga vienodai veikia berniukus ir mergaites. Suaugę vyrai yra šiek tiek dažniau nei moterys. Tikslus dažnis ir paplitimas nežinomi. Reti sutrikimai dažnai yra klaidingai arba netinkamai diagnozuojami, todėl sunku nustatyti tikrąjį dažnumą bendroje populiacijoje. Apie 25% žmonių, sergančių šia liga, yra šeimyniniai.

Simptominiai sutrikimai

Šių ligų simptomai gali būti panašūs į hemofagocitinės limfohistiocitozės simptomus, todėl labai svarbu atskirti šiuos sutrikimus.

Yra daug skirtingų sąlygų, kurios gali turėti požymių ir simptomų, panašių į pastebėtus esant hemofagocitinei limfohistiocitozei. Jie apima

• Di Georgi sindromas (Di Georgie);
• Kawasaki liga;
• tuberkuliozė;
• leišmaniozė;
• daugelio organų disfunkcijos sindromas;
• encefalitas;
• vaistų reakcija su eozinofilija ir sisteminiais simptomais (DRESS sindromas);
• autoimuninis limfoproliferacinis sindromas;
• trombinė trombocitopenija purpura;
• hemolizinis ureminis sindromas.

Kepenų liga o kai kurios infekcijos taip pat gali būti panašios į hemofagocitinę limfohistiocitozę.

Diagnostika

Diagnozė pagrįsta būdingų simptomų nustatymu, išsamia paciento istorija, nuodugniu klinikiniu įvertinimu ir įvairiais specializuotais tyrimais. Buvo paskelbtos gairės, kuriose išsamiai aprašyti kriterijai, reikalingi HLH diagnozuoti. Jei yra penki iš šių aštuonių simptomų, galima nustatyti klinikinę diagnozę.

Šie aštuoni simptomai apima:

• karščiavimas;
• blužnies padidėjimas (splenomegalija);
• mažas raudonųjų kraujo kūnelių, baltųjų kraujo kūnelių ar trombocitų kiekis (citopenija);
• neįprastai didelis riebalų, vadinamų trigliceridu, kiekis kraujyje (hipertrigliceridemija) arba mažas tam tikro kraujo krešėjimo baltymo kiekis (hipofibrinogenemija);
• kraujo ląstelių sunaikinimas makrofagais (hemofagocitozė) kaulų čiulpuose;
• mažas natūralių žudikų ląstelių aktyvumas arba jų nėra;
• Neįprastai didelis baltymo, jungiančio geležį, kiekis kraujyje (feritinemija)
• padidėjęs tirpaus interleukino-2 receptoriaus (sCD25), specializuoto baltymo, kuris kaupiasi kraujyje, kai stimuliuojama imuninė sistema, koncentracija.

Kadangi hemofagocitinės limfohistiocitozės simptomai yra nespecifiniai, pacientai dažnai gali išgyventi ilgalaikę ligą ir prieš diagnozę būti hospitalizuoti.

- Analizės.

Gydytojai gali užsakyti kraujo tyrimus, kad nustatytų bendrą kraujo ląstelių kiekį, kuris matuoja raudonųjų kraujo kūnelių, baltųjų kraujo kūnelių ir trombocitų kiekį. Kraujo tyrimai taip pat gali atskleisti neįprastai aukštą feritino arba aukštą trigliceridų kiekį. Gydytojai taip pat gali naudoti kraujo tyrimus, kad nustatytų infekcijos požymius kraujyje ir atliktų kraujo krešulių nustatymo tyrimus (krešėjimo tyrimai). Gydytojai taip pat gali užsakyti tyrimus, kurie gali įvertinti kepenų sveikatą ir funkciją.

Kartais kaulų čiulpų biopsija (chirurginis pašalinimas ir mikroskopinis audinio mėginio tyrimas) ir apžiūrėkite, ar nėra hemofagocitozės požymių, infekcijos ar infekcinių organizmų požymių ar perkrovos makrofagai.

Molekuliniai genetiniai tyrimai gali patvirtinti kai kurių pacientų hemofagocitinės limfohistiocitozės diagnozę. Molekuliniai genetiniai tyrimai gali aptikti vieno iš keturių žinomų genų mutacijas sukelti šeimines šio sutrikimo formas, tačiau yra prieinama tik kaip specializuota diagnostikos paslauga laboratorijos.

Standartinės procedūros

Gydant hemofagocitinę limfohistiocitozę, siekiama pašalinti konkrečius simptomus, atsirandančius kiekvienam žmogui. Gydymui gali prireikti suderintų specialistų komandos pastangų. Pediatrai, kraujo ligų diagnostikos ir gydymo specialistai (hematologai), vėžio diagnostikos ir gydymo specialistai (onkologai), ligų diagnostikos ir gydymo specialistai imuninei sistemai (imunologams), genetikams (šeimos formoms), socialiniams darbuotojams ir kitiems sveikatos priežiūros specialistams gali prireikti sistemingo ir integruoto planavimo gydymas. Psichosocialinė parama taip pat svarbi visai šeimai. Genetinės konsultacijos gali būti naudingos nukentėjusiems ir jų šeimoms.

Konkrečios terapinės procedūros ir intervencijos gali skirtis priklausomai nuo daugelio veiksnių, tokių kaip pagrindinė priežastis; tam tikrų simptomų buvimas ar nebuvimas; bendras simptomų ir sutrikimų sunkumas; asmens amžius ir bendra sveikata; ir (arba) kiti elementai. Turi būti priimti sprendimai dėl konkrečių vaistų vartojimo režimų ir (arba) kitų gydymo būdų gydytojai ir kiti medikų komandos nariai, atidžiai pasikonsultavę su pacientu, remdamiesi jo specifika dėklas; nuodugniai aptarti galimą naudą ir riziką, įskaitant galimą šalutinį ir ilgalaikį poveikį; paciento pageidavimai; ir kiti svarbūs veiksniai.

Aukos, kurių bendra sveikatos būklė yra pakankamai stipri, gali būti gydomos nuo pagrindinės ligos, pavyzdžiui, vaistai pagrindinei infekcijai gydyti arba tinkamas autoimuninių ligų gydymas, arba vėžys. Gydant pagrindinę būklę, galima pašalinti trigerį, dėl kurio atsirado nenormalus imuninės sistemos atsakas.

Aukoms, kurių sveikatos būklė blogėja, reikia nedelsiant gydyti HLH. 1994 m. Histiocitų draugija paskelbė šios būklės gydymo gaires (HLA-94). Taip pat buvo paskelbti 2004 m. Tyrimai (HLA-2004), kurie šiek tiek skyrėsi.

Šios gydymo schemos apima chemoterapiją ir vaistus, slopinančius imuninę sistemą (imunosupresantus). Jie nukreipia ir naikina hiperaktyvias imuninės sistemos ląsteles, mažindami gyvybei pavojingą uždegimą, būdingą hemofagocitinei limfohistiocitozei.

Po pradinio gydymo, kuris trunka apie 8 savaites, pacientai palaipsniui nutraukiami nuo kitų vaistų. Jei aukos blogai reagavo į šį gydymą, gali būti rekomenduojama atlikti alogeninių kamieninių ląstelių transplantaciją. Šis gydymas taip pat rekomenduojamas žmonėms, turintiems žinomų HLH genų mutacijų, centrinės nervų sistemos sistemos ir kraujo vėžys (piktybinis hematologinis navikas), kuris nereaguoja gydymas.

Alogeninė kamieninių ląstelių transplantacija yra procedūra, kurios metu paveikto žmogaus kamieninės ląstelės pakeičiamos tinkamo sveiko donoro kamieninėmis ląstelėmis. Kamieninės ląstelės yra specialios kaulų čiulpų ląstelės, gaminančios skirtingų tipų kraujo ląsteles (pavyzdžiui, raudonieji kraujo kūneliai, baltieji kraujo kūneliai, trombocitai).

Pacientai gauna dideles chemoterapijos ar spinduliuotės dozes, kad sunaikintų kamienines ląsteles. Tada kamieninės ląstelės pakeičiamos donoro ląstelėmis. Alogeninė kamieninių ląstelių transplantacija yra didelės rizikos procedūra, turinti galimą šalutinį poveikį.

Kai kuriems žmonėms gali prireikti kraujo perpylimo, nes jie turi mažai cirkuliuojančių raudonųjų kraujo kūnelių ar trombocitų. Kai kurie gydytojai gali rekomenduoti antibiotikus, kad užkirstų kelią infekcijai (profilaktinė terapija).

2018 m. Hamifant (emapalumabas) buvo patvirtintas vaikų ir suaugusių pacientų, sergančių pirminiu HLH, gydymui. kurie serga ugniai atsparia, pasikartojančia ar progresuojančia liga arba kurie netoleruoja tradicinės HLH terapija.

Prognozė

Bendras mirtingumo lygis yra 50%. Neigiami prognostiniai veiksniai apėmė HLH, susijusį su piktybiniais navikais, su pusė pacientų mirė po 1,4 mėnesio, palyginti su 22,8 mėnesio pacientams, sergantiems HLH, nesusijusiais su navikas.

Kai kuriais atvejais antrinis HLH gali būti ribojamas, nes pacientai gali visiškai atsigauna po to, kai gauna tik palaikomąją priežiūrą (pvz., tik į veną imunoglobulinas). Tačiau ilgalaikė remisija, nenaudojant citotoksinio ir imunosupresinio gydymo, mažai tikėtina daugumai suaugusiųjų, sergančių HLH, ir pacientams, sergantiems centrine nervų sistema (galva ir (arba) stuburas) smegenys).